Notch信號通路在糖尿病并發癥中的研究進展

張　彬，孟祥寶，陳亞萍，孫桂波，孫曉波

(1.中國醫學科學院北京協和醫學院藥用植物研究所，北京　100193；2. 北京理工大學生命學院，北京　100081)

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Notch信號通路在糖尿病并發癥中的研究進展

張彬1，孟祥寶1，陳亞萍2，孫桂波1，孫曉波1

(1.中國醫學科學院北京協和醫學院藥用植物研究所，北京100193；2. 北京理工大學生命學院，北京100081)

摘要：Notch是一種廣泛存在于脊椎動物和非脊椎動物中高度保守的信號轉導通路，它通過介導細胞間的關聯而調節細胞生理和病理過程，包括細胞的增殖、分化和凋亡。研究發現，Notch通路的異常與糖尿病及其并發癥有密切的關系，該文對Notch信號通路的分子基礎及其異常表達與糖尿病之間的關系進行綜述，重點探討Notch信號通路及其關鍵分子對糖尿病并發癥及其機制的影響。

關鍵詞：糖尿病；Notch；信號通路；視網膜；心肌病；并發癥

1917年，Morgan等在果蠅體內首次發現Notch基因，該基因的部分功能缺失會導致果蠅的翅膀邊緣缺刻；直到1983年才由Allman等[1]第1次克隆出Notch基因。Notch作為高度保守的信號通路，調控細胞增殖、分化和凋亡的過程，在許多組織和器官中發揮著重要的作用[2]。在細胞分化過程中，Notch的功能體現在4個方面：參與胚胎的發育，參與T細胞的發育，維持造血干細胞的自我更新以及調節血管的生成。隨著中國糖尿病患者的增多，該病引起了人們的廣泛關注和重視。糖尿病的危害主要在于其并發癥，其中，血管病變是糖尿病重要并發癥之一。Notch一方面影響機體血管的生成，另一方面調節體內的物質代謝[3]。許多研究已證明Notch信號通路的異常與糖尿病并發癥密切相關，因此，本文主要從糖尿病及其并發癥方面綜述Notch通路的功能以及對前者的影響。

1Notch信號途徑

1.1Notch信號通路的結構基礎Notch是一種廣泛存在于脊椎動物和非脊椎動物中高度保守的信號轉導通路。該通路由跨細胞膜的配體、受體及其下游信號分子組成，在調節細胞生理和病理過程中起著重要的作用。在哺乳動物中存在5種Notch的配體，包括Delta-like配體(Dll1、Dll3、Dll4)和Jagged配體(Jagged1、Jagged2)。這些配體均為單跨膜蛋白，并且存在著共同的結構特征：表皮生長因子重復序列、與Notch受體相結合所需的DSL(Delta, Serrate/Lag-2)區域和一個跨膜區域[4]。Notch通路中包括4種Notch受體(Notch1-Notch4)，分子質量約300 ku，它們的前體經細胞內質網合成后，轉移至高爾基體，完成糖基化和巖藻糖基化后，再被Furin樣酶切成兩段，最后轉運至細胞膜形成異源二聚體(Fig 1 S1) ；這些受體都是由細胞外區、跨膜區以及細胞內區所構成的Ⅰ型跨膜蛋白。Notch信號的主要效應分子有轉錄因子CSL和HES(hairy and enhancer of spite)。轉錄因子CSL是Notch信號通路重要成員之一，它在哺乳動物中稱為CBF1，在果蠅中叫Suppressor of hairless，在線蟲中又稱為Lag-1，故被命名為CSL。HES為Notch信號的另一效應因子，在哺乳動物中共有6個成員，其中，Hes-1和Hes-5在Notch信號轉導過程中起著不可或缺的作用。

1.2Notch信號通路的激活機制Notch信號通路的激活是通過受體與配體結合啟動的。配體同Notch受體相互作用使其構象發生改變，經過解聚素和金屬蛋白酶(ADMA)水解掉細胞外結構域(Fig 1 S2)，再經多亞型膜蛋白酶γ-分泌酶進一步切割催化(Fig 1 S3)，將Notch水解后的細胞內結構域(notch intracellular domain, NICD)從細胞膜上釋放出來[5]。NICD是Notch信號的活化形式并含有核定位信號，NICD釋放后進入細胞核內，同CSL結合形成轉錄激活復合體，此復合物包含RBP-Jκ(recombinant signal binding protein 1 for Jκ)和 MAML 1(mastermind- like protein 1)。當NICD缺失時，RBP-Jκ結合到特異的基因序列，通過與組氨酸脫乙酸基酶和其他成分形成一個共同抑制轉錄的復合體，調節各種靶基因元件并抑制這些基因的轉錄， NICD入核后通過異位將RBP-Jκ與組氨酸脫乙酸基酶形成的共同抑制復合體置換，導致NICD靶基因Hes和Hey的轉錄激活(Fig 1)，進而影響細胞增殖、分化和凋亡。

2Notch信號轉導對胰島的作用

Ⅰ型糖尿病(T1DM)是由胰島β細胞受損導致胰島素分泌不足而引起的疾病，可通過胰島β細胞再生和移植治療T1DM。此兩種治療方法都是基于對胰島β細胞發育的調節和體內穩態相關信號通路的正確理解。

Notch通路與很多疾病的發生有關，包括腫瘤、神經退行性疾病、心血管疾病等。在許多組織中，Notch信號通路的Hes(hairy enhancer of split)或Hey(hairy-related genes)已被確認為關鍵的靶基因。其中，Hes作為堿性螺旋-環-螺旋(bHLH，basic helix-loop-helix)蛋白轉錄抑制子，在許多器官發育過程中起著至關重要的作用，如在胰腺中，bHLH可調節其祖細胞增殖和發育過程[6]。Jensen等[7]發現，Hes-1缺陷可引起胰腺發育不全，可能是由于胰島上皮細胞前體缺失導致胰腺內分泌細胞分化加快造成的。在一項體外研究中，利用基因沉默技術抑制Hes-1的表達能明顯降低胰島β細胞的增殖和去分化，揭示Notch信號通路與胰島β細胞命運相關，Notch可能成為體外誘導胰島β細胞再分化的潛在分子靶點[8]。

During maturation and transport of the receptor to the membrane, Notch gets cleaved in the Golgi system at Site-1(S1) by a furin-like convertase, generating a heterodimeric transmembrane receptor. In the absence of ligand the receptor is proteolysis-resistant. Only upon binding of ligand, resulting in a substantial conformational change, the metalloprotease ADAM is able to cleave Notch at the newly exposed Site-2(S2). On the receptor-expressing cell S2 cleavage results in a NEXT fragment that is directly cleaved at the membrane at Val1744 by the γ-secretase complex(S3). NICD can translocate to the nucleus where it participates in a co-activator complex binding to CSL and start target gene transcription.

3Notch與糖尿病并發癥

3.1糖尿病視網膜病變糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy，DR)是晚期糖尿病常見眼部并發癥。DR是臨床上眼科常見的視網膜微血管病變，也是當今世界上眼疾致盲的主要誘因之一[9]。據統計全球約30%糖尿病(DM)患者患有DR；在9 300萬DR患者中，有1 700萬增殖性DR患者，2 100萬糖尿病性黃斑水腫患者，2 800萬DR患者視力受到威脅[10]。因此，DR在糖尿病治療過程中不容忽視。

DR的臨床特征主要是視網膜新生血管形成和血-視網膜屏障的破壞。DM引起DR的發病機制非常復雜，DM患者體內長時間的高血糖會導致機體內的炎癥因子和細胞因子活化、氧化酶損傷以及微血管內血栓形成。造成DR主要原因有氧化應激、細胞內晚期糖基化終末產物(AGEs)大量堆積和PKC通路的激活等。

DR新生血管的異常增殖受多種因素的影響。在Notch信號通路中，Delta樣配體4(Dll-4)與Notch受體1(Notch1)是影響新生血管生長的重要因子，Dll-4是Notch-1的配體，在生理條件下，對血管生成、成熟等起到重要作用。Dll-4/Notch通路通過調節血管收縮和血流來調控新生血管的重構和退化[11]。小鼠胚胎Dll-4基因突變后，胚胎內血管發育嚴重畸形，揭示了Dll-4對血管分化、成熟同樣具有重要的調節作用。血管內皮的Dll-4被抑制后，其血管生成明顯增加，且血管壁薄、管腔扁平，阻礙血液順暢流動。除此之外，血管內皮生長因子(VEGF)也是促進DM患者視網膜新生血管生成的重要因子之一[12]，參與血管生成的許多環節，包括改變內皮細胞基因的激活狀態、促進內皮細胞增殖、提高血漿酶原活化因子的活性，最終形成新生血管。研究發現，在DR患者眼內液VEGF水平與DR進展和糖尿病眼底病變程度息息相關。增殖性糖尿病視網膜病變(PDR)患者的眼內液中VEGF水平明顯增高，是對照組的17倍[13]。在STZ誘導PDR小鼠的血清和玻璃體中VEGF及其受體都升高[14]。Nakao[15]認為對PDR進行抗VEGF治療，可以達到抗炎、促進血管收縮和成熟的療效，進而解決視網膜水腫的問題。許多研究已證實，Notch信號轉導與VEGF有密切關系，兩者共同調節DR血管的異常增殖。Dll-4經VEGF誘導后可作為負反饋調節因子發揮抑制血管過度發芽式增殖的作用。端細胞是一種血管內皮細胞，其生成和發芽是血管生成的第一步；多年研究發現，在DR患者和動物模型的新生血管中存在大量的內皮端細胞，VEGF可以調節端細胞的遷移和發芽，并使細胞外基質(ECM)溶解，VEGF-DLL-Notch通過介導外膜細胞招募進而影響新生血管的生成[16]。

Notch信號通路在視網膜發育及新生血管增殖過程中均扮演著重要的角色，是治療DR的潛在靶點，但其具體的作用機制尚未明確，尤其在DR中，有待進一步深入研究。

3.2糖尿病腎病糖尿病腎病(diabetic nephropathy, DN)為DM常見小血管病變造成的并發癥，可引起終末期慢性腎功能衰竭；其主要病理特征有：細胞外基質堆積、腎小球硬化及基底膜增厚、腎間質纖維化和腎小管的萎縮等。近幾年研究發現，DN的發生、發展過程與Notch有密切關系[17]；Notch信號通路參與腎臟的發育、腎小球病變、腎小管間質纖維化以及微血管病變，進而影響DN的發生發展。

Notch通路決定著胚胎的發育和細胞的增殖、分化，在腎臟足細胞的分化中也起著重要的作用。足細胞是終末分化的腎小球上皮細胞，附著在腎小球基底膜外側，是腎小球濾過膜的重要成員。高度分化的足細胞增殖能力較差，足細胞損傷會導致腎小球濾過能力下降，從而引起蛋白尿的產生。Notch信號與足細胞凋亡有密切的關系。高糖誘導足細胞凋亡被認為是DN進展過程中的關鍵因素。Kim等[18]發現，高糖誘導大鼠足細胞凋亡，上調Notch 1、Jagged-1的表達和提高Hes轉錄的活性，同時降低輔助因子相關的精氨酸甲基轉移酶1(CARM1)活性。足細胞瞬時轉染CARM1可以逆轉高糖誘導足細胞Notch 1和Hes的高表達以及足細胞的凋亡；糖尿病足細胞中泛素依賴的CARM1降解可引起Notch1表達上調促進足細胞凋亡。機制研究表明，高糖激活Notch信號通路誘導足細胞凋亡與抑制PI3K/Akt通路相關，反之，激活PI3K/Akt通路亦可抑制Notch信號通路從而抑制足細胞的凋亡；在DN發生時平衡Notch和PI3K/Akt信號轉導尤為重要[19]。高糖激活足細胞Notch信號通路除了對PI3K/Akt通路有影響外，還可通過介導Bcl-2和p53凋亡通路促進足細胞凋亡[20]。

Notch信號通路的激活會加重糖尿病腎小球病變，糖尿病腎臟疾病(DKD)主要病變包括腎小球基底膜變厚和系膜擴張。高糖誘導腎小球系膜細胞(GMCs)可激活Notch信號轉導，進一步誘導TGF-β信號轉導，加重糖尿病腎病纖維化[21]。同時，Smad3信號轉導、非典型的PI3K/Akt和ERK串擾可以促進TGF-β1上調Notch信號通路中Jagged的表達。在成熟足細胞內不斷激活NICD表達可引起足細胞的去分化、腎小球硬化和凋亡，導致蛋白尿和腎衰。如果用γ-分泌酶抑制劑可以減少腎小球中Notch靶基因的表達，抑制VEGF病理性表達，阻止DM誘導的腎小球硬化和足細胞凋亡。因此，抑制腎小球上皮細胞上Notch信號通路的過度激活可能會成為治療DN的有效方法。

糖尿病腎小球病變出現在DN的早期，腎小管間質纖維化是終末期腎病進展或者加重的典型特征。腎小管上皮細胞發育需要Notch的參與，然而在DN患者中，腎小管上皮細胞有時會出現Notch信號通路病理性再激活，可能是由TGF-β誘導Jagged1 過表達造成的[22]。體外研究顯示，無論是在人還是鼠源的腎小管上皮細胞上，Notch通路可以介導TGF-β促進上皮細胞向間質細胞轉變；但體內環境可能更復雜，不斷激活NICD使其過表達，不能誘導上皮細胞向間質細胞轉變，卻會增加Notch的靶基因Hey1的表達。腎小管上皮細胞中Notch信號轉導加重腎小管外周炎性細胞的浸潤及促進間質纖維細胞的增殖，最終導致間質纖維化。

無論是腎小球硬化病變、腎小管間質纖維化還是腎臟毛細血管病變都涉及到Notch信號通路的激活。因此，抑制糖尿病患者腎臟中Notch分子的過度激活可能會成為治療DN有效靶點。

3.3糖尿病心肌病糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy，DCM)是一種獨立于冠狀動脈疾病和高血壓的心肌結構和功能改變的疾病，DCM是導致糖尿病患者心臟舒張功能紊亂和心衰的主要誘因[23]。DCM主要病理特征有心肌肥大和心肌纖維化。DCM發病機制復雜，高血糖是誘發DCM的關鍵因素，它可引起代謝失調、氧化應激、信號通路的活性異常，進一步導致心肌結構適應性病變，心室舒張和收縮功能障礙。

Notch信號在心臟胚胎發育期參與了心肌的分化調節，Notch可以介導心臟房室溝、瓣膜、流出道和肌小梁的形成，該通路中的關鍵元件突變可引起嚴重的先天性心臟病[24]，同時，Notch信號激活可以促進心肌再生保護心肌損傷。Jagged1可以激活Notch1 進而增強心肌細胞增殖能力，當Jagged 1基因沉默時可以緩解這種增強效應[25]。Notch1 信號轉導在心肌干細胞增殖和分化過程中起著重要的作用，當以γ-分泌酶抑制劑阻斷Notch 通路時，可以使肌細胞減少62%、心肌細胞數量減少54%，引起致命性擴張性心肌病[26]。未成熟心肌細胞內含高水平的Notch 1和 Jagged 1不但可以預防未成熟心肌細胞凋亡，還可以明顯促進其增殖。在心肌肥大的心臟中，上調Notch 1能調控心臟對應激的適應性反應，這種作用不僅僅局限于調控肥厚性反應的程度，還可以維持心肌細胞的存活。除此之外，Notch一方面能抑制心肌祖細胞分化，另一方面還能控制心肌細胞增殖、降低間質纖維化。DCM公認的發病機制之一為體內長期的高血糖引起心臟持續地氧化應激(oxidative stress)，導致患者心臟適應性重構，出現心肌肥大和纖維化，引起心臟功能改變(左心室舒張和收縮功能減退)，最終引起心衰甚至死亡。這與Notch信號調控心肌適應性重構有密切的關系，Toubin等[27]認為擾亂Notch信號可引起左心室肥大(LVNC)。Notch下游基因Hes1、Hey1和Hey2的下調可激活心臟基因表達并加重心肌肥大。Hey基因，尤其是Hey2 可以抑制心臟內基因轉錄，該基因直接與心肌轉錄因子(GATA4)相互作用抑制心肌肥大。因此，Notch通路是通過負調節心臟轉錄基因來發揮抑制心肌肥大的作用。心房基因的再表達，如心鈉素的表達，是心肌肥大的重要特征并影響心臟的功能。當Notch1缺失時，心肌細胞基因表達被激活并出現心肌肥厚。在缺少Notch1的心臟中，當血液動力學超負荷時心肌細胞凋亡明顯增加。Notch分子不僅在正常的心臟中發揮保護作用，還能夠保護缺血/再灌注引起的氧化應激對心臟的損傷[28]；它可以與肝細胞生長因子及其同源受體c-Met、PI3K/Akt信號通路相互作用保護心肌細胞[29]。總之，Notch通路在心臟中扮演著重要的角色，無論是對前期心肌細胞發育的影響，還是對后期氧化應激引起的病理性心肌重構(心肌肥大和纖維化)的保護作用，都涉及到Notch通路中關鍵元件的激活。調節Notch通路可能會是一種限制左心室重構以及相關心功能降低的有效方法[30]。

盡管至今還沒有直接的研究表明Notch通路在糖尿病心肌病中的重要作用，但不代表兩者沒有關系，相信未來會有研究填補這一空白進而闡明Notch信號轉導與糖尿病心肌病的密切關系。

4結語與展望

綜上所述，糖尿病及其心血管并發癥與Notch信號通路有著密不可分的關系，在不同的并發癥中該通路的狀態也不同，在受損的胰島β細胞、糖尿病視網膜病變和糖尿病心肌病中Notch通路的關鍵元件被抑制，可能為其配體，也可能為其細胞內效應基因；相反，Notch通路在糖尿病腎病中被過度激活。因此，在不同的糖尿病并發癥中有效地調節Notch通路可能會成為熱點研究。首先，可以通過靶向技術，如納米技術將Notch通路激活劑靶向運輸至胰島或心臟中，使Notch 信號分子在胰島、視網膜或心臟中高表達，而對其他組織的該通路無影響，從而降低該藥物的副作用。其次，為克服Notch在糖尿病腎病中的高表達，選擇性抑制Notch通路信號轉導中關鍵酶γ-分泌酶，從而緩解糖尿病腎病。

Notch信號通路在糖尿病引起并發癥中相關研究還未被完全闡明。但從前期研究來看，Notch信號通路與糖尿病有著密不可分的關系，在臨床上除了降糖維持治療以外，沒有專屬藥物治療其并發癥。并且，Notch通路激活劑與格列本脲、二甲雙胍和阿卡波糖等降糖藥物聯合用藥是否能夠增加其療效，都值得深入研究。盡管Notch信號在糖尿病并發癥研究不夠深入，包括Notch通路與不同并發癥的作用機制尚未明確，Notch激活劑或者關鍵酶抑制劑的靶向劑型的研究不夠深入，這也為我們的研究提供了新的思路和明確的方向；因此，Notch可能會成為潛在的有效靶點，開發出治療DCM、DR和DN的新藥。相信人們在同糖尿病的長期戰役中會取得最終的勝利。

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Research progress on Notch signaling pathway and diabetic complications

ZHANG Bin1，MENG Xiang-bao1，CEHN Ya-ping2，SUN Gui-bo1，SUN Xiao-bo1

(1.InstituteofMedicinalPlantDevelopment，ChineseAcademyofMedicalSciencesandPekingUnionMedicalCollege,Beijing100193,China;2.SchoolofLifeScience,BeijingInsituteofTechnology,Beijing100081,China)

Key words:diabetes mellitus; Notch ; signaling pathway; retina; cardiomyopathy; complication

Abstract:Notch signaling, a highly conserved pathway, is widely found in invertebrates and vertebrates. By mediating cell communication, it can regulate many physiological and pathological processes in various kinds of cells, including cell proliferation, differentiation and apoptosis in multi-cellular organism. Accumulating evidence shows that abnormality in Notch signaling is highly related to diabetes mellitus and its complications. Accordingly, this paper reviews the molecular basis of Notch signaling and the relations between its abnormal expression and diabetes mellitus, and focuses on the impact of key elements in the Notch signaling pathway on diabetic complications as well as correlative mechanisms.

收稿日期:2015-12-01,修回日期:2016-02-05

基金項目：國家科技部“重大新藥創制” 科技重大專項資助項目( No 2012ZX09501001-004)；北京市科技計劃課題(No Z141100002114044)

作者簡介：張彬(1985-)，男，博士生，研究方向：心血管藥理學，E-mail: zhangbin7@126.com; 孫曉波(1958-)，男，博 士，研究員，博士生導師， 研究方向: 中藥及復方藥效物質基礎及分子機制，通訊作者，Tel / Fax: 010-57833013，E-mail: sun-xiaobo@163.com; 孫桂波(1973-)，女，博 士，研究員，博士生導師， 研究方向: 中藥及復方藥效物質基礎及分子機制，通訊作者，Tel /Fax: 010-57833220，E-mail: sunguibo@ 126.com

doi:10.3969/j.issn.1001-1978.2016.04.005

文獻標志碼：A

文章編號：1001-1978(2016)04-0463-05

中國圖書分類號：R-05；R329.24；R329.25；R587.23；R587.24；R587.26

網絡出版時間：2016-3-18 11:22網絡出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20160318.1122.010.html