早期應用雙膦酸鹽在老年非小細胞肺癌治療中的作用

杜寶昌 劉 軍 王帥兵 齊秀恒 鄒慶華

(中國石油天然氣集團公司中心醫院，河北 廊坊 065000)

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早期應用雙膦酸鹽在老年非小細胞肺癌治療中的作用

杜寶昌 劉 軍 王帥兵 齊秀恒 鄒慶華

(中國石油天然氣集團公司中心醫院，河北 廊坊 065000)

目的 探討早期靜脈應用雙膦酸鹽在老年非小細胞肺癌(NSCLC)治療中的作用。方法 對照研究中國石油中心醫院住院治療的老年NSCLC患者68例，將骨密度(BMD)T-Score≤-2.5作為雙膦酸鹽應用指征，在確診骨轉移之前即開始應用雙膦酸鹽定義為早期應用。按是否早期應用雙膦酸鹽，將68例患者按照臨床分期分為兩組，早期應用雙膦酸鹽患者34例為治療組；未早期應用者34例為對照組。比較兩組骨轉移發生率及確診時間。結果 治療組骨轉移發生率47.06%(16/34)，對照組82.35%(28/34)，二者差異顯著(χ2=9.27，P<0.01)；治療組中位骨轉移發生時間較對照組延遲87(218 vs 131)d，二者差異顯著(P=0.006)。結論 早期應用雙膦酸鹽治療經老年NSCLC患者，可以減少骨轉移發生率，并推遲骨轉移發生時間。

非小細胞肺癌；雙膦酸鹽；骨轉移；骨密度

非小細胞肺癌(NSCLC)仍然是世界范圍內主要的癌癥死亡原因，病情進展至晚期，30%～40%發生骨轉移〔1〕。NSCLC一旦發生骨轉移，預后差，生存時間短〔2〕。隨著越來越多的對于骨轉移后骨相關事件(SREs)后果的認識，骨靶向治療在晚期肺癌患者，延緩疾病的進展和保持生活質量方面，可能會發揮更大的作用〔2,3〕。雙膦酸鹽(BPs)在NSCLC骨轉移的治療中發揮著重要作用，可降低NSCLC骨轉移患者的死亡風險，降低和推遲SREs的發生〔1,3〕。肺癌治療過程中，尤其老年患者的骨健康問題，已經引起學者關注〔1,3〕，但BPs的應用時機尚無統一標準。本文以防治骨質疏松為切入點，把骨密度(BMD)T-Score≤-2.5作為惡性腫瘤BPs應用指征，在乳腺癌和前列腺癌治療中，已經取得良好臨床效果〔4～6〕，本研究探討早期應用BPs在老年NSCLC治療中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 老年NSCLC患者68例，男24例，女44例，年齡60～84(中位74歲)。其中肺腺癌46例，肺鱗癌22例。將所有患者按照2009UICC/IASLC臨床分期，分為BPs治療組與對照組各34例。治療組≥75歲患者28例，臨床分期Ⅲ期26例，Ⅳ期8例；對照組≥75歲者26例，臨床分期Ⅲ期26例，Ⅳ期8例。兩組年齡、臨床分期比較無統計學差異(χ2=0.40，P=0.53；χ2=0.00，P=1.00)。

1.2 入選標準 ①NSCLC病理診斷明確；②年齡≥60歲；③有明顯骨痛，未經 X 線、CT 或MRI診斷骨轉移，且BMD T-Score≤-2.5；④既往未接受過BPs治療；⑤預計生存期>3個月，無明顯心肝腎等重要臟器障礙。

1.3 方法

1.3.1 BPs用法 治療組：伊班膦酸鈉注射液(河北醫科大學生物醫學工程中心，批準文號:國藥準字X20010432)4 mg加入500 ml 0.9%的生理鹽水中靜脈滴注，滴注時間≥2 h；或唑來膦酸注射液(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，批準文號:國藥準字H20041953)4 mg加入 100 ml 0.9%的氯化鈉注射液中靜脈滴注，滴注時間≥15 min，每3個月1次，治療組在確診骨轉移前即開始應用BPs。對照組：確診骨轉移后開始使用BPs。兩組患者單次劑量、使用方法相同，每4周應用1次。

1.3.2 BMD檢測方法 采用美國NORLAND公司生產的第四代EXPERT-XL型雙能骨密度儀(DEXA) 對腰椎正位和股骨近端進行BMD測定。參考正常值為中國正常成年骨量數據。

1.3.3 觀察指標 骨轉移發生率、發生時間。①骨轉移確診時間定義為自BPs治療至確診骨轉移的時間間隔，以天為計時單位。②隨訪：患者定期隨診復查BMD、ECT、X 線、CT、MRI等影像學檢查，所有患者隨訪至2014-5-30。記錄患者的復發、遠處轉移及骨轉移發生情況。所有入組患者均完成隨訪，隨訪資料完整。

1.4 統計學方法 采用SPSS19.0進行χ2檢驗，中位骨轉移發生時間比較采用Kaplan-Meier法。

2 結 果

療組隨訪期間新發并確診骨轉移16例(47.06%)，對照組新發并確診骨轉移28例(82.35%)，兩組差異顯著(χ2=9.27，P<0.01)。治療組中位骨轉移確診時間為218 d(95%可信區間：123～265 d)；對照組為131 d(95% 可信區間：96～210 d)。治療組中位骨轉移發生時間較對照組延遲87 d，兩組差異有統計學意義(P=0.006)。

3 討 論

BPs在惡性腫瘤治療中發揮著重要作用，已經成為基本治療藥物〔7〕，盡管已經有研究報告顯示：早期應用BPs在乳腺癌骨轉移患者，可以減少并推遲骨相關事件的發生〔8〕，但BPs在腫瘤臨床應用時機尚無統一標準。目前腫瘤指南多數建議從診斷骨轉移時開始應用BPs〔9〕。腫瘤臨床實踐中，普遍存在BPs應用時機偏晚、堅持使用率不高，尤其在肺癌骨轉移治療過程中〔7〕。由于NSCLC發生骨轉移后生存時間比乳腺癌和前列腺癌明顯縮短〔2,10〕，中位生存期不到1年〔2〕，延緩腫瘤進展、保持生活質量、延長生存期是治療目的。老年肺癌又有明顯的腫瘤侵襲性強、治療手段應用受限、預后差等特點〔10,11〕，BPs的早期應用就顯得更有實際意義，但迄今為止，國內外相關文獻報告不多。本研究結果顯示：①以防治骨質疏松為切入點，把BMD T-Score≤-2.5作為惡性腫瘤BPs應用指征，使BPs應用時間提前了近3個月；②早期應用BPs可以明顯推遲和減少經選擇的老年晚期NSCLC患者骨轉移的發生。早期應用BPs對于NSCLC患者生存期的影響，正在進一步研究總結中。

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3 Brodowicz T,O'Byrne K,Manegold C.Bone matters in lung cancer〔J〕.Ann Oncol，2012;23(9):2215-22.

4 杜寶昌，劉 軍，王帥兵，等.早期應用雙膦酸鹽在晚期惡性腫瘤治療中的作用〔J〕.腫瘤學雜志，2014；20(5)：406-8.

5 杜寶昌，王帥兵，劉 軍，等.早期應用雙膦酸鹽在晚期前列腺癌治療中的作用〔J〕.中國腫瘤，2014；23(10):878-81.

6 王帥兵，杜寶昌，劉 軍，等.早期應用雙膦酸鹽治療乳腺癌骨轉移21例〔J〕.實用醫學雜志，2014；30(7)：1147-50.

7 Hagiwara M，Delea TE，Cong Z,etal.Utilization of intravenous bisphosphonates in patients with bone metastases secondary to breast,lung,or prostate cancer〔J〕.Supp Care Cancer，2014;22(1):103-13.

8 Tolia M，Zygogianni A，Kouvaris JR,etal.The key role of bisphosphonates in the supportive care of cancer patients〔J〕.Anticancer Res，2014;34(1):23-37.

9 Coleman R，Body JJ，Aapro M，etal.Bone health in cancer patients: ESMO Clinical Practice Guidelines〔J〕.Ann Oncol，2014;25(1):1-14.

10 Hirsh V.Bisphosphonates in lung cancer: can they provide benefits beyond prevention of skeletal morbidity〔J〕?Anticancer Agents Med Chem，2012;12(2):137-43.

11 Carter JA，Joshi AD,Kaura S,etal.Pharmacoeconomics of bisphosphonates for skeletal-related event prevention in metastatic non-breast solid tumours〔J〕.Pharmacoeconomics，2012；30(5):373-86.

〔2015-03-18修回〕

(編輯 安冉冉/曹夢園)

廊坊市科學技術研究與發展計劃項(2012013080)

杜寶昌(1963-)，男，副主任醫師，主要從事腫瘤外科臨床研究。

R737.9

A

1005-9202(2016)20-5066-02；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.20.060