同型半胱氨酸與冠心病

張志世綜述，王凌燕審校

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綜述

同型半胱氨酸與冠心病

張志世綜述，王凌燕審校

摘要冠心病（CHD）是由多種危險因素作用于不同環節引起的疾病，其發病率及死亡率不斷上升。傳統危險因素（吸煙、高脂血癥、糖尿病、肥胖等）在CHD的發生過程中具有重要作用，但是它們不能完全解釋CHD的發病。近年來研究發現，血漿同型半胱氨酸（Hcy）可通過多種機制促進CHD的發生，甚至有人認為高同型半胱氨酸血癥是CHD的新危險因素，并且Hcy水平還可能與CHD嚴重程度及預后相關。補充B族維生素可以有效降低血漿Hcy水平，然而當前人們對降低Hcy水平能否預防CHD及心血管事件存在不同看法。部分研究結果提示，降低Hcy水平可預防CHD及心血管事件，然而更多研究結果并不支持這一觀點，本文就Hcy與CHD關系的研究進展作一綜述。

關鍵詞綜述；高半胱氨酸；冠狀動脈疾病

1 同型半胱氨酸的代謝

同型半胱氨酸（Hcy）是一種非必須含硫氨基酸，為蛋氨酸及半胱氨酸代謝的中間產物。體內Hcy主要存在細胞內并通過以下三條途徑代謝：（1）甲基化形成蛋氨酸，蛋氨酸合酶與5，10-次甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）參與其中，而葉酸和維生素B12為重要輔助因子，MTHFR是此過程關鍵酶；（2）與絲氨酸縮合形成胱硫醚，這需要胱硫醚β合酶（CBS）的參與，且以維生素B6為輔酶；（3）直接釋放到細胞外液。

2 血漿同型半胱氨酸的影響因素

血漿Hcy濃度隨年齡增長而升高，而同年齡段血漿Hcy濃度相比則男性大于女性，這與體內雌性激素水平有關。血漿Hcy濃度與從膳食中攝入的蛋氨酸正相關，而與血漿葉酸、維生素B6及B12水平負相關。吸煙、飲酒、飲用咖啡及體重超標均可使血漿Hcy濃度上升，并且它們的聯合作用大于單獨影響。MTHFR熱敏感基因及CBS基因突變是高同型半胱氨酸血癥（HHcy）的危險因素[1]。當出現腎功能受損、急性淋巴細胞性白血病、糖尿病、甲狀腺功能低下等疾病時，血漿Hcy濃度多高于正常；抗驚厥藥、甲氨蝶呤、氫氯噻嗪、二甲雙胍、羅格列酮等也能不同程度地使血漿Hcy濃度上升。

3 高同型半胱氨酸血癥的流行病學

中國人群HHcy發生率較高。由于日常生活習慣和方式、飲食結構、遺傳及環境等因素影響，從南方到北方、沿海到內陸、農村到城市，我國HHcy發生率呈增長趨勢[2]。Hao等[3]研究顯示：以血漿Hcy＞10 μmol/L為判斷標準，HHcy發生率在南方為32%，北方為58%，而以Hcy＞16 μmol/L為判斷標準，南方和北方人群中HHcy發生率分別為7%和28%。一項對中國東北農村成年人進行的調查顯示，即使以15 μmol/L作為HHcy臨界值，HHcy發生率仍高達41.2%[4]。

分別采用高效液相色譜法和熒光檢測法，健康男性血漿總Hcy平均水平分別為9.26 μmol/L和12.30 μmol/L，而這一值在健康女性中分別為7.85 μmol/L和 10.34 μmol/L[5]。中國高血壓防治指南（2010年）將空腹血漿Hcy＞10 μmol/L定義為HHcy。

4 同型半胱氨酸參與冠心病發生的機制

4.1血管內皮細胞損傷及功能障礙

Hcy通過自身氧化生成超氧化物和H2O2，這些物質可直接引起血管內皮及脂質過氧化，導致血管內皮細胞損傷、一氧化氮（NO）氧化失活而致其舒血管功能喪失。Hcy代謝過程中生成的活性硫醇化合物可進入內皮細胞導致其DNA雙鏈結構破壞、抑制DNA合成[6]。

4.2血脂代謝異常

Hcy自身氧化可以引起低密度脂蛋白氧化修飾和降低高密度脂蛋白水平。低密度脂蛋白（LDL）氧化修飾還可減少內生NO的合成，導致內皮舒張功能受損。HHcy可改變肝臟脂質代謝，增加巨噬細胞對氧化修飾LDL的攝取，引起血管壁內膽固醇和甘油三酯的聚集[7]。Hcy可增強脂蛋白A與纖維蛋白的結合，從而抑制纖維蛋白與纖溶酶之間的結合，促進動脈粥樣硬化。

4.3 刺激血管平滑肌細胞增殖

HHcy患者血漿S-腺苷蛋氨酸濃度升高可反饋性抑制甲基轉移酶活性而引起DNA低甲基化，影響基因表達，導致平滑肌細胞增殖[8]；基礎研究表明：Hcy可增加小鼠主動脈平滑肌細胞DNA合成，誘導細胞周期蛋白D1和A的信使核糖核酸（mRNA）表達，使靜止期細胞再次進入生長周期而引起血管平滑肌細胞增殖[9]。

4.4 增強凝血功能和誘導血栓形成

Hcy可增強Ⅴ、Ⅻ凝血因子的活性，減弱抗凝血酶及內皮細胞抗凝作用；誘導組織因子表達，通過組織因子旁路途徑啟動凝血；刺激纖溶酶原激活物抑制劑的基因表達，降低內皮細胞表面纖維蛋白溶解特性。Hcy可以抑制蛋白C活性和血栓調節蛋白表達，增加血栓素A2的合成，而HHcy能使血小板黏附性和聚集性增加。

4.5促進炎癥因子表達

Hcy可通過激活單核細胞，引起促炎細胞因子的分泌。這些促炎因子包括單核細胞引誘蛋白-1、白細胞介素-8、核因子-κB 、細胞黏附分子等。HHcy還可通過活化的脾臟T細胞，增加促炎因子分泌和減少抗炎細胞因子的生成，促進早期動脈粥樣硬化形成。

5 同型半胱氨酸與冠心病的關系

吸煙、血脂代謝異常、高血壓、糖尿病、肥胖等被視為冠心病（CHD）的傳統危險因素，然而有大約有20%的CHD患者并沒有這些危險因素。越來越多的臨床和流行病學研究結果表明，CHD 患者血漿Hcy水平普遍高于正常，并認為Hcy水平升高是CHD的一個新危險因素[10, 11]。

動脈粥樣硬化是CHD的主要病因，當傳統危險因素較少時，HHcy可解釋早期動脈粥樣硬化的形成[11]。伴有高危因素的早期冠狀動脈狹窄患者血漿Hcy水平即出現升高[12]。同高脂血癥一樣，Hcy升高也可以增加CHD風險，且Hcy水平每升高5 μmol/L，CHD發生風險增加20%[13]。Framingham危險評分用于評估個體在未來10年內CHD的發生幾率。Zarich等[14]的研究表明，對于Hcy水平高的個體，Framingham危險評分會低估其CHD風險性；而將Hcy水平加入Framingham危險評分系統可顯著提高對CHD發生風險和心血管事件風險的預測價值[15]。一項納入830例2型糖尿病患者、隨訪為期7年的研究發現， Hcy水平高者CHD死亡風險更高，因此Hcy水平升高也是2型糖尿病患者發生CHD的危險因素[16]。

Liu等[17]的研究顯示，不伴有CHD組、穩定性心絞痛組、不穩定性心絞痛組、急性心肌梗死（AMI）組HHcy的發生率分別為5%、66%、81.9%和93.1%，提示HHcy與CHD的嚴重程度密切相關。冠狀動脈造影是目前診斷CHD的金標準，Shenoy等[18]發現，使用Gensini評分體系對冠狀動脈疾病（CAD）嚴重程度進行評估時，Hcy水平升高與CAD嚴重程度成正相關。然而也有研究指出，消除年齡、性別及糖尿病等因素的影響后，Gensini評分結果與Hcy水平之間沒有相關性[19]，HHcy只增加CHD風險而無法預測其嚴重程度[20]。

近期的一項研究提示，在已行經皮冠狀動脈介入治療的AMI患者中，HHcy組30 d內心力衰竭、心臟破裂、死亡以及總心血管不良事件的發生率明顯高于對照組，高Hcy水平可能是AMI患者30 d內發生心血管事件的獨立預測因素[21]。而Gopinath等[22]對3 010例中老年人（＞55歲）進行研究后發現，HHcy組中15%的患者死亡最終歸因于CHD，而在對照組僅為5%，Hcy濃度每增加5 μmol/L，總死亡風險約增加18%。因此，HHcy可能還與CHD預后密切相關。

6 高同型半胱氨酸血癥治療

葉酸、維生素B6、維生素B12是Hcy代謝過程中的重要輔助因子，適當補充這些營養素可以有效降低血漿Hcy濃度。Keser等[23]進行的隨機、雙盲、安慰劑對照研究顯示，進行干預之前基線平均Hcy濃度為14.9 μmol/L，受試者（65～93歲）被隨機分為實驗組和對照組，每天分別補充葉酸（800 μg）和維生素B12（1 000 μg）或相匹配的安慰劑4個月以后，實驗組的血漿葉酸和維生素B12濃度明顯升高，實驗組與對照組的平均Hcy濃度分別為10.6 μmol/L 和18.5 μmol/L，差異具有統計學意義（P=0.007）。

單獨補充葉酸也可以得到同樣的效果。Rydlewicz等[24]研究顯示，補充葉酸400 μg/d或600 μg/d能夠最有效地降低Hcy水平（P分別為0.038和0.001）。然而Rydlewicz等在試驗中并沒有進一步加大每天的增補葉酸劑量，而Wald 等[25]觀察了151例缺血性心臟病患者服用更大范圍不同劑量（200 μg/d～1 mg/d）的葉酸3個月后的Hcy濃度下降情況，結果發現，口服葉酸800 μg/d可達到最大療效，劑量增加到1 mg/d并沒有使Hcy濃度進一步降低。我國研究人員發現，補充葉酸400 μg/d和800 μg/d可有效降低國人血漿Hcy水平[26]。

7 降低同型半胱氨酸水平對冠心病的防治效果

補充B族維生素是目前最常用的治療HHcy 的方法，然而目前對于降低Hcy水平是否可起到預防CHD作用則說法不一。

有研究顯示，每天補充5 mg葉酸超過4周便可以有效改善CAD患者的血管舒張功能[27]。血漿Hcy水平每降低3.0 μmol/L，缺血性心臟病風險可降低16%[28]。一項大型前瞻性研究顯示，日常補充復合維生素（主要是葉酸和維生素B6）可以使不伴有心血管病或糖尿病病史的女性CHD風險降低24%，攝入高于膳食推薦劑量的葉酸和維生素B6可能對女性CHD一級預防具有重要作用[29]。

然而Cochrane數據庫近期的一項包含12項隨機對照研究、共47 429例研究對象的分析[30]顯示，單獨或聯合補充維生素B6、葉酸或維生素B12并不能降低心肌梗死和全因死亡的風險，目前沒有足夠的循證醫學證據表明降低Hcy水平可預防心血管事件的發生。薈萃分析表明，補充葉酸在降低Hcy濃度的同時，并不能降低5年內主要CAD的發生率[31]。Qin等[32]的研究發現，單獨補充葉酸與冠狀動脈血運重建、冠狀動脈旁路移植術、經皮冠狀動脈介入治療和冠狀動脈再狹窄的發生率之間沒有明顯關系，而且也無法降低有血管疾病病史患者的心血管疾病死亡風險[33]，甚至高劑量葉酸治療可能還會增加血運重建的風險。此外，對于慢性腎臟病患者，Pe?a等[34]的研究表明，補充葉酸不能減少其任何階段的心血管疾病的發生率和死亡率，甚至積極運用維生素B治療HHcy 還可能會加快終末期腎臟病患者的心肌重構以及降低心室舒張功能[35]，這或許與葉酸具有促炎癥反應和促進平滑肌細胞增殖功能有關。

8 小結

自從McCully在1969年報道了一例HHcy嬰兒存在廣泛的血管損害、提示HHcy與血管性疾病關系密切后，直至目前大量的研究結果表明，Hcy水平升高與CHD密切相關。由于各研究中受到多因素的影響，關于Hcy水平是否可用于評估CHD的嚴重程度和預后，目前說法不一，還需要進一步研究。B族維生素（尤其是葉酸）治療HHcy安全、有效，雖然部分研究顯示常規補充葉酸對CHD的預防能起到一定作用，然而大量的循證醫學證據表明，此舉并不能有效預防CHD及其心血管事件。因此，Hcy升高很可能只是CHD的一個血液學表現。

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（編輯：朱柳媛）

作者單位：130033 吉林省長春市，吉林大學中日聯誼醫院 心血管內科

作者簡介：張志世 碩士研究生 主要從事冠心病研究 Email：729365640@qq.com 通訊作者：王凌燕 Email：wanglingyan1213@hotmail.com

中圖分類號：R54

文獻標識碼：A

文章編號：1000-3614（2016）04-0405-03

doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2016.04.022

收稿日期：（2015-10-29）