應對細菌耐藥
——研發新藥與合理使用抗生素

李 敬 張蘭勝*（大理大學藥學與化學學院，云南 大理 671000）

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應對細菌耐藥
——研發新藥與合理使用抗生素

李 敬 張蘭勝*
（大理大學藥學與化學學院，云南 大理 671000）

【摘要】抗生素的濫用不僅浪費醫藥資源，增加患者的醫療費用，更會導致細菌耐藥。從開始利用抗生素治療疾病到第五代頭孢菌素的成功研發，人類一直在應對細菌耐藥這一問題。當前，研究者致力于研究新型殺菌藥物，監管部門加強醫療機構對抗菌藥物使用的管理，努力尋找遏制細菌耐藥的措施。

【關鍵詞】細菌耐藥；研發新藥；合理使用

2014年4月，世界衛生組織（WHO）發布報告稱，抗生素耐藥性細菌正蔓延至全球各地，要求有關人士緊急采取行動。“超級細菌”的出現讓病菌變得無比強大，這讓人類再次面臨感染性疾病的威脅。從首個抗MRSA頭孢菌素類藥物頭孢吡普［1-2］到第五代頭孢吡普上市，頭孢菌素類藥物均因存在嚴重的不良反應而被停止研發。人類研發抗生素的速度難以趕上耐藥菌產生的速度。

1 抗生素崛起與細菌耐藥

20世紀40年代以前，由于沒有抗生素的幫助，人類對細菌感染性疾病束手無策。20世紀中葉被稱為抗生素的“黃金時代”。在此期間，抗菌藥物如氨基糖苷、四環素等得到大量開發與廣泛使用。進入21世紀，細菌耐藥性成為全球關注的熱點。細菌和抗生素多次接觸后已經進化出一整套有效的耐藥機制。如金黃色葡萄球菌產生β-內酰胺酶對β-內酰胺類抗生素耐藥；大腸埃希菌則對所有喹諾酮類有交叉耐藥性。NDM-1［3］是一種超級耐藥性基因，含這種基因的細菌如肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌幾乎對所有抗生素具有免疫力。

2 應對細菌耐藥

2.1 研發新藥

2.1.1 潛在的新型殺菌物質——噬菌體：傳統抗生素在治療細菌感染時會殺死人體內的有益菌，導致微生態失衡。而噬菌體裂解細菌是一個高度調節的程序化過程，殺死細菌的機制與抗生素不同，適合成為理想的“新作用模型”的新型抗菌劑［4］。噬菌體僅適用于相應的病原菌，不會影響細胞及體內正常菌群，具有很強的特異性。另外，噬菌體還具有不良反應少、無殘留、細菌對其不易產生抗性等特點。目前我國對噬菌體制劑的研究還處于實驗室階段，因此噬菌體制劑的應用在我國具有很大的發展潛力［5］。

2.1.2 用適當的方法獲得有效適合的前導物：先導化合物的發現是新藥研究的起始點。周忠新［6］等提出了獲得有效適合前導物的方法即全細胞抗菌篩選，以單獨的生化靶點為基礎的體外高通量篩選和基于結構的藥物開發技術。目的是為了發現能夠抑制新的分子靶點或通過不同機制來抑制已知靶點的具有新化學結構的先導物。

吡唑類是一類重要的五元氮雜環化合物，吡唑母核是眾多藥物中的基本結構之一，具有廣泛的生理藥理活性，已經成為研制創新藥物的重要先導化合物。Desai［7］等合成了一系列具有氟原子的吡唑類衍生物。實驗顯示，這類合成的吡唑衍生物對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌顯示了較強的抗菌活性。Samir［8］等合成的一系列吡唑類衍生物，與氯霉素和頭孢菌素相比，這類化合物對金黃色葡萄球菌的抗菌活性更強。

2.1.3 反義核糖核酸技術在抗菌藥物研發中的應用：反義核糖核酸是能與mRNA互補結合的單鏈RNA，在原核生物中調節靶基因的表達。將人工構建的反義RNA表達載體導入受體細胞可獲得反義RNA分子。反義技術在抗菌藥物新靶點發現，建立抗菌藥物新篩選模型和逆轉耐藥菌對現有抗生素敏感性等研究中均有重要的應用價值［9］。Ji［10］等用腹腔內注射不同MRSA的方法感染的大鼠中，接受誘導型hla反義RNA菌株感染的大鼠在使用四環素之后存活了6 d，而受正常菌株感染的大鼠在12～24 h內死亡。試驗揭示了在感染過程中hla反義RNA下調α毒素基因表達，從而使這種毒素的致死效應喪失。

2.2 合理使用抗生素

2.2.1 加強臨床應用抗生素的監管力度：為了加強抗菌藥物臨床合理應用管理，提高抗菌藥物臨床應用監測水平，2005年8月，衛生部、國家中醫藥管理局和解放軍總后衛生部聯合建立了全國抗菌藥物臨床應用監測網和細菌耐藥監測網，為探索抗菌藥物合理應用的評估方案提供可靠的數據來源。孫靜等通過對2011年至2012年醫院抗菌藥物臨床應用監測網上報數據進行統計分析和合理性評價，在抗菌藥物專項整治活動中采取一系列行政管理和藥學技術干預措施使抗菌藥物臨床應用合理性得到顯著提高。

2.2.2 重視臨床藥師的作用：臨床藥師在抗生素臨床應用管理過程中發揮著重要的作用。李歆［11］等在國內首次運用內容分析法對臨床藥師參與臨床藥物治療的病例進行實證分析的研究。從臨床藥師干預涉及的品種來看，抗生素所占比例最高，證實臨床藥師的藥學干預與抗生素密切相關，說明臨床藥師對抗生素使用的監測以及對醫師處方權行為的影響，有利于抗生素的合理使用。華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院藥學部主任杜光認為我國應重視臨床藥學建設，制定《藥師法》和《臨床藥師管理辦法》，明確臨床藥師的崗位和職責。

2.2.3 臨床經驗的借鑒：病原微生物送檢是感染控制的基礎。我國門診感染性疾病患者和住院感染患者細菌學檢查的比例很低，分別為10%和20%左右，且細菌學檢查時機不當，所得結果對臨床用藥的參考價值很小。由于醫師缺乏客觀的細菌學檢查結果，在臨床用藥方面存在盲目性［12］。提高接受抗菌藥物治療的患者中微生物檢驗樣本送檢率，根據藥敏試驗選擇高敏藥物進行治療，可以提高治療效果，減少耐藥菌株。

切口感染是外科手術常見的并發癥，采取適當的措施可有效預防術后切口感染，減少外科系統抗菌藥物的使用比例。楊余沙［13］等對闌尾切除術患者在使用負壓吸引的基礎上加用抗菌薇喬線進行縫合，發現患者切口感染率明顯減少。張艷紅［14］等針對圍手術期預防應用抗菌藥物中存在的問題，嚴格控制Ⅰ類切口手術預防用藥為重點，不斷探索新的護理干預措施以減少院內細菌感染的發生率，為圍手術期抗菌藥物的合理預防應用提供了參考。向秀梅［15］等人采用PDCA循環管理模式使院內清潔切口抗菌藥物使用更規范，各項指標達到三級醫院及衛計委的標準要求。田鵬［16］等對本院骨科患者I類切口圍手術期抗菌藥物的使用進行監控干預后發現，干預組患者術后病率、退熱時間、切口感染率、住院時間及醫療費用等觀察指標均顯著優于非干預組，說明藥物監控干預對于提高圍手術期抗生素合理應用具有積極意義。因此，完善的術前準備、嚴格的無菌技術、規范準確的手術操作和術后護理比抗菌藥物的應用更為重要。

3 小 結

為了避免人類重新回到沒有抗生素的年代，即所謂的“后抗生素時代”，加強新型抗生素的研發速度和提高抗菌藥物合理使用水平是我們必需的選擇。藥物研發人員和臨床工作者通過不斷地實踐和探索，為我們提供了寶貴的值得借鑒的研發經驗和臨床工作經驗以延緩細菌耐藥。

參考文獻

［1］ 蘇丹，羅璨.第5代頭孢菌素類藥物研究進展［J］.中國藥房，2012，23（32）:3057-3060.

［2］ 劉和蘭，李健哲，周至品.新頭孢菌素頭孢吡普的研究進展［J］.中國新藥與臨床雜志，2013，32（10）:767-771.

［3］ 張錦紅，江濤，曾邵智.預防“超級細菌”的滋長——合理規范使用抗生素［J］.國外醫藥抗生素分冊，2011，32（1）:46-48.

［4］ 趙晨，王輅.噬菌體治療—舊概念，新階段［J］.微生物報，2011，38（11）: 1698-1704.

［5］ 武英.應對耐藥菌的新方法—噬菌體制劑［J］.國外醫藥抗生素分冊，2011，32（5）:223-228.

［6］ 周忠新，芮浩鵬，徐帆.抗菌藥物的開發策略［J］.國外醫藥抗生素分冊，2014，35（1）:5-11.

［7］ Desai N C，Joshi V V，et al.Facile synthesis of novel fluorine containing pyrazole based thiazole deriveatives and evaluation of antimicrobial activity［J］.J Fluorine Chemistry，2012，142（1）:67-78.

［8］ Samir B，Walid F，Mohamed M.Synthesis and antimicrobial activity of some new thiazole，thiophene and pyrazole derivatives containin ［J］.Eur J Med Chemistry，2010，45（9）:3692-3701.

［9］ 王松梅，洪斌.反義技術在新型抗菌藥物研發中的應用［J］.國際藥學研究雜志，2010，37（4）:263-268.

［10］ Ji Y，Lei T.Antisense RNA regulation and application in the development of novel antibiotics to combat multidrug resistant bacteria ［J］.Sci Prog，2013，96（1）: 43-60.

［11］ 李歆，潘坤明，徐欣星，等.基于內容分析法的臨床藥師藥學干預實證研究［J］.中國衛生事業管理，2014，31（1）:25-34.

［12］ 肖永紅.合理使用抗菌藥物，應對細菌耐藥挑戰［J］.中國醫學前沿雜志，2013，5（1）:4-8.

［13］ 楊余沙，李景蘇.抗菌薇喬線及皮下放置負壓引流管預防闌尾切除術切口感染的臨床研究［J］.中國現代醫生，2014，52（15）:116-121.

［14］ 張艷紅，王欣，等.清潔切口手術應用抗菌藥物管理措施與成效分析［J］.中國病案，2013，14（12）:73-75.

［15］ 向秀梅，鄧麗華.清潔切口手術預防應用抗菌藥物的持續改進［J］.國外醫藥抗生素分冊，2014，35（4）:3-6.

［16］ 田鵬.骨科Ⅰ類切口患者圍手術期間合理應用抗菌藥物的效果監測［J］.中國醫院藥學雜志，2014，34（10）:855-857.

中圖分類號：R969.3

文獻標識碼：A

文章編號：1671-8194（2016）15-0278-02

基金項目：國家自然科學基金（31360083）

*通訊作者