中性粒細胞/淋巴細胞比值與心房顫動關系的最新研究進展

黃銳綜述，黃從新審校

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中性粒細胞/淋巴細胞比值與心房顫動關系的最新研究進展

黃銳綜述，黃從新審校

摘要中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）是近年來倍受關注的生物標志物，廣泛地應用于心血管系統疾病的診斷、治療及預后的判斷。NLR與心房顫動（房顫）的關系也逐漸引起學者的關注。大量研究表明與NLR與房顫密切相關，NLR作為廉價和容易獲得的生物標志物的代表，其在預測房顫等心血管疾病的臨床應用中還具有更大的研究潛力。

關鍵詞綜述；心房顫動；中性粒細胞/淋巴細胞比值

既往研究已經證實白細胞及其分類、計數與心血管系統疾病的炎癥反應及患者預后密切相關。中性粒細胞是體內非特異性炎癥反應的標志物，淋巴細胞則與體內氧化應激反應相關，中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）包含了兩種白細胞亞型的信息，反映了體內中性粒細胞與淋巴細胞水平的平衡狀態，較單一指標更能反映全身性炎癥狀態。NLR是一個新型的全身炎癥反應標記物，同時也是一個容易檢測且價格便宜的臨床指標，但也是一個具有爭議性的生物標志物，因此其在心血管系統疾病的應用成為了一個新的研究熱點[1]。

1 NLR與心血管疾病

現有研究已經證明，NLR增高與心血管疾病如穩定型心絞痛、急性冠狀動脈綜合征、心力衰竭以及心律失常的發生密切相關。在一項的回顧性研究中發現，NLR與穩定型心絞痛的冠狀動脈（冠脈）側支循環的形成相關，NLR增高是穩定型心絞痛患者側支循環不良的獨立危險因素[2]。Kurtul等[3]證實NLR是非ST抬高型心肌梗死患者SYNTAX評分高的獨立危險因素。也有研究發現晚期心力衰竭患者NLR升高增加心血管不良事件及全因死亡的風險[4]。此外，也有研究認為NLR與經冠脈介入治療術后并發室性心律失常相關[5]。

2 NLR、炎癥反應與心房顫動

大量證據表明，炎癥因子如C反應蛋白（CRP）、白細胞介素（IL）-6、IL-8、IL-2等在房顫的發生、發展中扮演重要角色。近年來，一些新的炎性標志物如NLR及紅細胞分布寬度（RDW）等也被報道稱具有相似功能[6,7]。炎癥反應與心房顫動互為因果，互相促進。然而炎癥與房顫的具體發病機制的關系尚不明確，目前的研究傾向于以下兩種機制：（1）炎癥反應參與心房電重構：炎癥因子作用于心肌細胞離子通道及相關受體，引起細胞鈣超載等一系列改變，致使心房肌細胞有效不應期及動作電位時程改變，從而促發房顫。（2）炎癥反應參與心房肌結構重構：炎癥反應導致的心肌鈣超載還會使心肌細胞受損及凋亡等改變，繼而心肌結構發生改變以及出現心房肌纖維化，引起心肌電傳導紊亂，也可能會促發房顫[8]。而在另一項研究中，研究人員在房顫患者的心房組織

中發現了炎性細胞的浸潤及心肌纖維化，從而證實了上述猜想[9]。

3 NLR與心房顫動的發病機制

目前，關于NLR與房顫發病的機制的研究主要圍繞以下幾個方面：（1）NLR參與房顫患者體內炎癥反應。房顫的發生與體內炎癥反應及氧化應激激活的關系已經得到了證實，因而近年來有大量關于NLR作為炎癥因子參與房顫發病機制的研究[10]。Acet等[11]發現無論是陣發性房顫還是持續性/永久性房顫患者，NLR均高于對照組，NLR＞2.1是房顫的獨立預測因子。Shao等[12]也得出了相似的結論，他們發現炎性因子如NLR及RDW為房顫的獨立預測因子，并且NLR與高敏C反應蛋白（hs-CRP）具有良好的相關性。隨著研究的深入，有研究發現NLR增高與糖尿病患者并發房顫有關，NLR為糖尿病患者發生房顫的強烈預測因子[13]。此后研究進一步在房顫患者中發現，作為IL-17家族中的一個重要的炎性因子，IL-17A與NLR之間存在良好的相關性[14]。而在另一項研究中，同時分析了RDW、NLR與房顫的相關性，結果發現NLR并不是房顫的危險因素[15]。盡管如此，最近發表的一項薈萃分析證實，NLR與房顫患者體內炎癥反應密切相關，并肯定了基線NLR水平作為房顫的獨立危險因子的預測價值[16]。（2）NLR與左心房的結構重構。研究證實，心房擴大及結構和電重構是房顫患者心房變化的基礎。結構重構與心房細胞外基質的進行性纖維化與炎癥反應相關[17]，而心房組織結構重構可以用左心房容積指數（LAVi）表示，LAVi的計算公式為：左心房容積（LAV）/體表面積（BSA）。有研究者就NLR及LAVi的關系進行了研究，結果發現NLR與LAVi呈明顯正相關，從而證實NLR參與房顫患者心房組織的結構重構[6]。

目前就NLR與房顫持續時間及房顫類型的研究結果尚存在分歧。有研究發現持續性房顫患者的NLR顯著高于陣發性房顫患者，并認為這是由于持續性及永久性房顫患者體內炎癥反應較陣發性房顫重所致[11]。然而有研究卻得出了相反的結論，Shao等[12]在他們的研究中發現，NLR在陣發性房顫組與持續性房顫患者組間比較，差異無統計學意義。因此，由于證據不充分，目前尚不能判定NLR與房顫的持續時間之間的關系，需要學者進一步研究。

4 NLR在心房顫動患者中的臨床應用

4.1 NLR與心房顫動患者藥物轉復

對于血液動力學相對穩定的急性房顫患者，治療上通常采用損傷性相對較小的藥物轉復竇律。胺碘酮屬于Ⅲ類抗心律失常藥物，是臨床上較常用的轉復竇律的藥物。然而，由于房顫復發率高，這使得胺碘酮的臨床應用受到了一定的限制。近期，有學者研究了218例經胺碘酮成功轉復的急性房顫患者，在隨后的隨訪研究中發現，有40%的患者復發，NLR在復發組及非復發組間比較（2.8±1.59 vs 2.13±1.04，P=0.001），差異具有顯著統計學意義，并認為NLR是獨立于其他心血管危險因素以外的房顫藥物復律后復發的強烈預測因子[18]。但具體機制還待進一步研究。

4.2 NLR與心房顫動患者電轉復

目前有研究結果認為，NLR不是房顫患者電轉復后復發的危險因子。盡管有學者發現，NLR與心臟手術后新發房顫有關，并推測其可能的機制為NLR參與心臟術后局部及全身的炎癥反應。然而，有研究發現，NLR與房顫患者電轉復后的復發之間并無關聯[19]。在他們的研究中，房顫復發者NLR水平與竇律者相比，差異無統計學意義，并推測NLR不能作為電轉復后房顫復發的危險因子。鑒于目前關于NLR與房顫電轉復后復發的研究較少且證據不足，尚不能認為NLR與電轉復后房顫復發無關，需要更多的臨床研究來證實。

4.3 NLR與心房顫動患者消融術后的心房顫動復發

射頻消融術及冷凍消融術是目前治療房顫的一種新技術，隨著經驗的累積以及影像技術的發展，目前陣發性房顫消融的成功率可達到80%～90%，持續性房顫也能達60%～80%[20]。然而，消融術后房顫的復發一直以來都是阻礙房顫消融治療的一個重要絆腳石。因此對于消融術治療后的房顫患者，早期預測房顫的復發具有重要的臨床意義。目前研究認為射頻消融術后房顫復發的機制包括以下幾個方面：（1）可能與消融術中導致的心肌損傷所引起的局部和全身炎癥反應有關；（2）可能與手術后的應激反應及由此導致的腎上腺素能神經的激活相關；（3）也可能與術后藥物治療及水電解質的平衡相關[21]。但大多數研究都認為炎癥反應是影響房顫消融術后復發的重要因素，而NLR作為一個容易獲得，廉價的炎癥因子自然成了研究的熱點。

近年來，研究者分別就NLR與各型房顫射頻及冷凍消消融術后的復發展開了研究，研究結果均顯示無論術前還是術后NLR水平均與房顫的復發有關。早在2013年，就有研究發現冷凍消融術前及術后NLR水平均是房顫復發的獨立預測因子，術前NLR＞3.15的患者的房顫復發風險比普通人群高2.5倍[22]。隨后SungII等[21]對499例行射頻消融治療的房顫患者進行了術后隨訪研究，結果發現術后NLR與射頻消融術后早期及晚期復發房顫均相關，同時還發現術后NLR＞5.6可能是預測房顫復發的較為敏感的指標。Trivedi等[23]等進一步研究發現，陣發性房顫患者術前NLR水平是射頻消融術后房顫復發的獨立預測因素。與此同時，Guo[24]等對379例行射頻消融治療的孤立性房顫患者的研究也得出相似的結論。盡管目前的研究都認為NLR與各型房顫消融術后的復發相關，但是由于不同的研究間的研究方法大相徑庭，目前的實驗結論需要更大規模的前瞻性研究來證實。

4.4 NLR與冠狀動脈旁路移植術后新發心房顫動

不少患者在冠狀動脈旁路移植術（CABG）后卻發生了房顫，從而增加了患者再住院率及遠期死亡率。目前，關于CABG術后并發房顫的機制仍不明確，但目前研究普遍認為術前及術后機體復雜的炎癥反應與房顫的發生相關。近年來關于NLR與CABG術后并發房顫的研究結果是存在爭議的。

Gibson等[25]研究發現接受CABG治療的患者術前及術后NLR均與房顫的發生相關，術后NLR增高是這類患者并發房顫的獨立預測因素。而Erdem等[26]隨后研卻得出了相反的結論，認為盡管CABG術后并發房顫患者的NLR水平較未并發房顫患者增高（3.2±1.9 vs 2.6±1.2，P=0.005），但多因素回歸分析發現NLR并不能作為獨立預測因子來預測CABG術后新發的房顫。同樣，另一個研究納入523例行CABG患者，所有患者術前均無房顫發作史，研究結果顯示無論是術前還是術后NLR水平均與CABG術后并發房顫無關[27]。然而最近的一項薈萃分析結果顯示，無論是術前還是術后NLR水平均是心臟手術后新發房顫的獨立預測因子，對于臨床上的高危人群監測NLR水平對預防心血管疾病具有重要意義[16]，從而肯定了NLR對于CABG術后新發房顫的預測作用。但是，關于NLR與CABG術后并發心房顫動的關系及具體機制仍需進一步研究證實。

4.5 NLR與心房顫動患者并發腦卒中等血栓事件

NLR在預測房顫患者發生血栓栓塞事件方面的作用逐漸引起研究者的關注。目前關于NLR與房顫患者血栓栓塞風險的研究結果均認為，高NLR可能是除外CHADS2或CHA2DS2-VASc評分以外的預測腦梗死發生的危險因子。Erta?等[28]回顧性研究發現腦梗死患者的NLR水平明顯高于非腦梗死患者（5.6±3.4 vs 3.1±2.1，P=0.001）。同時發現NLR增高患者的腦梗死發生率及CHADS2評分均增高，由此他們推測心房顫動患者NLR比值變大對預測腦梗死的發生具有重要意義。但由于該研究為回顧性分析，且不能排除由其他原因導致的腦卒中，因此隨后有研究者采用前瞻性研究分析了981例房顫患者。所有患者研究開始前均未有腦梗死或短暫性腦缺血發作病史，對患者進行隨訪研究后發現，高NLR水平患者的腦梗死發生率也較高。在調整了患者CHA2DS2-VASc評分后，仍發現NLR水平越高，腦梗死風險越高。因此推測NLR可能是除外CHA2DS2-VASc評分以外的預測房顫患者栓塞風險的危險因素[29]。

在最近的一項研究中，研究者也證實NLR增高是房顫患者左心房血栓形成的獨立預測因子和重要危險因素[30]。因此，NLR增高與房顫患者發生血栓事件密切相關。

4.6 NLR與心房顫動患者抗凝治療及出血風險評估

房顫患者抗凝治療對于預防缺血性腦卒中的發生具有重要意義。目前臨床上抗凝的標準主要是根據房顫患者CHADS2及CHA2DS2-VASc評分系統，對于評分高的患者應行抗凝治療。臨床上用于對房顫患者抗凝出血風險評分方法主要是HAS-BLED評分，對房顫患者進行出血風險評估對房顫患者的預后及降低死亡率同樣具有重要的臨床價值[31]。目前還沒有專門針對于NLR與HAS-BLED評分關系的研究，但是Erta?等[28]在研究中發現，NLR＞3.17組較NLR＜3.17組相比缺血性腦卒中的發生率更高（45% vs 23%，P=0.014），因此認為NLR可能與CHADS2及CHA2DS2-VASc評分同樣對房顫患者栓塞風險評估具有重要參考價值，并且認為對于高NLR水平的房顫患者行抗凝治療也許是合理的，但研究中未具體說明，仍需要研究者們進一步研究與探索。

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（編輯：許菁）

基金項目：國家科技支撐計劃項目（2011BAI11B12）

作者單位：430060 湖北省武漢市，武漢大學人民醫院 心內科

作者簡介：黃銳 碩士研究生 主要從事電生理學研究 Email: 1164892044@qq.com 通訊作者：黃從新 Email:huangcongxin@vip.163.com

中圖分類號：R54

文獻標識碼：A

文章編號：1000-3614（2016）04-0414-03

doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2016.04.025

收稿日期：（2015-07-21）