乙型肝炎疫苗注射免疫失敗的常用原因分析

畢合興（河南省鶴壁市鶴山區鶴壁集鎮衛生院，河南 鶴壁 458000）

乙型肝炎疫苗注射免疫失敗的常用原因分析

畢合興
（河南省鶴壁市鶴山區鶴壁集鎮衛生院，河南 鶴壁 458000）

目的 總結乙型肝炎疫苗注射免疫失敗的常用原因。方法 選取2006年1月至2016年1月期間，在我鎮衛生院衛生防疫科進行乙型肝炎疫苗接種的人群有8000人作為觀察對象，經過隨訪乙型肝炎五項檢測，發現有個別人沒有產生抗體，分析其原因。結果 8000人中，有75人沒有產生抗體，發生概率為0.94%，發生的原因較多。結論 乙型肝炎疫苗注射后不產生抗體的發生概率較低，原因較復雜，應做好對免疫人群的解釋教育工作。

乙型肝炎疫苗；注射免疫；失敗；常用原因

人為地給機體輸入抗原以調動機體的免疫關系，或者直接輸入免疫血清，使獲得某種特殊的抵抗力，用以預防或治療某些疾病者，稱為人工免疫。乙型肝炎病毒（HBV）感染是一個全球性的公共衛生問題，全世界HBV攜帶者約有3億人。HBV主要通過血液傳播。其他如唾液、乳汁、尿、精液，月經血和羊水等亦具有傳染性。除垂直傳播外，經輸血和血制品感染亦為常見。經口感染主要是幼兒期同父母和同胞密切接觸而造成的水平感染。因為僅需億分之一毫升的HBeAg陽性的血液便可造成感染，故可想見其通過皮膚口腔或呼吸道傳播都是有可能的。在傳染源中，病愈后攜帶者僅占整個攜帶者總數中的極小比例。而垂直傳播和幼兒時期家庭內水平傳播的ASC和病變潛伏進展的慢性攜帶者卻為基本成分。筆者總結了10年來乙型肝炎疫苗注射免疫失敗的常用原因如下。

1　資料與方法

選取2006年1月至2016年1月期間，在我鎮衛生院衛生防疫科進行乙型肝炎疫苗接種的人群有8000人作為觀察對象，經過隨訪乙型肝炎五項檢測，發現有個別人沒有產生抗體，分析其原因。

2　結 果

8000人中，有75人沒有產生抗體，發生概率為0.94%，發生的原因較多，詳見討論。

3　討 論

乙型肝炎疫苗在我國的應用證明其免疫原性和安全性十分優良。血源疫苗的免疫原性隨疫苗劑量的增加而增加，其阻斷HBV圍生期傳播的效果也與疫苗劑量呈正相關。據研究，乙型肝炎疫苗10 μg/mL×3的阻斷效果為50%；30、10、10 μg/mL約70%；30 μg/mL×3為80%左右。如不預先篩查孕婦的HBsAg是否陽性，而對所有新生兒進行免疫，10 μg/mL×3對新生兒保護率可達85%以上，如果用30、10、10 μg/mL則保護率可達90%以上。前者HBsAg陽性率可降至1%～2%，而后一方案HBsAg則降至0.5%～1%。兩種方案的保護作用均可持續12年以上。盡管這種血源疫苗安全、有效，但受血源限制不可能長久形成規模化生產。因此，自1999年起我國血源疫苗已停止使用，代之以重組表面抗原多肽疫苗。目前主要用酵母表達的表面抗原疫苗，這種疫苗在“a”抗原決定簇表位分布上與血源疫苗有所不同，但其免疫原性及保護作用均很好。

根據中國預防醫科院病毒學研究所報道，他們對血源疫苗12年前瞻性流行病學觀察效果進行了總結，認為其保護效果充分［1］。以抗-HBs陽性率動態觀察為例，HBsAg陽性母親的小兒1歲時抗-HBs陽性率93.7%（S/N≥2.1）及87.87%（S/N≥10.0），3歲時分別為84.70% 及69.40%，9歲時分別為63.62%及43.37%；HBsAg陰性的母親效果更好，1歲時分別為98.36%和98.96%，3歲時分別為88.78%和80.20%，9歲時分別為63.62%和43.47%。接種后小兒HBsAg轉陽情況：健康母親的免疫兒童8235例中僅3例HBsAg陽性（0.036%），陽轉時間均在5歲后。HBsAg陽性母親的免疫兒童陽轉率為0.368%，多發生在2～3歲。陽轉的機制可能為HBV突變或分娩過程中HBV進入新生兒體內等。綜合國內外資料，10%～20%的高危產兒不能得到疫苗的有效保護，即免疫失敗。免疫失敗是指按照目前通用的0、1、6月方案接種乙型肝炎疫苗3針或聯合應用高效免疫球蛋白后，嬰兒的抗-HBs始終陰性或達不到保護滴度（抗-HBs＜10 mIU/mL）或同時出現HBsAg、抗-HBs陽性。免疫失敗的原因主要有以下方面。

3.1病毒方面：病毒株在宿主免疫應答壓力或合并其他病毒感染的情況下發生變異，使得對正常毒株已獲得免疫的個體對變異株又成為易感者。變異株能逃避正常的免疫而引起感染。HBV的前C區、前S區、S區、X區基因均可發生變異，其中S區的變異與對疫苗反應高度相關。HBsAg有4個主要亞型adr、adw、ayr、ayw，4個亞型中有一個共同的抗原決定簇“a”，HBsAg264個氨基酸中124～147氨基酸區段組成了“a”決定簇，并形成一個雙環狀結構。“a”決定簇是中和抗體作用的主要靶抗原。因此，這個區段的氨基酸發生變異可使其抗原性發生改變。業已明了，S區可出現多種變異，如點變異、核苷酸插入等。其中最為常見的是第587位的鳥嘌呤為腺嘌呤所取代，從而使第145位的甘氨酸變為精氨酸，改變了原來的抗原性。上海醫科大學兒童醫院報道，乙型肝炎疫苗免疫失敗兒童中HBV S變異株陽性率較高，可達30.3%，寡核苷酸探針可用以檢測變異。研究對象為1324名出生于慢性HBV攜帶者母親的嬰兒，經0、1、6月程序接種乙型肝炎疫苗并聯用抗乙型肝炎免疫球蛋白且進行定期隨訪，出現以下情況者列為免疫失敗。其結果l324名中106例為免疫失敗，選擇其中份進行氨基酸序列分析，10份存在1個或1個以上堿基變異伴氨基酸變異，分別位于氨基酸殘基113、126、127、131、143、161和175位［2］。

3.2疫苗方面：疫苗的效果與HBsAg的純度、佐劑、是否含前S蛋白關系較大。乙型肝炎疫苗所含HBsAg純度越高，應答效果越好。新佐劑SAF優于傳統的明礬和氫氧化鋁。含前S蛋白的疫苗有更好的免疫應答。

3.3接種因素方面：對接種因素的影響研究較多，目前采用效率最高的是0、1、6個月方案，上臂三角肌注射，劑量不應小于10 μg，阻斷母嬰傳播多用30 μg。

3.4機體因素方面

3.4.1HLA的遺傳類型：有研究認為乙型肝炎疫苗免疫無應答者，最多的HLA亞型為DR7（48%），其次為B8（32%）、DR3和D7的結合型。由于上述亞型難以將抗原信息提呈給T細胞，因此難以產生有效的抗體應答。

3.4.2免疫功能低下：如艾滋病、免疫缺陷、HCV或巨細胞病毒感染者往往無應答。有人發現乙型肝炎疫苗無反應者的T細胞功能較差，IL-2、IFN-γ等細胞因子分泌較少。

3.4.3HBV宮內感染：HBV宮內感染被認為是HBV母嬰傳播免疫阻斷失敗的重要原因。國內外研究指出，宮內感染導致免疫失敗的機制是與胎兒期接觸HBV的抗原導致對HBV免疫耐受有關［3］。宮內感染HBV可能誘導了新生兒T輔助細胞對HBcAg和HBeAg的特異無反應性。這種T細胞耐受可能在攜帶病毒多年后被打破，往往伴ALT升高。這種變化可能與病毒前C區變異和隨著年齡增長免疫系統逐漸成熟有關。目前認為，免疫失敗是由于HBeAg的多肽片斷能通過胎盤引起機體對HBeAg的T細胞耐受所致。

［1］ 吳華.兒童乙肝疫苗再免疫失敗的危險因素探討［J］.社區醫學雜志，2014，12（8）：6-8.

［2］ 李國航，莊桂龍，瞿志軍.應用胸腺肽和大劑量疫苗治療成人乙肝疫苗免疫失敗的觀察［J］.臨床和實驗醫學雜志，2012，11（9）：671-673.

［3］ 姚紅玉，陳陶陽，曲春楓.我國新生兒乙肝疫苗免疫后效應概述及相關問題［J］.科學通報，2012，57（20）：1915-1917.

1671-8194（2016）21-0296-02

R512.6+2；R186

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