經表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑靶向治療非小細胞肺癌后的失敗模式及臨床意義

李　斌　邢凌霄

(河北醫科大學第四醫院呼吸內科，河北　石家莊　050000)

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·腫瘤·

經表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑靶向治療非小細胞肺癌后的失敗模式及臨床意義

李斌邢凌霄1

(河北醫科大學第四醫院呼吸內科，河北石家莊050000)

目的探討表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)治療非小細胞肺癌(NSCLC)的失敗模式及其臨床意義。方法回顧性分析77例經EGFR-TKIs治療的NSCLC患者的復發、轉移情況，分析不同失敗模式下患者的疾病無進展生存時間差異。結果均出現病灶轉移、復發等疾病進展現象；其中73例(94.81%)單個病灶部位疾病進展，4例(5.19%)全身多處轉移復發；49例(63.64%)出現新病灶導致疾病進展，28例(36.36%)原有病灶出現進展；肺部病灶進展34例(44.16%)，肺外病灶進展40例(51.95%)〔中樞神經系統疾病進展20例(25.97%)，骨腫瘤病灶進展13例(16.88%)，肝臟病灶進展2例(2.60%)，腎臟病灶進展3例(3.90%)，其他部位2例(2.60%)〕，肺內及肺外病灶進展3例(3.90%)。肺外病灶進展患者的疾病無進展中位生存時間(12個月)顯著長于肺內病灶進展(7個月)和肺內+肺外病灶進展患者(6個月)(P<0.05)。結論肺部和中樞神經系統疾病進展是EGFR-TKIs治療NSCLC患者失敗的主要模式，肺部進展患者的無疾病進展生存時間較短。

表皮生長因子受體；酪氨酸激酶抑制劑；非小細胞肺癌；失敗模式

非小細胞肺癌(NSCLC)約占肺癌發病率的15%〔1〕，其惡性程度高、倍增時間短、轉移快速且累及組織或器官范圍廣。該病雖對化療、放療敏感，初治緩解率高，但易發生繼發性耐藥，易復發〔2〕，因此選擇傳統的化療和外科手術治療均療效欠佳。表皮生長因子受體(EGFR)屬于一種過度表達于大部分惡性腫瘤細胞的跨膜酪氨酸激酶受體〔3〕，其表達水平和惡性腫瘤不良預后、轉移速度及生存時間具有相關性，因此其及下游相關因子和配體常被作為各類靶向治療靶點〔4〕。EGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)可抑制腫瘤細胞酪氨酸激酶磷酸化效應，切斷EGFR下游信號通路，抑制腫瘤細胞增殖及腫瘤血管生成、生長，并加快其凋亡和阻止癌細胞轉移〔5〕。多數NSCLC患者會對EGFR-TKIs產生耐藥性或無效，導致治療失敗〔6〕。本文回顧性分析EGFR-TKIs治療NSCLC患者失敗模式及臨床意義。

1　資料與方法

1.1一般資料回顧性分析本院腫瘤防治中心2010～2013年77例經EGFR-TKIs治療的NSCLC患者，男48例，女29例，年齡39～74歲，平均(59.3±11.6)歲；吸煙32例；病理檢查：腺癌74例，鱗癌3例；臨床分期：ⅢB期14例，Ⅳ期63例；化療史65例，放療史31例；EGFR-TKIs治療藥物：吉非替尼13例，厄洛替尼64例。

1.2納入排除標準納入標準：①均經過病理學檢查證實為NSCLC患者；②經EGFR基因突變檢測均為陽性；③患者愿意接受EGFR-TKIs治療；④接受EGFR-TKIs單藥治療后隨診檢查確診患者病情出現進展〔7〕；⑤知情同意。排除標準：①EGFR-TKIs治療后患者的疾病情況未進行評價；②EGFR-TKIs治療后患者的腫瘤控制時間<3個月；③合并全身性感染性疾病的患者；④伴有嚴重的肝腎功能障礙的患者。

1.3治療方法40例身體條件較優，無吞咽困難，口服吉非替尼(藥品名易瑞沙，國藥準字J20100014，AstraZeneca UK Limite生產)250 mg/d；37例身體條件較差，靜脈給予多西他賽(藥品名泰索帝，國藥準字J20140039，Sanofi-Aventis Deutschland GmbH生產)75 mg/m2，1 h靜脈給藥，每3 w重復。患者治療均持續至疾病進展、或出現不可耐受性不良反應、患者主動要求或醫生觀察認可停止治療。預防性用藥可將多西他賽減量至60 mg/m2。

1.4臨床療效評價近期療效評價標準〔8〕：參照實體瘤療效評價標準(RECIST)分為：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)、疾病進展(PD)，疾病控制=CR+PR+SD。治療前均接受CT、頭顱CT、磁共振成像(MRI)、血常規、生理生化指標檢查，治療后第4、8周經影像學檢查和治療效果評價，之后每隔4 w評價治療效果，以患者出現疾病進展作為隨訪終點。

1.5統計學方法采用SAS9.1統計軟件進行Log-rank秩和檢驗。

2　結　果

2.1失敗模式情況隨訪3～19個月，均出現病灶轉移、復發等疾病進展現象；其中73例(94.81%)單個病灶部位疾病進展，4例(5.19%)全身多處轉移復發。49例(63.64%)因出現新病灶導致疾病進展，28例(36.36%)原有病灶出現進展。肺部病灶進展34例(44.16%)、肺外病灶進展40例(51.95%)〔中樞神經系統疾病進展20例(25.97%)，骨腫瘤病灶進展13例(16.88%)，肝臟病灶進展2例(2.60%)，腎臟病灶進展3例(3.90%)，其他部位2例(2.60%)〕，肺內及肺外病灶出現進展3例(3.90%)。

2.2不同失敗模式患者無疾病進展時間比較肺外病灶進展患者的疾病無進展中位生存時間(12個月)顯著長于肺內病灶進展(7個月)和肺內+肺外病灶進展患者(6個月)(P<0.05)。見圖1。

2.3不良反應觀察主要不良反應表現為皮疹16例(20.78%)，腹瀉8例(10.39%)，肝功能損害4例(5.19%)，腎功能損害2例(2.60%)，口腔潰瘍3例(3.90%)，其他3例(3.90%)。

3　討　論

分子靶向治療作為一種新型抗腫瘤治療方式，其通過阻斷腫瘤細胞信號通路可顯著抑制和減緩腫瘤細胞生長、增殖，并具有起效快速、不良反應較低等優勢，在NSCLC等治療中獲得優秀效果〔9〕。EGFR-TKIs療效和EGFR基因表達及其和K-ras基因突變狀況具有密切相關性，因此，部分患者由于基因差異而對靶向藥物產生明顯耐藥性或靶向治療根本無效〔10〕，也有患者在靶向治療初期病情得到顯著控制，但隨著時間推移又快速出現腫瘤惡化及進展。隨著針對引起靶向治療獲益和誘發耐藥產生機制研究的不斷深入，明確決定EGFR-TKIs治療失敗的關鍵點可顯著改善NSCLC治療療效，從而對各類癌癥治療具有積極的指導意義。既往研究將EGFR-TKI治療失敗模式分為三類，即快速、緩慢及局部進展型，認為癌癥患者后續治療階段內均可采取繼續化療、TKI治療和(或)化療+TKI治療〔11〕。

本研究提示患者出現單個病灶部位疾病進展發生率遠高于全身多處轉移復發率，可見靶向藥物能夠較明顯抑制肺內及原發病灶進展，但對遠處轉移療效較差。建議腎動態顯像評價肺癌術后患者化療早期腎癌灶轉移程度〔12〕。NSCLC靶向治療失敗后，腫瘤進展主要在中樞神經系統，腦轉移屬于NSCLC患者EGFR-TKI治療失敗主要模式之一。這可能因為患者血腦屏障遭到破壞，從而使得肺癌細胞直接轉移并定植腦組織。推斷靶向藥物治療后NSCLC患者對靶向藥物產生耐藥性也可能造成肺癌細胞向中樞神經系統轉移。骨轉移發生率低于神經轉移，這可能因為EGFR-TKI能夠顯著抑制破骨細胞活化及骨溶解因子產生，從而減緩或甚至阻止成骨/基質細胞增殖和破骨細胞分化，從而改變NSCLC腫瘤細胞誘導溶骨性活性，抑制骨轉移。因此，進行針對EGFR-TKI治療失敗模式下的NSCLC患者應及時顱腦MRI檢查，及早發現和治療神經系統腫瘤細胞轉移。本研究采用EGFR-TKIs治療的NSCLC患者的主要不良反應表現為皮疹、其次為腹瀉，這與其他研究中顯示EGFR-TKIs治療雖然細胞毒性輕〔13〕，但可致機體皮膚及胃出現輕度不良反應相一致，而多數患者對其具有耐受性。NSCLC產生及發展機制受到多靶點影響，故長期EGFR-TKIs治療難免會使得患者產生耐藥性，建議停頓一段時間再用藥。

綜上，肺部和中樞神經系統疾病進展是EGFR-TKI治療NSCLC患者失敗的主要模式，應定期復查顱腦MRI及胸部CT。但本研究局限在于未對EGFR-TKIs劑量和用藥方式對NSCLC進展的影響進行深入分析。

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2龐林榮,陳俊,黃佳,等.鹽酸埃克替尼治療晚期非小細胞肺癌的臨床研究〔J〕.浙江醫學,2015;37(20):1668-73.

3黃曉明.EGFr-TKIs治療NSCLC證候變化規律及金復康口服液逆轉吉非替尼耐藥的分子機制研究〔D〕.上海：上海中醫藥大學，2015.

4Ren Y,Lu L,Liu Y,etal.siRNA delivered by EGFR-specific scFv sensitizes EGFR-TKI-resistant human lung cancer cells〔J〕.Biomaterials,2016;2(76):196-207.

5Wu HR,Zhai WZ,Zhong XN,etal.Neoadjuvant and adjuvant epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor(EGFR-TKI)therapy for lung cancer〔J〕.Translat Lung Cancer Res,2015;4(1):82-93.

6項振飛.非小細胞肺癌腦轉移放療療效及預后分析〔D〕.杭州：浙江大學，2015.

7Zhou T,Jiang CC.Clinical activity of the mutant-selective EGFR inhibitor AZD9291 in patients with EGFR inhibitor-resistant non-small cell lung cancer〔J〕.Translat Lung Cancer Res,2014;3(6):370-2.

8吳侃,王冰,夏冰,等.放療聯合EGFR-TKIs治療非小細胞肺癌新進展〔J〕.中國腫瘤臨床,2015;11(23):1113-7.

9鄧立力,鄧洪濱,王文秀,等.TRAIL聯合舒尼替尼對EGFR-TKIs抵抗的A549細胞株的抗腫瘤作用〔J〕.中國腫瘤,2015;24(2):142-8.

10Rosell E,Carcereny T,Morán L,etal.The epidermal growth factor receptor(EGRF)in lung cancer〔J〕.Translat Respir Med,2015;1(3):1-8.

11李倩雯,周瑜,李珂,等.蛋白激酶CK2抑制劑對非小細胞肺癌生長遷移及表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑靶向治療的影響〔J〕.中華實驗外科雜志,2015;32(8):1772-4.

12高鵬，邱巖，王遠鶴.腎動態顯像評價肺癌術后患者化療早期腎功能損害的臨床價值〔J〕.現代儀器與醫療,2014;20(6):44-5.

13孫紅梅,陳文彰,燕麗香,等.非小細胞肺癌腦轉移瘤不同治療方法的療效評價以及預后分析〔J〕.現代腫瘤醫學,2013;21(3):568-72.

〔2015-02-22修回〕

(編輯苑云杰)

國家自然科學基金項目(No.81101482)

李斌(1979-)，男，碩士，主治醫師，主要從事肺癌研究。

R734.2

A

1005-9202(2016)16-3974-02；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.16.048

1河北醫科大學基礎所病理室