乳腺癌免疫治療新策略

虞林玉，李慕鵬，曠達彬，張聰敏，陳小平

(1.中南大學湘雅醫院臨床藥理研究所，湖南 長沙　410008；2.中南大學臨床藥理研究所，遺傳藥理學湖南省重點實驗室，湖南 長沙　410078)

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乳腺癌免疫治療新策略

虞林玉1,2，李慕鵬1,2，曠達彬1,2，張聰敏1,2，陳小平1,2

(1.中南大學湘雅醫院臨床藥理研究所，湖南 長沙410008；2.中南大學臨床藥理研究所，遺傳藥理學湖南省重點實驗室，湖南 長沙410078)

doi:10.3969/j.issn.1001-1978.2016.08.001

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，目前乳腺癌治療以包括手術治療、化療、放療、內分泌治療、靶向治療在內的綜合治療為主。隨著細胞生物學、分子生物學、免疫學的發展，免疫治療成為乳腺癌治療的新領域。該文對腫瘤疫苗、雙特異性抗體、檢查點抑制劑及共刺激分子激動劑等乳腺癌免疫治療新策略進行綜述。

乳腺癌；免疫治療；腫瘤疫苗；雙特異性抗體；檢查點抑制劑；共刺激分子；細胞因子治療

乳腺癌是全球女性群體中最為常見且致死率較高的一種惡性腫瘤，2012年的發病和死亡人數分別達170萬例和52萬例，占女性癌癥發病率和病死率的25%和15%[1]。乳腺癌的臨床表現主要為乳腺腫塊、疼痛和腋窩淋巴結腫大。乳腺癌發病風險因子主要為生殖和內分泌因素，如口服避孕藥和未生育、家族史，此外成年后肥胖和過量酒精攝入也將增加發病風險[2]。

乳腺癌治療的常規手段包括局部手術治療、內分泌治療、放療、化療。乳腺癌是一種具免疫原性的腫瘤，乳腺癌細胞表達人類表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2，HER2)和黏蛋白-1(mucoprotein 1，MUC1)等多種標志性腫瘤相關抗原。分子靶向治療是乳腺癌治療的有效手段之一，曲妥珠單抗可明顯改善HER-2陽性乳腺癌患者的預后，為后期的靶點免疫治療指明了方向。隨著腫瘤疫苗、雙特異性抗體研究的深入開展，其抗腫瘤療效也獲得了許多可喜的進展[3]。

目前，學界普遍認為存在于乳腺癌微環境中的免疫細胞可有效促進與抑制腫瘤的生長，可作為較好的預后指標。乳腺癌免疫微環境中的免疫細胞以T淋巴細胞為主，約占70%～80%，其余由B淋巴細胞、巨噬細胞、自然殺傷細胞以及抗原呈遞細胞等組成[4]。T細胞由初始狀態向原始效應T細胞和效應記憶T細胞轉化及其轉化的強度，取決于抗原呈遞細胞(antigen-presenting cell，APC)和T細胞之間3類分子信號的綜合作用。首先是B7家族的免疫檢查點信號，B7-1(CD80)/B7-2(CD86)與CD28/CTLA-4結合于T細胞活化早期，分別發揮促進和抑制的作用，程序性死亡蛋白1(programmed death 1，PD-1)信號是B7家族新成員，在T細胞活化后發揮抑制作用；第二種是誘導性共刺激分子(ICOS)/CD40通路以及OX40/4-1BB通路信號，前者促進Th2反應和T細胞依賴性體液免疫，后者促進CD4+和CD8+T細胞的活化；第三種來自溶解性細胞因子。腫瘤細胞在與免疫微環境的相互作用中或被完全消滅，或形成免疫逃避成長為腫瘤。形成免疫逃逸的機制包括：缺少主要組織相容性復合物Ⅰ(major histocompatibility complexⅠ，MHCⅠ)的表達、腫瘤抗原的丟失或突變、抗原結合及呈遞受阻、T細胞受體(T cell receptor,TCR)信號及共刺激信號的破壞以及細胞因子合成的阻礙等[3]。

本文對腫瘤疫苗、雙特異性抗體、檢查點抑制劑及共刺激分子激動劑等乳腺癌免疫治療的新策略進行綜述。

1　腫瘤疫苗

腫瘤疫苗主要通過介導表達有腫瘤特異性抗原的活化APC,激活內在T細胞，從而對表達有相應抗原的腫瘤發揮免疫排斥作用。一個真正成功的疫苗除了可激活免疫系統外，還能應對多變的腫瘤靶點，或者靶向某個在腫瘤發生發展和轉移過程中發揮關鍵作用的腫瘤標志性抗原[3]。

1.1抗原特異性疫苗HER2和MUC1是乳腺癌抗原研究最多的2個抗原，約25%～30%的乳腺癌患者存在HER2過表達，所有的乳腺癌患者存在MUC1過表達。大部分乳腺癌患者體內特異性靶向HER2或MUC1的T細胞及抗體水平極低，采取設計抗原特異性的疫苗可以放大自有免疫，以達到治療水平。

1.1.1HER2研究發現195例早期HER2陽性乳腺癌患者在接受由HER2衍生的E75肽疫苗和佐劑GM-CSF聯合治療后，其5年無病生存率較僅接受GM-CSF的治療組高(89.7%vs80.2%)[5]，復發率(5.6%)較對照組(14.2%)明顯降低。GP2肽疫苗與E75相似，而AE37是HER2衍生的MHCⅡ表位肽疫苗，通過靶向CD4+T細胞而發揮功能，將GP2、AE37聯合佐劑GM-CSF應用于早期乳腺癌患者療效較好[6]。除了聯合佐劑治療可提高療效外，HER2類疫苗與單抗的聯合使用也能取得較好的療效。曲妥珠單抗抵抗的HER2陽性乳腺癌患者接受HER2類疫苗與拉帕替尼治療后，所有患者HER2特異性抗體增加，8%的患者T細胞也有增加[7]。

1.1.2MUC1MUC1是黏蛋白家族的一員，廣泛表達于各種上皮細胞和惡性腫瘤。Theratope是包含MUC1的合成抗原疫苗，一項納入1 028例轉移性乳腺癌患者的Ⅲ期臨床研究發現，Theratope聯合內分泌治療能減緩疾病進程并提高總體生存率[8]。由MUC1酯肽BLP25、免疫佐劑MPL以及三酯組成的L-BLP25聯合化療可增加CD8+T細胞對L-BLP25的免疫效應，發揮免疫調節功能[9]。近期Cai等[10]將來源于MUC1的糖肽序列制成金納米粒子疫苗進行研究，觀察到小鼠體內明顯的MHC-Ⅱ介導的免疫反應，且鼠血清具有抗乳腺癌細胞MCF7作用。此外，12例嚴重轉移性乳腺癌患者在接受包含MUC1、CDA及3種T細胞共刺激性分子的聯合性疫苗后，其中1例持續完全緩解(>37個月)，4例病情穩定(4～10個月)[11]。

1.2細胞依賴性疫苗疫苗反應需要樹突狀細胞(dendritic cells，DCs)的呈遞，體外合成攜帶腫瘤抗原的DCs，然后用于患者的免疫治療，這種直接或間接依賴DCs的作用來呈遞腫瘤抗原，激發腫瘤免疫的疫苗即為細胞依賴性疫苗。Lapuleucel-T 由表達HER2融合蛋白的自體人外周血單個核細胞(含APCs)與GM-CSF連接而成，18例HER2陽性轉移性乳腺癌患者接受該疫苗治療后，1例部分緩解，3例病情穩定[12]。盡管p53的突變率高達30%，但其仍可作為乳腺癌治療的免疫靶標。研究發現26例轉移性乳腺癌患者接受p53 DC疫苗治療后，其中8例患者達到病情穩定狀態,且均具有較強的p53特異性T細胞反應[13]。

2　雙特異性抗體

雙特異抗體(bispecific antibody，BsAb)具有2條抗原結合臂，能分別與2個靶位相結合，在腫瘤的免疫治療中具有廣闊的應用前景。目前的研究主要集中于同時靶向T細胞共表達分子CD3和腫瘤標志性抗原的T細胞招募型雙特異性抗體，通過結合CD3重定向效應淋巴細胞的細胞毒活性靶向腫瘤靶點，在腫瘤進程中發揮重要作用。

2009年，第一個雙特異性抗體卡托索單抗(Catumaxomab)獲批準上市，該抗體是一種抗上皮細胞黏附分子(epithelial cell adhesion molecule，EpCAM)/抗CD3的三功能抗體，可靶向腫瘤細胞，同時又通過結合T細胞受體復合物中的CD3招募效應T細胞，另經由Fcγ受體活化單核細胞、巨噬細胞以及樹突狀細胞，用于治療腫瘤惡性腹水。2014年上市的Blinatumomab靶向CD19/CD3，是只有Fv而沒有Fc結構的小分子抗體，用于治療前體B細胞費城染色體陰性的急性淋巴細胞白血病。

用于乳腺癌免疫治療的雙特異性抗體大多處于臨床前研究階段，Ertumaxomab是目前已進入臨床研究的靶向HER2/CD3的三功能BsAb，其治療的有效性在HER2陽性轉移性乳腺癌以及ER+或PR+且HER2低表達的乳腺癌中均得到了證實。近期的研究聚焦于將雙特異性抗體與活化的T細胞(activated T cell，ATC)連接后，用于腫瘤的免疫治療。在一項納入了23例轉移性乳腺癌患者的Ⅰ期臨床研究中，研究人員采用連ATC的抗HER2/CD3 BsAbs與IL-2及粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子聯合治療方案，經14.5周的治療后，沒有發現任何劑量限制性毒性，59.1%的患者疾病穩定， HER2 3+與HER2 0-2+患者的OS分別為57.4月和27.4月[14]。

3　免疫檢查點抑制劑

腫瘤的遺傳學改變使得免疫系統可識別大量的免疫原性靶點，然而腫瘤中失調的通路可抑制該適配性免疫系統的功能，研究將介導這些通路的細胞表面分子定義為“免疫檢查點”，這些受體或配體在腫瘤微環境中多呈高表達狀態。臨床研究顯示，檢查點抑制劑在黑色素瘤和非小細胞肺癌等多種腫瘤中具有巨大的治療潛力[15-16]。

3.1CTLA-4抑制劑CTLA-4是最先被證實阻斷后能夠增強抗腫瘤免疫的一種免疫檢查點，其機制涉及T細胞的活化過程。CTLA-4在T細胞活化后表達逐漸上調，對免疫效應發揮反饋性抑制作用。Ipilimumab和 Tremelimumab是2個靶向于CTLA-4，阻斷下游抑制性信號的單克隆抗體。Ipilimumab可明顯改善黑色素瘤患者的OS，2011年經美國FDA批準用于轉移性黑色素瘤治療[16]。Tremelimumab于2015年被授予惡性間皮質瘤治療孤兒藥地位，同時該藥物已經在多種腫瘤中進行試驗，并得到較好療效[17]。

CTLA-4抑制劑的主要不良反應為T細胞活化增強而產生的免疫相關不良反應，包括垂體炎、甲狀腺炎、結腸炎、肝炎等，這些不良反應可能與CTLA-4在調節性T細胞，以及皮膚、腸、肝臟等多種組織器官中的高表達有關[18]。

乳腺癌治療研究方面，一項納入26例荷爾蒙陽性轉移性乳腺癌患者的Ⅰ期臨床試驗中，根據3～10 mg·kg-1的給藥劑量，每28 d或90 d給予受試者Tremelimumab同時服用依西美坦25 mg·d-1。大多數治療相關的不良反應都比較溫和， Tremelimumab與依西美坦合用的最大耐受劑量(maximum tolerated dose，MTD)為每90 d 6 mg·kg-1，有11例受試者(42%)病情穩定，在大多數患者中，治療效果與增加外周CD4+和CD8+T細胞表達誘導性共刺激分子(inducible co-stimulator，ICOS)及明顯提高ICOS+T 細胞與Foxp3+調節性T細胞比例有關[19]。

3.2PD-1/PD-L1抑制劑PD-1通路是腫瘤治療的重要靶點，其配體是PD-L1(CD274或B7-H1)和PD-L2(CD273或B7-DC)。PD-1廣泛表達于CD4+/CD8+T細胞、B細胞、NK細胞及調節性T細胞等多種免疫細胞，故多數研究將PD-L1作為研究PD-1/PD-L1靶向治療反應性的標志物。約20%～30%的乳腺癌表達PD-L1，多見于三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)，而多種乳腺癌亞型均有PD-L1 mRNA的表達[20]。PD-1/PD-L1抑制劑臨床受益程度與PD-L1的表達水平有關，然而有研究表明PD-L1陰性腫瘤也可獲益[21]。PD-1/PD-L1抑制劑的不良反應發生率相對CTLA-4抑制劑較低，多為1～2級，這可能與PD-L1僅表達于腫瘤和活動性炎癥中有關，PD-1/PD-L1結合信號傾向于抑制效應階段的免疫反應[18]。

Nivolumab是首個進入臨床研究的PD-1抗體，對31%的黑色素瘤患者有效，平均OS為16.8個月[22]，經US FDA批準用于轉移性鱗狀細胞肺癌和非小細胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)的治療。Pembrolizumab是最近FDA批準上市的PD-1抗體藥物，用于治療PD-L1陽性的NSCLC。已有的動物模型研究結果表明，PD-1/PD-L1抑制劑治療乳腺癌的前景較好[23]。Pembrolizumab在PD-L1+轉移性TNBC患者中反應率為18.5%，在PD-L1+/ER+的轉移性乳腺癌的反應率為12%[24]。2種新型PD-L1抗體(atezolizumab和avelumab)的研究也有報道。Atezolizumab在PD-L1陽性轉移性TNBC中的反應率19%，24周無進展生存率27%[25]；Avelumab在TNBC亞型中反應率8.6%，ER+/HER2-及ER+/HER2+兩亞型的反應率分別為2.8%和3.8%[26]。

4　激動性抗體

4.1LAG-3淋巴細胞激活基因-3(lymphocyte activation gene 3，LAG-3)表達于活化的T細胞，與MHCⅡ具高親和性，是一種免疫負調控因子。LAG-3的融合蛋白IMP321為一種APC活化劑，30例轉移性乳腺癌患者每2周皮下給予IMP321，同時每天給予80 mg·m-2的紫杉醇，持續6個周期，未見IMP321相關的不良反應，6個月無進展生存率達90%[27]。4.2OX40OX40(TNFRSF4, CD134)主要表達于活化的CD4+或CD8+T細胞表面，一般在T細胞識別特異性抗原后瞬間表達且逐漸上調，是TNF超家族的一員。OX40與APC上的配體結合將會產生一個強大的共刺激信號，促進T細胞活化，同時抑制調節性T細胞的功能?；谂R床前研究的良好效果，Curti等[28]開展的OX40激動劑的Ⅰ期臨床研究表明，晚期癌癥患者單次給藥治療后的毒性基本可接受，并且30例患者中有12例至少1處轉移灶退化[28]，此OX40抗體與化療放療聯合應用的臨床研究正在進行，包括用于治療乳腺癌晚期患者。

5　細胞因子治療

細胞因子是一類調控免疫功能的信使蛋白，在腫瘤微環境中能夠對腫瘤進程產生深遠的影響。干擾素、白介素及生長因子等已廣泛應用于腫瘤的治療。腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體(TNF-related apoptosis inducing ligand, TRAIL)可通過與死亡受體(death receptor，DR)結合,特異性誘導腫瘤細胞凋亡，其與第二代組蛋白去乙?；敢种苿㏒AHA聯合使用對乳腺癌細胞MCF-7的生長具有協同抑制作用[29]。粒細胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF)生物制品Filgrastim和Pegfilgrastim主要用于預防化療后腫瘤病人免疫力低下引起的惡性感染[30]。

6　結語

腫瘤免疫微環境在腫瘤組織產生一種局部的免疫效應，一方面通過免疫介導的細胞凋亡抑制腫瘤生長，另一方面建立炎性環境促進腫瘤進程，使腫瘤可逃脫免疫監控得以生長。現代免疫治療在乳腺癌治療中還處于初級階段，然而，檢查點抑制劑，以及其他一些新型的疫苗、激動性抗體、腫瘤微環境靶向的藥物正在迅速發展當中。預計這些新型免疫治療策略將改變乳腺癌治療方式，并最終改善乳腺癌患者的治療現狀。

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New immunotherapy strategies in breast cancer

YU Lin-yu1,2, LI Mu-peng1,2, KUANG Da-bin1,2, ZHANG Cong-min1,2, CHEN Xiao-ping1,2

(1.DeptofClinicalPharmacology,XiangyaHospital,CentralSouthUniversity,Changsha410008,China;2.InstituteofClinicalPharmacology,CentralSouthUniversity,HunanKeyLaboratoryofPharmacogenetics,Changsha410078,China)

Breast cancer is the principal cause of death in malignancy women, usually treated with the combination of surgery, chemotherapy, radiotherapy and endocrinotherapy. With the development of cell biology, molecular biology, immunology, immunotherapy becomes a new field of breast cancer treatment. In this review, we discuss new findings in breast cancer immunotherapy, including recent successes with bispecific antibodies and immune checkpoint blockade. We also discuss therapeutic cancer vaccines and highlight several additional immunotherapy modalities in early stages of development.

breast cancer; immunotherapy; cancer vaccines, bispecific antibodies; immune checkpoint blockade；co-stimulator;cytokine therapy

2016-04-11,

2016-05-03

國家科技部“重大新藥創制”科技重大專項(No 2013ZX09509107);國家自然科學基金資助項目(No 81422052，81373489，81170091)；湖南省杰出青年基金資助項目(No 13JJ1010)

虞林玉(1991-)，女，碩士生，研究方向：藥物基因組學與個體化醫學，E-mail: yulinhui19910530@163.com；

陳小平(1974-)，女，博士，研究員，博士生導師，研究方向：藥物基因組學與個體化醫學，通訊作者，E-mail: chenxp74@hotmail.com

A

1001-1978(2016)08-1037-04

R-05； R392.11；R457.2；R737.905

網絡出版時間：2016-7-19 10:43網絡出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20160719.1043.002.html

◇講座與綜述◇