應(yīng)對細(xì)菌耐藥
——研發(fā)新藥與合理使用抗生素

李 敬 張?zhí)m勝*（大理大學(xué)藥學(xué)與化學(xué)學(xué)院，云南 大理 671000）

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應(yīng)對細(xì)菌耐藥
——研發(fā)新藥與合理使用抗生素

李 敬 張?zhí)m勝*
（大理大學(xué)藥學(xué)與化學(xué)學(xué)院，云南 大理 671000）

【摘要】抗生素的濫用不僅浪費醫(yī)藥資源，增加患者的醫(yī)療費用，更會導(dǎo)致細(xì)菌耐藥。從開始利用抗生素治療疾病到第五代頭孢菌素的成功研發(fā)，人類一直在應(yīng)對細(xì)菌耐藥這一問題。當(dāng)前，研究者致力于研究新型殺菌藥物，監(jiān)管部門加強(qiáng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)對抗菌藥物使用的管理，努力尋找遏制細(xì)菌耐藥的措施。

【關(guān)鍵詞】細(xì)菌耐藥；研發(fā)新藥；合理使用

2014年4月，世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布報告稱，抗生素耐藥性細(xì)菌正蔓延至全球各地，要求有關(guān)人士緊急采取行動。“超級細(xì)菌”的出現(xiàn)讓病菌變得無比強(qiáng)大，這讓人類再次面臨感染性疾病的威脅。從首個抗MRSA頭孢菌素類藥物頭孢吡普［1-2］到第五代頭孢吡普上市，頭孢菌素類藥物均因存在嚴(yán)重的不良反應(yīng)而被停止研發(fā)。人類研發(fā)抗生素的速度難以趕上耐藥菌產(chǎn)生的速度。

1 抗生素崛起與細(xì)菌耐藥

20世紀(jì)40年代以前，由于沒有抗生素的幫助，人類對細(xì)菌感染性疾病束手無策。20世紀(jì)中葉被稱為抗生素的“黃金時代”。在此期間，抗菌藥物如氨基糖苷、四環(huán)素等得到大量開發(fā)與廣泛使用。進(jìn)入21世紀(jì)，細(xì)菌耐藥性成為全球關(guān)注的熱點。細(xì)菌和抗生素多次接觸后已經(jīng)進(jìn)化出一整套有效的耐藥機(jī)制。如金黃色葡萄球菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶對β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥；大腸埃希菌則對所有喹諾酮類有交叉耐藥性。NDM-1［3］是一種超級耐藥性基因，含這種基因的細(xì)菌如肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌幾乎對所有抗生素具有免疫力。

2 應(yīng)對細(xì)菌耐藥

2.1 研發(fā)新藥

2.1.1 潛在的新型殺菌物質(zhì)——噬菌體：傳統(tǒng)抗生素在治療細(xì)菌感染時會殺死人體內(nèi)的有益菌，導(dǎo)致微生態(tài)失衡。而噬菌體裂解細(xì)菌是一個高度調(diào)節(jié)的程序化過程，殺死細(xì)菌的機(jī)制與抗生素不同，適合成為理想的“新作用模型”的新型抗菌劑［4］。噬菌體僅適用于相應(yīng)的病原菌，不會影響細(xì)胞及體內(nèi)正常菌群，具有很強(qiáng)的特異性。另外，噬菌體還具有不良反應(yīng)少、無殘留、細(xì)菌對其不易產(chǎn)生抗性等特點。目前我國對噬菌體制劑的研究還處于實驗室階段，因此噬菌體制劑的應(yīng)用在我國具有很大的發(fā)展?jié)摿Γ?］。

2.1.2 用適當(dāng)?shù)姆椒ǐ@得有效適合的前導(dǎo)物：先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)是新藥研究的起始點。周忠新［6］等提出了獲得有效適合前導(dǎo)物的方法即全細(xì)胞抗菌篩選，以單獨的生化靶點為基礎(chǔ)的體外高通量篩選和基于結(jié)構(gòu)的藥物開發(fā)技術(shù)。目的是為了發(fā)現(xiàn)能夠抑制新的分子靶點或通過不同機(jī)制來抑制已知靶點的具有新化學(xué)結(jié)構(gòu)的先導(dǎo)物。

吡唑類是一類重要的五元氮雜環(huán)化合物，吡唑母核是眾多藥物中的基本結(jié)構(gòu)之一，具有廣泛的生理藥理活性，已經(jīng)成為研制創(chuàng)新藥物的重要先導(dǎo)化合物。Desai［7］等合成了一系列具有氟原子的吡唑類衍生物。實驗顯示，這類合成的吡唑衍生物對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌顯示了較強(qiáng)的抗菌活性。Samir［8］等合成的一系列吡唑類衍生物，與氯霉素和頭孢菌素相比，這類化合物對金黃色葡萄球菌的抗菌活性更強(qiáng)。

2.1.3 反義核糖核酸技術(shù)在抗菌藥物研發(fā)中的應(yīng)用：反義核糖核酸是能與mRNA互補結(jié)合的單鏈RNA，在原核生物中調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)。將人工構(gòu)建的反義RNA表達(dá)載體導(dǎo)入受體細(xì)胞可獲得反義RNA分子。反義技術(shù)在抗菌藥物新靶點發(fā)現(xiàn)，建立抗菌藥物新篩選模型和逆轉(zhuǎn)耐藥菌對現(xiàn)有抗生素敏感性等研究中均有重要的應(yīng)用價值［9］。Ji［10］等用腹腔內(nèi)注射不同MRSA的方法感染的大鼠中，接受誘導(dǎo)型hla反義RNA菌株感染的大鼠在使用四環(huán)素之后存活了6 d，而受正常菌株感染的大鼠在12～24 h內(nèi)死亡。試驗揭示了在感染過程中hla反義RNA下調(diào)α毒素基因表達(dá)，從而使這種毒素的致死效應(yīng)喪失。

2.2 合理使用抗生素

2.2.1 加強(qiáng)臨床應(yīng)用抗生素的監(jiān)管力度：為了加強(qiáng)抗菌藥物臨床合理應(yīng)用管理，提高抗菌藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測水平，2005年8月，衛(wèi)生部、國家中醫(yī)藥管理局和解放軍總后衛(wèi)生部聯(lián)合建立了全國抗菌藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測網(wǎng)和細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)，為探索抗菌藥物合理應(yīng)用的評估方案提供可靠的數(shù)據(jù)來源。孫靜等通過對2011年至2012年醫(yī)院抗菌藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測網(wǎng)上報數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析和合理性評價，在抗菌藥物專項整治活動中采取一系列行政管理和藥學(xué)技術(shù)干預(yù)措施使抗菌藥物臨床應(yīng)用合理性得到顯著提高。

2.2.2 重視臨床藥師的作用：臨床藥師在抗生素臨床應(yīng)用管理過程中發(fā)揮著重要的作用。李歆［11］等在國內(nèi)首次運用內(nèi)容分析法對臨床藥師參與臨床藥物治療的病例進(jìn)行實證分析的研究。從臨床藥師干預(yù)涉及的品種來看，抗生素所占比例最高，證實臨床藥師的藥學(xué)干預(yù)與抗生素密切相關(guān)，說明臨床藥師對抗生素使用的監(jiān)測以及對醫(yī)師處方權(quán)行為的影響，有利于抗生素的合理使用。華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部主任杜光認(rèn)為我國應(yīng)重視臨床藥學(xué)建設(shè)，制定《藥師法》和《臨床藥師管理辦法》，明確臨床藥師的崗位和職責(zé)。

2.2.3 臨床經(jīng)驗的借鑒：病原微生物送檢是感染控制的基礎(chǔ)。我國門診感染性疾病患者和住院感染患者細(xì)菌學(xué)檢查的比例很低，分別為10%和20%左右，且細(xì)菌學(xué)檢查時機(jī)不當(dāng)，所得結(jié)果對臨床用藥的參考價值很小。由于醫(yī)師缺乏客觀的細(xì)菌學(xué)檢查結(jié)果，在臨床用藥方面存在盲目性［12］。提高接受抗菌藥物治療的患者中微生物檢驗樣本送檢率，根據(jù)藥敏試驗選擇高敏藥物進(jìn)行治療，可以提高治療效果，減少耐藥菌株。

切口感染是外科手術(shù)常見的并發(fā)癥，采取適當(dāng)?shù)拇胧┛捎行ьA(yù)防術(shù)后切口感染，減少外科系統(tǒng)抗菌藥物的使用比例。楊余沙［13］等對闌尾切除術(shù)患者在使用負(fù)壓吸引的基礎(chǔ)上加用抗菌薇喬線進(jìn)行縫合，發(fā)現(xiàn)患者切口感染率明顯減少。張艷紅［14］等針對圍手術(shù)期預(yù)防應(yīng)用抗菌藥物中存在的問題，嚴(yán)格控制Ⅰ類切口手術(shù)預(yù)防用藥為重點，不斷探索新的護(hù)理干預(yù)措施以減少院內(nèi)細(xì)菌感染的發(fā)生率，為圍手術(shù)期抗菌藥物的合理預(yù)防應(yīng)用提供了參考。向秀梅［15］等人采用PDCA循環(huán)管理模式使院內(nèi)清潔切口抗菌藥物使用更規(guī)范，各項指標(biāo)達(dá)到三級醫(yī)院及衛(wèi)計委的標(biāo)準(zhǔn)要求。田鵬［16］等對本院骨科患者I類切口圍手術(shù)期抗菌藥物的使用進(jìn)行監(jiān)控干預(yù)后發(fā)現(xiàn)，干預(yù)組患者術(shù)后病率、退熱時間、切口感染率、住院時間及醫(yī)療費用等觀察指標(biāo)均顯著優(yōu)于非干預(yù)組，說明藥物監(jiān)控干預(yù)對于提高圍手術(shù)期抗生素合理應(yīng)用具有積極意義。因此，完善的術(shù)前準(zhǔn)備、嚴(yán)格的無菌技術(shù)、規(guī)范準(zhǔn)確的手術(shù)操作和術(shù)后護(hù)理比抗菌藥物的應(yīng)用更為重要。

3 小 結(jié)

為了避免人類重新回到?jīng)]有抗生素的年代，即所謂的“后抗生素時代”，加強(qiáng)新型抗生素的研發(fā)速度和提高抗菌藥物合理使用水平是我們必需的選擇。藥物研發(fā)人員和臨床工作者通過不斷地實踐和探索，為我們提供了寶貴的值得借鑒的研發(fā)經(jīng)驗和臨床工作經(jīng)驗以延緩細(xì)菌耐藥。

參考文獻(xiàn)

［1］ 蘇丹，羅璨.第5代頭孢菌素類藥物研究進(jìn)展［J］.中國藥房，2012，23（32）:3057-3060.

［2］ 劉和蘭，李健哲，周至品.新頭孢菌素頭孢吡普的研究進(jìn)展［J］.中國新藥與臨床雜志，2013，32（10）:767-771.

［3］ 張錦紅，江濤，曾邵智.預(yù)防“超級細(xì)菌”的滋長——合理規(guī)范使用抗生素［J］.國外醫(yī)藥抗生素分冊，2011，32（1）:46-48.

［4］ 趙晨，王輅.噬菌體治療—舊概念，新階段［J］.微生物報，2011，38（11）: 1698-1704.

［5］ 武英.應(yīng)對耐藥菌的新方法—噬菌體制劑［J］.國外醫(yī)藥抗生素分冊，2011，32（5）:223-228.

［6］ 周忠新，芮浩鵬，徐帆.抗菌藥物的開發(fā)策略［J］.國外醫(yī)藥抗生素分冊，2014，35（1）:5-11.

［7］ Desai N C，Joshi V V，et al.Facile synthesis of novel fluorine containing pyrazole based thiazole deriveatives and evaluation of antimicrobial activity［J］.J Fluorine Chemistry，2012，142（1）:67-78.

［8］ Samir B，Walid F，Mohamed M.Synthesis and antimicrobial activity of some new thiazole，thiophene and pyrazole derivatives containin ［J］.Eur J Med Chemistry，2010，45（9）:3692-3701.

［9］ 王松梅，洪斌.反義技術(shù)在新型抗菌藥物研發(fā)中的應(yīng)用［J］.國際藥學(xué)研究雜志，2010，37（4）:263-268.

［10］ Ji Y，Lei T.Antisense RNA regulation and application in the development of novel antibiotics to combat multidrug resistant bacteria ［J］.Sci Prog，2013，96（1）: 43-60.

［11］ 李歆，潘坤明，徐欣星，等.基于內(nèi)容分析法的臨床藥師藥學(xué)干預(yù)實證研究［J］.中國衛(wèi)生事業(yè)管理，2014，31（1）:25-34.

［12］ 肖永紅.合理使用抗菌藥物，應(yīng)對細(xì)菌耐藥挑戰(zhàn)［J］.中國醫(yī)學(xué)前沿雜志，2013，5（1）:4-8.

［13］ 楊余沙，李景蘇.抗菌薇喬線及皮下放置負(fù)壓引流管預(yù)防闌尾切除術(shù)切口感染的臨床研究［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)生，2014，52（15）:116-121.

［14］ 張艷紅，王欣，等.清潔切口手術(shù)應(yīng)用抗菌藥物管理措施與成效分析［J］.中國病案，2013，14（12）:73-75.

［15］ 向秀梅，鄧麗華.清潔切口手術(shù)預(yù)防應(yīng)用抗菌藥物的持續(xù)改進(jìn)［J］.國外醫(yī)藥抗生素分冊，2014，35（4）:3-6.

［16］ 田鵬.骨科Ⅰ類切口患者圍手術(shù)期間合理應(yīng)用抗菌藥物的效果監(jiān)測［J］.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2014，34（10）:855-857.

中圖分類號：R969.3

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1671-8194（2016）15-0278-02

基金項目：國家自然科學(xué)基金（31360083）

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