動脈粥樣硬化斑塊逆轉的研究進展

王　姍，孫桂波，羅　云，孫曉波

[中國醫學科學院北京協和醫學院藥用植物研究所, 國家中醫藥管理局中藥干預糖脂代謝紊亂性疾病藥效評價重點實驗室，中藥(天然藥物)創新藥物研發北京市重點實驗室，北京　100193]

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動脈粥樣硬化斑塊逆轉的研究進展

王姍，孫桂波，羅云，孫曉波

[中國醫學科學院北京協和醫學院藥用植物研究所, 國家中醫藥管理局中藥干預糖脂代謝紊亂性疾病藥效評價重點實驗室，中藥(天然藥物)創新藥物研發北京市重點實驗室，北京100193]

doi:10.3969/j.issn.1001-1978.2016.08.006

動脈粥樣硬化是常見的心血管疾病，是全世界最主要的致死原因之一。盡管現在許多治療該疾病的藥物已被廣泛應用，但是仍然有許多病人不能被治愈，尤其是那些晚期的病人，所以研究動脈粥樣硬化的逆轉，尤其是快速逆轉是非常有必要的。近二十年來關于動脈粥樣硬化逆轉的研究獲得了一些突破性的進展，尤其是在晚期斑塊的快速逆轉方面，找到了一些新的機制，包括巨噬細胞的遷移、巨噬細胞的極性轉化以及血脂變化與巨噬細胞之間的關系等。這些新的機制為我們找到更加有效的治療藥物帶來了新的希望。

動脈粥樣硬化；動脈粥樣硬化逆轉；巨噬細胞遷移；巨噬細胞極性轉換；高密度脂蛋白；移植

動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是常見的心血管疾病，是全世界最主要的致死原因之一，是一個多細胞、多因子參與的復雜疾病。動脈粥樣硬化的后期發生了許多實質性的改變，逆轉后期斑塊相對困難，所以研究動脈粥樣硬化的逆轉，尤其是快速逆轉是非常有必要的。由于研究技術和手段的不斷進步，近20年來關于動脈粥樣硬化逆轉的研究獲得了一些突破性的進展，尤其是在晚期斑塊的快速逆轉方面，找到了一些新的機制，包括巨噬細胞的遷移、巨噬細胞的極性轉化以及血脂變化與巨噬細胞之間的關系等。這些新的機制為我們找到更加有效的治療藥物帶來了新的希望。

1　動脈粥樣硬化形成與逆轉

世界衛生組織2014年公布的世界非傳染性疾病分布圖中，心血管疾病仍是全球最主要的致死原因，而動脈粥樣硬化是其主要的病理基礎。AS是由脂質、白細胞等在動脈管壁內膜聚集，從而導致管壁增厚、變硬，失去彈性、管腔狹窄，后期斑塊脫落可導致心肌梗死、中風和外周血管疾病，是一個多細胞、多因子參與的復雜疾病[1-3]。根據其發病原因可分為脂質中心模型(lipid-centric model)和炎癥模型(inflammation-centric model)[4]。無論哪種模型，在動脈粥樣硬化的過程中都有巨噬細胞(monocyte-derived macrophage)參與，并且在其發生、發展以及逆轉的不同階段都發揮了重要作用[5-7]。動脈粥樣硬化逆轉(atherosclerosis regression)是指動脈血管壁恢復到正常水平，但該過程即使在理想狀況下也很難發生，將血管壁恢復到早期脂質條紋狀態還是有可能的。隨著研究不斷深入，斑塊逆轉也被重新定義。動脈粥樣硬化逆轉包括兩個方面：① 斑塊面積縮小，②斑塊的穩定性增加。目前，評價動脈粥樣硬化逆轉的指標包括：斑塊面積，斑塊內脂質含量，斑塊內CD68陽性細胞數量，總血脂水平，TC/HDL，斑塊內膠原含量，斑塊內M1、M2型巨噬細胞分布，平滑肌細胞和炎癥細胞增殖降低，斑塊內皮細胞的修復等[8-11]。但在不同的模型中并不是所有的指標都同時出現，如果斑塊面積沒有明顯改善、斑塊內膠原含量增加或脂質含量降低、CD68陽性細胞減少，也可以評價斑塊的改善情況。盡管現在已經有了許多治療動脈粥樣硬化的藥物，但是對于中后期的病人仍然缺乏非常有效的治療藥物，所以通過研究斑塊后期逆轉的機制來尋找新的藥物靶點是很有必要的。從這一目的出發，本文主要從晚期斑塊逆轉來考察斑塊逆轉的現象。

關于動脈粥樣硬化逆轉的報道最早可以追溯到1920年，然而正式的報道出現在1957年[12]。通過給動脈粥樣硬化的兔子靜脈注射卵磷脂，發現在不到1周的時間里治療組有一半的實驗對象的斑塊縮小。

2　動脈粥樣硬化逆轉動物模型

目前用來研究動脈粥樣硬化逆轉的模型主要有主動脈移植模型[13]，Reversa mouse(Ldlr-/-Apob100/100Mttpfl/flMx1-Cre+/+)模型[14]，apoE-/-、LDLR-/-小鼠轉染apoE、apoA-I等腺病毒模型[15-16]，MTP抑制劑模型[9]。

Reis等[13]2001年第一次描述了小鼠斑塊移植模型。將apoE-/-小鼠給予9個月的高脂飲食，成功誘導成動脈粥樣硬化晚期粥樣斑塊(advanced atherosclerotic lesions)，然后取出其胸主動脈移植到apoE-/-小鼠和野生型小鼠腹主動脈處。9周以后取出移植物，發現移植到野生型組的斑塊明顯比移植之前小，但apoE-/-組的斑塊面積卻增加了，還發現野生型組的移植物斑塊內的泡沫細胞和平滑肌細胞都明顯減少。這些都說明斑塊得到了很好的恢復。該實驗室和Randolph G J實驗室合作，利用移植模型和細胞標記的方法在體內觀察到斑塊內的巨噬細胞從斑塊內遷出，證明斑塊縮小的主要原因是斑塊內巨噬細胞遷移導致的，同時還發現野生型組移植物在手術后d 3斑塊面積減少約50%左右，但隨著時間的推移斑塊縮小的速率在不斷減慢，而apoE-/-組手術后d 3斑塊面積變化不大，隨著時間的延長，斑塊的面積逐漸增加[17]。移植實驗中晚期斑塊在3 d內快速逆轉50%，這一現象給研究者許多啟示，并對快速治療動脈粥樣硬化提供了一種可能和希望。該模型缺點在于手術難度較大，但該模型在研究某個基因在晚期斑塊逆轉中的功能時，可以通過對受體和供體基因型的選擇很好地實現這一目的，同時利用該模型還可以追蹤斑塊內細胞的遷移情況。

Reversa mouse(Ldlr-/-Apob100/100Mttpfl/flMx1-Cre+/+)模型[11,14]是將Ldlr-/-Apob100/100純合子小鼠與Mttpfl/flMx1-Cre+/+純合子小鼠雜交得到的后代。Ldlr-/-Apob100/100小鼠在正常飲食情況下可以引發高膽固醇血癥，并發生較嚴重的動脈粥樣硬化，Mttpfl/flMx1-Cre+/+小鼠可以誘導表達MX1-cre，當該cre表達時，利用cre-loxp系統條件性敲除肝臟中的Mttp基因，抑制肝臟內Mttp基因的活性，從而導致血脂水平的降低。該模型可以用來探究血脂膽固醇的改變與動脈粥樣硬化的關系，但是由于該模型的基因型較為復雜，所以飼養起來比較麻煩。

利用腺病毒介導apoE、apoAI基因轉移模型[15-16]，操作簡單，但是體內注射腺病毒有可能會刺激機體的免疫反應，這對探究炎癥細胞在斑塊逆轉中的作用產生了一定的干擾，而且注射的腺病毒在體內的持續時間以及其攜帶的基因的表達情況都不太穩定，實驗的可重復性差。

3　斑塊逆轉機制探討

斑塊逆轉以及斑塊穩定的機制是什么？大量的研究結果表明斑塊逆轉與血脂水平(血漿載脂蛋白apoB/apoA1、apoE、甘油三酯、膽固醇等)、斑塊內巨噬細胞(斑塊內巨噬細胞內脂代謝穩態、吞噬能力、凋亡、遷移以及巨噬細胞的極性轉換等)、斑塊逆轉的過程中巨噬細胞和血脂的關系等都密切相關。關于斑塊逆轉的機制探討也已經發展了很多年，本文主要探討最近二十年的新進展。

3.1斑塊逆轉與血脂水平的關系血脂水平的改變是動脈粥樣硬化發生的主要誘因之一，而且移植實驗也表明如果受體是野生型背景，即該受體血脂水平正常，那么斑塊可以發生逆轉。如果受體是apoE-/-背景，即血脂水平異?！狶DL-C高、HDL-C低，那么移植的斑塊不會發生逆轉，反而會加重。動脈粥樣硬化斑塊逆轉與血脂水平有什么關系呢？針對這一問題，相關學者已經進行了探討。與動脈粥樣硬化有關的載脂蛋白主要有apoA1、apoE、apoB。apoA1主要參與HDL的合成，apoE、apoB主要存在于極低密度脂蛋白、低密度脂蛋白、乳糜微粒中。血漿膽固醇水平HDL-C、LDL-C與動脈粥樣硬化的發生有密切關系。

apoA1逆轉動脈粥樣硬化斑塊的作用在Tangirala等[15]1999年的文章中已經被探討，文中使用LDLR-/-小鼠先高脂誘導動脈粥樣硬化，形成后期斑塊，然后再腹腔注射包含apoA1基因的腺病毒，發現動脈粥樣硬化的斑塊在apoA1組減少了約70%，這一結果表明apoA1可以逆轉動脈粥樣硬化斑塊。

Tsukamoto等[18]利用腺病毒轉染人apoE的方法研究了apoE在逆轉動脈粥樣硬化中的作用，發現在apoE-/-小鼠的肝臟中過表達apoE可以逆轉各個時期的動脈粥樣硬化，對后期的斑塊也有很好的逆轉效果。在Raffai等[19]2004年的文章中利用Apoeh/hMx1-Cre小鼠，該小鼠表達的apoE僅是野生型小鼠的2%～5%，在正常飲食的情況下，血脂膽固醇水平正常，當高脂誘導時可表現為高膽固醇血癥，在cre被誘導表達時可以恢復肝臟內apoE的表達，使其血脂水平恢復到正常。研究發現，已發生動脈粥樣硬化的小鼠再給予正常飲食，其中一組同時誘導cre的表達，發現兩組的膽固醇水平在2周之內都可以恢復正常水平，且在16周都發現斑塊變小，但是apoE得到恢復的一組斑塊縮小更加明顯。結果表明apoE逆轉動脈粥樣硬化的作用并不依賴于血漿膽固醇的水平。

3.2斑塊逆轉與斑塊內巨噬細胞的關系在動脈粥樣硬化的斑塊內聚集了許多泡沫化細胞，這些細胞主要來自于斑塊內的巨噬細胞，這些細胞的存在對逆轉后期的斑塊帶來了很大挑戰。關于斑塊逆轉和巨噬細胞的關系主要圍繞以下幾個方面：巨噬細胞的吞噬能力、巨噬細胞的凋亡、巨噬細胞內脂代謝穩態、巨噬細胞的遷移能力、巨噬細胞的極性轉換等。最近關于斑塊逆轉與巨噬細胞的關系主要集中在巨噬細胞的遷移能力以及極性轉換這兩個方面。

3.2.1斑塊逆轉與巨噬細胞遷移的關系隨著斑塊逆轉研究的深入，尤其是移植模型的應用，人們觀察到了巨噬細胞在后期斑塊逆轉中的功能。Llodra等[17]利用移植模型和細胞標記技術觀察到CD68陽性的巨噬細胞從晚期斑塊內快速遷出，認為這一行為和斑塊面積的縮小有密切關系。隨后該研究組對這一現象又進行了更為細致的探討，在2006年，研究者發現那些具有遷移能力的細胞內高表達CCR7，這一基因的表達與DC細胞的遷移能力密切相關。當在體內抑制該蛋白的功能時，斑塊的面積和泡沫細胞在斑塊內的聚集并沒有發生改變。文中還觀察到炎癥因子相關基因的表達大幅降低，脂質流出相關蛋白高表達，這些結果顯示CD68細胞的遷移與CCR7相關，并且有遷移能力的細胞的炎癥反應降低，脂質流出水平提高[8]。隨后關于細胞遷移與脂質流出之間的關系，該組在2010年也進行了探討，在逆轉的過程中，CD68陽性細胞的LXR表達升高，通過移植實驗證實在LXRA、B都缺失的apoE-/-小鼠，將斑塊移植到野生型小鼠中，斑塊并不能發生逆轉，這表明LXR參與了CD68細胞的遷移。體外實驗也證實，抑制LXR可以降低CCR7的表達，這些證據表明了LXR-CCR7與CD68細胞的遷移密切相關[20]。這一系列結果表明后期斑塊逆轉與巨噬細胞的遷出密不可分，提示CCR7有可能成為新的藥物靶點。

3.2.2巨噬細胞極性轉換與斑塊逆轉的關系在動脈粥樣硬化發生和發展的過程中，M1型巨噬細胞占據主要地位，但是在斑塊逆轉的過程中，M2型發揮更加重要的功能[21-24]。在小鼠動脈粥樣硬化模型中，可以觀察到在動脈粥樣硬化的早期M2型占據主要位置，但在隨后的進展過程中M1型占據了主要地位，在破碎的斑塊中卻看到M2型細胞的聚集[25]。在斑塊逆轉的動物模型中也觀察到了CD68陽性細胞內M2型巨噬細胞相關標志基因如Arg1、CD163、MR、Fizz-1等高表達[11,26]。在人的動脈粥樣硬化斑塊中，整個過程中都可以看到M1和M2型巨噬細胞的存在，但是M1型主要聚集在動脈硬化斑塊易破碎的邊緣(shoulder)區域，在斑塊纖維冒區域M1、M2型細胞都存在，但M2型主要聚集在穩定的斑塊區[27]。

盡管已經在斑塊逆轉的過程中觀察到了巨噬細胞極性轉換這一現象，但是M2型細胞的作用仍待探討，而且現在還沒有直接的證據表明直接改變斑塊內巨噬細胞的極性就可以達到逆轉動脈粥樣硬化斑塊的目的。但是斑塊內巨噬細胞極性改變這一現象的發現也為我們治療動脈粥樣硬化提供了新的靶點。

3.2.3血脂與巨噬細胞之間的關系已經有大量的證據表明提高血漿HDL，降低血漿LDL-C可以逆轉動脈粥樣硬化。同時，越來越多的結果也證明動脈粥樣硬化的逆轉和CD68細胞的遷出有關，那么血脂水平與CD68細胞的遷移之間有沒有直接的關系呢？他們是通過什么連接起來的呢？這些問題值得思考。

Rong等[28]在其2001年的文章中就對這一問題進行了探討。作者使用hAI/EKO鼠，該模型在apoE-/-背景下高表達hAI，從而提高血漿HDL的水平，同時其non-HDL-C的水平仍然較高。實驗人員將事先誘導好的斑塊移植到hAI/EKO或者EKO受體鼠中。5個月后取出斑塊，發現由于受體組都是apoE-/-背景，相較于移植之前斑塊面積都有所增加，但是hAI/EKO受體組斑塊面積明顯小于EKO受體組，且hAI/EKO組中CD68細胞減少了約80%，SMC的表達量增加了近3倍。炎癥反應相關蛋白MCP1、ACAT、TF等在EKO受體鼠中呈高表達趨勢，在hAI/EKO受體組明顯降低。這一結果表明HDL水平與CD68細胞的遷移有密切關系，且不依賴于血漿膽固醇水平[28]。

Feig等[26]探討了不同形式的膽固醇對動脈粥樣硬化逆轉的影響。研究者使用apoE-/-小鼠(低HDL-C, 高non-HDL-C)、C57BL6 小鼠(正常HDL-C, 低non-HDL-C)、apoAI-/-小鼠(低HDL-C, 低non-HDL-C)和hAI/apoE-/-小鼠(正常HDL-C, 高non-HDL-C)，觀察在不同血脂表型下斑塊逆轉情況。研究發現HDL-C無論是在低non-HDL-C，還是高non-HDL-C的背景下，都可以逆轉斑塊的大小以及CD68細胞的數目，同時發現在不同的血脂環境下，CCR7、炎癥因子以及M2型巨噬細胞相關標記基因的表達與HDL密切相關。這些證據證明HDL在逆轉晚期斑塊中發揮重要作用，提高HDL來逆轉動脈粥樣硬化是可行的。該組2011年利用Reversa mouse 模型，觀察到在誘導cre表達后，d 3高膽固醇癥狀開始減輕，CD68細胞開始減少。在該模型的基礎上使用移植模型，發現斑塊內CD68細胞內的脂滴變小，膠原增多，炎癥因子的表達降低，斑塊的面積在d 3下降了約25%，更加證明了血脂膽固醇水平的改變與動脈粥樣硬化逆轉關系密切。這一結果和之前提高血漿中HDL的效果相比還是差一些，說明提高HDL可能是更加有效的逆轉動脈粥樣硬化的方式[11]。Feig等[29]隨后的文章中利用移植模型進一步探究了HDL與巨噬細胞遷移的作用，發現即使在高脂血癥的情況下，提高HDL仍能降低斑塊內CD68細胞數目，而且是通過調節CCR7的表達來實現這一過程的。這些結果都表明HDL水平與動脈粥樣硬化逆轉有密切關系，而且與巨噬細胞遷移有關。通過提高血漿中HDL水平來治療動脈粥樣硬化，即使是疾病后期仍有希望達到治療目的。

4　結語

動脈粥樣硬化斑塊逆轉可以發生在任何階段，比如干預斑塊的形成、斑塊的進展，這些研究已經被報道了許多，而且也取得了一定的進展，但是面對斑塊發展的后期，我們仍然缺乏更加有效的治療手段，但這對治療動脈粥樣硬化病人至關重要。隨著研究的不斷深入，我們對后期斑塊逆轉過程有了更詳細的了解，這為我們尋找更加有效的治療靶點提供了可能，但還有很多問題沒解釋清楚，關于其分子方面的機制還知道的很少。

例如在巨噬細胞遷移方面，認識主要集中在關于CCR7相關的分子機制上，比如LXR與CCR7 的關系，是否還有別的分子參與其中，仍待探討。在巨噬細胞極性轉換方面，這一領域存在更多的問題，比如M2細胞的來源，是由于M1型細胞直接轉換，還是由于M2型細胞的增殖，或者是來自于血液中的單核細胞？M2型巨噬細胞在逆轉中的作用是什么？這些問題仍然不是很清楚，有待繼續探究。血脂與斑塊逆轉的分子機制還不是很清楚，血脂與CCR7的關系還有待繼續探索。在斑塊的快速逆轉方面也存在很多問題，盡管現在的動物模型已經觀察到后期斑塊可以在3 d內縮小約40%，但是很多模型仍然達不到這一效果，對于實現這一目的的有效條件還需繼續探究。雖然實現動脈粥樣硬化斑塊逆轉，尤其是后期斑塊逆轉現在還很難，但現在基礎研究的結果已經向我們證實了治療動脈粥樣硬化包括斑塊后期的治療都是有可能的?，F在已經有很多方法可以抑制或者控制該疾病的發生，相信在不久的將來，我們也將會有更好的方法來治療這一疾病。

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Advanced research progress on atherosclerosis plague regression

WANG Shan, SUN Gui-bo, LUO Yun, SUN Xiao-bo

[InstituteofMedicinalPlantDevelopment,ChineseAcademyofMedicalSciencesPekingUnionMedicalCollege；KeyLaboratoryofEfficacyEvaluationofChineseMedicineAgainstGlyeolipidMetabolismDisorderDisease,StateAdministrationofTraditionalChineseMedicine;BeijingKeyLaboratoryofInnovativeDrugDiscoveryofTraditionalChineseMedicine(NaturalMedicine)andTranslationalMedicine,Beijing100193,China)

Atherosclerosis is the leading cause of death all over the world. Although now many drugs have been widely used for the treatment of the disease, there are still many patients who cannot be cured, especially those with advanced atherosclerosis plague. So the research on the regression of atherosclerosis, especially rapid regression is in need. The research on reverse of atherosclerosis has some breakthrough in recent twenty years, especially in the area of the rapid reversal of advanced plaques, and some new mechanisms have been confirmed, including macrophage migration, polarity of macrophages and the relationship between the macrophages and the change of blood lipid, which offers hope for finding more effective drugs in future.

atherosclerosis;atherosclerosis regression;macrophage migration;polarity of macrophages;high-density lipoprotein;transplantation

2016-03-10,

2016-04-20

國家自然科學基金資助項目(No 81374011)

王姍(1989-)，女，碩士生，研究方向：中藥及復方藥效物質基礎及分子機制，E-mail:wangshan19890625@126.com；

孫曉波(1958-)，男，博士，教授，博士生導師，研究方向：中藥及復方藥效物質基礎及分子機制，通訊作者，E-mail:sun_xiaobo163@163.com;

A

1001-1978(2016)08-1059-05

R-05；R329.24；R341.35；R543.505

網絡出版時間：2016-7-19 10:43網絡出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20160719.1043.012.html

孫桂波(1973-)，女，教授，博士生導師，研究方向：中藥及復方藥效物質基礎及分子機制，通訊作者，E-mail:sunguibo@126.com