復方中藥防治慢性心力衰竭的發展淺析

常麗萍　魏　聰,2　賈振華

(河北醫科大學，石家莊　050017)

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復方中藥防治慢性心力衰竭的發展淺析

常麗萍1魏聰1,2賈振華1

(河北醫科大學，石家莊050017)

慢性心力衰竭；復方中藥；發展瓶頸；系統科學

美國華盛頓大學健康指標與評估研究所(IHME)最近公布的調查數據顯示，缺血性心臟病已成為全球三大主要死亡原因之一〔1〕，據統計〔2〕2011年全世界每3人中就有1人死于心血管疾病，即每天超過2 150人死于心血管疾病，可見心血管疾病已經成為威脅人類健康的重大公共衛生問題。慢性心力衰竭作為心血管疾病的終點站，是各種心臟疾病導致心功能不全的一種綜合征，被喻為“心臟病最后的大戰場”〔3〕。據世界衛生組織(WHO)統計，歐洲65歲以上人群慢性心力衰竭發病率達到6%～10%，5年死亡率可達67%，與惡性腫瘤相仿，預計至2020年以慢性心力衰竭與腦卒中為代表的心腦血管病將成為全球致死和致殘的首要原因〔4〕。我國慢性心力衰竭發病率呈逐年上升趨勢，目前約有心力衰竭患者400萬，2014年由中華醫學會心血管病學分會發布的《中國心力衰竭診斷和治療指南》中明確表示心力衰竭是各種心臟疾病的嚴重和終末階段，發病率高，是當今最重要的心血管病之一〔5〕。

1　慢性心力衰竭已成為人類健康的重大威脅，亟需有效干預策略和治療藥物

針對慢性心力衰竭的防治，2012年歐洲心臟病學會提出建議，指出慢性心力衰竭需要多種藥物聯合治療的同時還需要加入非藥物治療，如控制心血管病的危險因素，改善生活方式等〔6〕，2013年美國心臟病學學院基金會(ACCF)和美國心臟協會(AHA)聯合發布的心力衰竭治療指南中，更加重視患者個體和調整生活方式與藥物相結合〔4〕。然而，慢性心力衰竭是一個多因素相互作用的復雜病理過程，其發生發展與血流動力學、神經激素、遺傳因素、能量代謝等因素均有關系。最近研究表明〔7〕心肌病理性重構，心肌死亡(壞死、凋亡、自噬等)，以及神經內分泌系統過度激活所導致的一系列反應，成為慢性心力衰竭不斷惡化的關鍵因素。針對血流動力學改變、心室重構、心肌細胞凋亡、RAAS系統激活等復雜病理因素，縱觀近十幾年來國際上治療慢性心力衰竭的藥物，尤其是具有臨床循證醫學證據的藥物少有進展，并無顯著突破。

可見，慢性心力衰竭的防治形式十分嚴峻，進一步探究其發病機制，尋求有效干預策略和治療藥物，是防治慢性心力衰竭，提高臨床療效的重中之重。

2　復方中藥在慢性心力衰竭防治中的作用日益凸顯

中醫藥因著眼于整體辨證和調節，能夠促進各臟器之間的功能恢復，調整內環境紊亂，減少聯用的西藥數目和用量，降低不良反應，提高患者的生活質量等方面具有優勢和特色，在慢性病防治中的作用日益顯現出來，尤其是在心血管病的防治方面占據重要地位〔8〕。目前，國內外大量文獻報道以中醫理論指導下的中藥湯劑如茯苓四逆湯、苓桂術甘湯、瓜蔞薤白半夏湯、真武湯等，以及許多中成藥、自擬中藥方劑、制劑等復方中藥對于慢性心衰的防治有良好的臨床療效，可以有效地干預心衰的部分病理機制，體現了“整體調節”的治療優勢，逐漸受到重視。最近完成的復方中藥芪藶強心膠囊治療慢性心衰有效性與安全性臨床循證研究，結果證實治療慢性心力衰竭的臨床有效性和安全性〔9〕，結果發表在《Journal of the American College of Cardiology》上，編輯部同期配發述評《讓衰竭的心臟更加強勁--中國傳統醫學給我們的啟示》，文中〔10〕指出：“現在這項富有前景的研究表明，利用最新科技研究傳統中藥活性成分開啟了心力衰竭治療協同作用的希望之門，這是一個挑戰，對此我們應該熱烈擁抱”，成為防治慢性心力衰竭的代表性中藥之一〔11～13〕。

然而，無論是芪藶強心膠囊，還是其他的復方中藥均面臨著一個共同的問題：缺乏藥效物質和作用機制相結合對其發揮效應的科學闡釋，成為影響快速發展的瓶頸。中藥對疾病的治療作用，主要依賴于其中的活性物質所表現出來的多靶點、多途徑整合作用，即對機體中多個代謝通路同時進行調節以發揮綜合治療作用〔14～16〕。在慢性、多基因、復雜性、難治性疾病的治療中，比單成分、單靶點的藥物具有明顯的療效優勢〔17,18〕。但是，由于中藥發揮藥效的成分復雜，涉及原形成分和次生代謝產物，而現有的“點對點”研究方法和策略，對芪藶強心膠囊等這類復方中藥的研究帶來困難。目前對于復方中藥的研究仍然停留在中藥有效成分的分離、鑒定和作用機制的挖掘與探索，缺乏這兩者之間的有效“對接”，這也成為復方中藥難以實現現代化和國際化的瓶頸之一。中藥有效成分復雜，藥效作用多途徑、多靶點，這種難以闡述明確的現狀，成為獲得國際認可的壁壘，亦是阻礙臨床應用的關鍵所在。

在面對國內外醫學界對復方中藥臨床療效不斷關注的同時，在現代生物科學背景下，如何建立既能體現中藥自身特點和優勢，同時又能被國際醫學界接受，且能夠廣泛應用于有效成分辨識、作用機制闡明的系統性研究方法，成為中醫藥現代化和國際化發展的有效途徑之一，對于心力衰竭這類慢性病的防治亦具有重大意義。

3　系統生物學、生物信息學等前沿科學為解決復方中藥發展的共性問題提供契機

系統生物學是研究生物系統中所有組成成分(基因、蛋白質、代謝物等)的構成，以及在遺傳、環境、藥物刺激等因素變化時，分析這些組分間相互關系的學科。隨著研究的不斷深入，人們逐漸認識到大多數疾病是復雜的、多因素的系統性疾病，而藥物對人體的作用亦是一個復雜的生物網絡調節過程〔19〕。系統生物學的整體觀和系統論的理論思想與中醫藥傳統理論最具特色的“整體觀”、“動態觀”、“辯證觀”，不謀而合，因此為解決中藥復方的體系研究瓶頸帶來了希望，系統生物學也成為溝通中醫藥與現代醫藥研究的橋梁。

3.1代謝組學對于復方中藥的現代化研究提供了技術平臺代謝組學作為系統生物學的重要組成部分，主要研究內源性代謝物質及其在內外因素不斷變化時發生的效應規律，對于復方中藥的現代化研究提供了技術平臺。代謝組學研究的核心思想在于整合應用高通量儀器平臺定性表征和定量測定生物體中的內源性代謝產物，通過目標代謝產物和代謝通路表達模式的變化來詮釋生物學事件發生的分子表型和機制〔20〕。從系統生物學的角度看，疾病是因蛋白質網絡、基因調節網絡以及體內平衡被“擾動”所致，而小分子的產生和代謝就是這一系列變化的最終結果，它能夠更準確地反映動態的生物體系功能活動狀態。鑒于代謝組學的整體性研究和中醫藥作用理念高度相關，現已廣泛應用于解決中醫藥復雜性科學問題〔21,22〕。當機體內外環境發生變化時，體內細胞應對疾病和藥物治療而產生內源性代謝物變化，此時對體液和組織進行代謝組學分析可以進行內源性代謝物監測〔23〕，與傳統診斷方法相比具有潛在優勢，能夠及時發現對疾病診斷和治療有影響的相關生物標志物〔24,25〕。代謝組學作為一種系統方法，不僅可以研究藥物本身的代謝物變化，更重要的是可以研究藥物引起的內源性代謝物變化，從而直接反映體內生物化學過程和狀態變化，并通過辨識“代謝指紋”的變化，進而闡明藥物的作用靶點或受體。目前，已報道了冠狀動脈疾病等疾病的代謝“指紋”及其相關作用靶點〔26〕。

代謝組學研究以多種分析技術聯用具有明顯的優勢，能夠快速、準確的對待測組分的定性、定量分析測定，已成為研究趨勢〔27,28〕。目前應用HPLC、GC-MS等方法可以檢測到體內各種異前列烷類以及各自的前列腺素異構體，類花生酸類物質，多種不飽和脂肪酸(PUFA)，由鞘氨醇、二氫鞘氨醇類及其磷酸化形式的脂質類及有機酸，脂肪酸，糖類，胺和復雜生物基質中主要代謝物，反映機體氧化和硝化應激、Oxylipn代謝等過程，被簡稱為氧化與硝化應激、Oxylipn和GC-MS代謝組學三大技術平臺，涵蓋了目前心血管領域主要的代謝物監測。由于代謝組學所產生的原始譜圖復雜、信息量大，不可能通過簡單的圖譜比較方式來指認差異代謝物，因此需要借助化學計量學和生物信息學方法對原始數據進行信息挖掘和整合，一般包括模型的識別，主成分分析(PCA)、偏最小二乘法-判別分析(PLS-DA)、隨機森林等，采用有效的數據分析和模式識別方法在代謝組學數據分析中是必不可少的，選用隨機森林算法不僅可以有效地發掘樣本代謝產物中的差異，而且能夠提供變量間的相互作用關系，幫助尋找潛在的生物標志物。通過對各類生物樣本代謝物進行檢測，實現對代謝產物精確的定性定量分析，并結合有效的模式識別方法進行樣本間差異性分析、代謝物隨時間變化的情況，以及樣本的準確分類，并從中篩選出存在顯著性差異的代謝物質(即潛在的生物標志物)，并將這些代謝信息與病理過程中的生化反應、調控因素等關聯起來，從而實現從系統生物學角度詮釋機體代謝過程和疾病特異性標志物。代謝組學具有非破壞性“整體性”動態性等特點，可以系統研究代謝網絡的整體性和動態性變化，有效了解中藥復方引起的內源性代謝物變化。

3.2代謝組學整合生物信息學方法開辟復方中藥研究新領域早在 1956 年美國田納西州 Gatlinburg 召開的首次“生物學中的信息理論討論會”上，便產生了生物信息學的概念。隨后生物信息學快速發展，并迅速應用到組學、免疫學、藥物研發、復雜疾病防治等生命科學的各個科研領域，取得顯著進展，極大地推動了生命科學的研究和產業發展。2013年Nature雜志報道，紐約大學朗格醫學中心的藥理學家 Timothy Cardozo及其團隊開展了人類有史以來最大規模的藥物對接計算機模擬工作〔29〕，評價了藥物分子與570種人類蛋白質的7 000多個結構“口袋”結合能力的強弱，對中藥活性成分與發揮藥效的分子機制相結合提供了廣闊的數據信息。目前，中藥研究領域的科學家在中藥信息化建設方面進行了大量工作，構建了大量中藥數據庫，如TCMID、TCM Database@Taiwan數據庫〔30,31〕等，均收錄了中藥及其主要化學成分等內容，成為當前識別藥物靶點的生物信息學重要方法。Liang 等〔32〕基于 UPLC-TOF-MS 代謝組學技術，研究中藥治療大鼠心肌梗死的作用機制，通過對尿液樣本的代謝組學分析，發現對三羧酸循環以及磷酸戊糖途徑具有顯著調節作用，應用數據庫信息進而揭示該中藥可通過調節心肌能量代謝來預防心肌梗死的發生。Lv等〔33〕結合代謝組學和生物信息學技術研究發現，中藥復方對與心肌缺血有關的22個生物標志物有顯著的調節作用并初步詮釋了其治療心肌缺血的作用機制。可見，代謝組學整合選擇性生物信息學方法對于中藥復方機制的研究提供了新契機，對于明確中藥復方的代謝途徑、活性物質及其作用機制具有重大意義，正成為縱跨不同學科、不同領域國內外專家學者研究的熱點。

綜上，代謝組學和生物信息學的引入與發展，為中藥復方的現代化研究提供了全新的技術手段，隨著研究技術的不斷革新，其在中藥復方研究領域必有廣闊的研究和應用前景。在繼承和發揚中醫藥優勢特色的基礎上，充分利用現代科學技術解讀中醫藥內涵成為亟待解決的任務，建立溝通中醫藥與現代醫學這兩種科學體系的橋梁成為現代生命科學領域的重要課題〔34〕。基于慢性心力衰竭這一臨床難治性疾病的防治需求，以及國內外關于中醫藥研究的進展和現狀，在多學科、多領域共同發展的背景下，結合代謝組學和生物信息學方法詮釋復方中藥的藥效物質和作用機制之間的相關性，是對中醫藥發展的全新探索，更對提高心血管疾病防治水平具有重大意義。希冀多學科、多領域間交叉給予防治慢性心力衰竭的復方中藥研究帶來新的曙光，真正推向中醫藥國際化和現代化發展。

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〔2016-02-19修回〕

(編輯徐杰)

國家重點基礎研究發展計劃(973計劃)資助項目(2012CB518606)

賈振華(1975-)，男，博士生導師，主要從事心腦血管病防治研究。

常麗萍(1982-)，女，在讀博士，主要從事心腦血管病防治研究。

R543

A

1005-9202(2016)16-4102-04；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.16.109

1河北以嶺醫院國家中醫藥管理局中醫絡病學重點學科

2河北以嶺醫藥研究院絡病研究與創新中藥國家重點實驗室國家中醫藥管理局絡病重點研究室河北省絡病重點實驗室