慢性阻塞性肺疾病并發癥研究進展

吳亮亮　顏春松

(南昌大學第二附屬醫院呼吸內科，江西　南昌　330006)

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慢性阻塞性肺疾病并發癥研究進展

吳亮亮顏春松1

(南昌大學第二附屬醫院呼吸內科，江西南昌330006)

慢性阻塞性肺疾病;系統性炎癥；骨質疏松

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種全身性疾病，肺外效應顯著。COPD主要臨床特點為不完全可逆的氣流受限，氣流受限通常呈漸進式，與有害顆粒或氣體的異常炎癥反應有關。系統炎癥是COPD并發部分并發癥的關鍵環節，并且會進一步加重COPD并發癥。并發癥不僅加重疾病程度，損害機體功能和健康狀況，而且增加住院率和死亡率，已成為評估COPD患者生存和預后的重要因素。本文就COPD主要并發癥的研究進展進行綜述。

1　心血管疾病(CVD)

COPD是一種與氣道、肺實質和肺血管等病理改變有關的復雜慢性炎癥性肺部疾病，往往伴有一些影響疾病發生發展的肺外因素，特別是CVD,在COPD患者中尤為多見。吸煙是COPD和CVD共同的危險因素，且大多數吸煙的COPD患者更容易誘發和加重CVD。COPD不僅是一種肺部慢性炎癥性疾病，而且有著全身性炎癥特征，誘發CVD的風險增加。大多數COPD患者急性加重期伴有全身炎癥標志物的增加，如纖維蛋白原(Fg)和白細胞介素(IL)-6等，其中Fg已被證明與血栓形成相關〔1〕，Fg水平升高主要增加血液黏滯度，血液黏滯度增加促進血栓形成，從而可以增加COPD誘發心肌梗死的風險。研究表明〔2〕在COPD穩定期，與正常人相比，患者血漿Fg水平往往有所升高，而在COPD急性加重期，Fg水平顯著高于正常人，極易形成血栓，這就意味著CVD發生風險增加。另外，血漿Fg水平升高可使血小板聚集性增強，促進血栓形成。Donaldson等〔3〕發現成功戒煙的COPD穩定期患者血小板-單核細胞復合物水平相比于以前吸煙的患者有所增加，且在COPD急性加重期顯著升高。因此，可以認為炎性介質和血小板之間的相互作用可能在COPD心血管事件的發病機制中發揮重要作用。

肺功能受損不僅使COPD患者心血管事件發生風險升高，而且使CVD進展、惡化速度加快。第1秒用力呼氣容積(FEV1)或FEV1/用力肺活量(FVC)不僅可以評估肺功能受損情況，而且可以預測CVD的發生風險，同時FEV1也可能是COPD患者CVD死亡率的獨立預測因素。肺健康研究報告指出，在輕中度COPD患者中，FEV1每減低10%，致死性冠狀動脈事件發生率增加約28%，非致死性冠心病事件發生率增加20%〔4〕。根據COPD全球倡議(GOLD)分級，日益加重的COPD可能與心臟進行性減小相關。Watz 等〔5〕通過超聲心動圖測量138例COPD患者心腔大小及左室舒張和充盈功能，發現隨GOLD分級不斷增加，各心腔逐漸減小。Watz 等〔5〕還發現過度通氣不僅可以反映氣道阻塞或彌散功能障礙，而且認為深吸氣量/肺總量(IC/TLC)和左室舒張末期容積改變有關，當COPD患者過度通氣時(IC/TLC<0.25)，就會并發左心室舒張期充盈受損，舒張功能障礙，進而導致左心室肥大，心腔變小，并且通過多元線性回歸分析認為IC/TLC可能成為預測各心腔大小的重要因素。另外，Watz等〔5〕利用磁共振成像發現重度肺氣腫患者左、右心室的尺寸與對照組相比有所減小。由此可見，心臟減小與COPD的嚴重程度密切相關。 因此，可以認為左室舒張功能障礙程度關系到COPD患者的臨床結局，未來臨床研究需要進一步探討評估COPD嚴重程度及肺功能與左室舒張功能不全的潛在關聯。

2　骨質疏松

世界衛生組織骨質疏松的定義為骨密度(BMD)低于一個正常的年輕成人2.5s〔6〕，它其實是一種全身性骨骼疾病，特征是低骨量和微架構的改變，能增加骨折風險，是COPD的主要并發癥之一。吸煙是COPD并發骨質疏松的常見致病因素，女性多見，隨著COPD進行性加重，慢性低氧血癥、維生素D缺乏癥、營養不良、性腺功能減退、慢性腎功能不全和藥物(尤其是皮質類固醇)均可增加骨質疏松的風險〔7〕。COPD老年患者較非COPD老年患者更容易并發骨質疏松。世界衛生組織指出，65歲男性和50歲女性開始出現大量骨質流失，BMD降低，容易出現骨質疏松。Graat-Verboom等〔8〕認為年齡是COPD合并骨質疏松的一個獨立的危險因素，55～65歲COPD患者有骨質疏松發生率是正常老年人的6倍，而年齡超過65歲的COPD患者發生率是正常老年人的11倍。Graat-Verboom等〔9〕發現BMD降低可能是肺功能受損的一個重要原因，Bai等〔10〕發現在GOLD Ⅰ級和Ⅱ級輕至中度呼吸道阻塞的COPD患者中，超過80%的男性COPD患者并發骨質疏松，且伴有BMD降低。但在Bai等〔10〕進行的隨機對照試驗中，FEV1/FVC 和FEV1%預計值和BMD并沒有表現出顯著差異，且發現BMD和氣流阻塞沒有顯著關系。

另外，研究〔11〕發現血清IL-1β、IL-6和腫瘤細胞壞死因子(TNF)-α在COPD患者中均顯著高于健康人群，這些因子能通過協同的方式刺激破骨細胞分化，調節骨代謝與重塑。有研究〔12〕表明骨質疏松相關的蛋白質骨保護素(OPG)/核轉錄因子(NF)-κB受體活化劑(RANK)/RANK配體(RANKL)可能是骨代謝和重塑的一個重要調節系統，成骨細胞及骨髓基質細胞表達RANKL,與破骨細胞前體細胞或破骨細胞表面上的RANK結合后促進破骨細胞的分化和激活，抑制破骨細胞凋亡。血清IL-1β、IL-6和TNF-α可以促進RANKL水平升高，從而使骨質流失，成骨減少，導致骨質疏松。而RANKL的增加又可以促進IL-6和TNF-α的表達，增強COPD的全身炎癥反應，進而讓促破骨細胞活性因子增多，而促成骨細胞活性因子減少，使骨的吸收與生成失衡，從而導致骨質疏松。Bai等〔10〕發現當OPG/RANK/RANKL系統被破壞后，COPD患者血清RANKL水平升高，且伴有大量的骨質流失。因此可以認為炎癥因子破壞OPG/RANK/RANKL系統平衡，能夠促使RANKL血清水平升高，最終導致骨質疏松，揭示炎癥因子與OPG/RANK/RANKL相互作用可能是促進骨質疏松的潛在機制。

3　代謝綜合征(MS)

MS是一種復雜的疾病，主要表現為向心性肥胖，即腰圍>80 cm或體重指數(BMI)>30 kg/m2，往往伴有高甘油三酯、高血壓、高血糖、胰島素抵抗或動脈粥樣硬化血脂異常綜合征。研究報道〔13〕近50%的COPD患者合并MS，研究發現GOLD Ⅰ級和Ⅱ級的穩定期COPD患者合并MS有所升高，特別是肥胖患病率明顯升高，而在肺功能嚴重障礙的GOLD Ⅳ級COPD患者中，肥胖患病率有所減低〔14〕。肥胖人群因體內脂肪分布不平衡，內臟脂肪堆積壓迫，平躺時更易造成氣道阻塞或橫膈上移，阻礙肺部運動。另外，肥胖者氣道周圍脂肪沉積增加，咽喉部軟組織皺褶增多，上氣道內徑明顯減小，氣道塌陷、阻塞從而導致上呼吸道、氣道結構及功能異常，并且肥胖患者免疫功能低下，呼吸道易反復感染引起小氣道功能損害亦可導致阻塞性通氣功能障礙，從而引起FEV1/FVC下降。Lam等〔15〕發現中央型肥胖是導致氣道阻塞的一個重要因素。Tkacova〔14〕發現腹型肥胖與FEV1/FVC百分比密切相關，當BMI不斷增加，FEV1/FVC百分比逐漸下降，呈明顯負相關。研究〔16〕發現中央肥胖可能成為導致FEV1 和FVC降低相關獨立危險因素，并且可以預測肺功能受損情況。

COPD發展到嚴重階段，COPD肥胖患者的死亡率是降低的，這也就是所謂的“肥胖悖論”。然而，所謂的脂肪積累可能對COPD 進一步惡化起到“保護作用”，即肥胖病人存活率更高可能跟其體內較高的營養儲備有關，然而肥胖在這種疾病中的潛在后果常破忽視，因為過度的脂肪積累及增加的BMI并不能彌補全身肌肉組織的消耗〔16〕。Watz等〔17〕發現GOLD Ⅲ級的COPD患者(體力活動水平<1.4)相比GOLD Ⅰ級和Ⅱ級的COPD患者(體力活動水平<1.7)，BMI顯著降低。因此可以這樣認為GOLD 分級更高的COPD患者合并MS的頻率可能會降低。

4　肺　癌

大量證據表明吸煙是肺癌和COPD共同的易感因素〔18～20〕。長期吸煙是導致肺癌發病率升高的主要因素，而在吸煙的COPD患者中，氣道阻塞患者肺癌發病率較肺功能正常吸煙者高6倍。很可能成為增加肺癌發生率的重要危險因素。一項薈萃分析研究〔19〕報告顯示，在吸煙狀況下，與FEV1正常的COPD患者相比，COPD患者晚期，當FEV1進行性降低，甚至低于FEV1的20%以下時，合并肺癌的風險會相應增加。 然而有研究發現〔19〕輕中度COPD患者肺癌發病率高于重度患者，由于輕度COPD患者亦存在炎癥和氧化應激增高，提示這可能是此類人群肺癌發生率較高的機制之一。研究表明〔18〕除吸煙，慢性炎癥在肺癌的發生發展中也起著重要的作用，炎癥細胞釋放的大量活性氧和一氧化氮導致DNA損傷，并且抑制DNA損傷修復和腫瘤抑制基因功能的失活。研究〔21〕發現炎癥在COPD與肺癌間作用機制是相互的，因此對COPD進行有效及時的抗感染治療很有可能延緩甚至防止肺癌的發病。Kiri等〔18〕發現，單獨使用吸入糖皮質激素(ICS)的COPD患者肺癌發生率降低36%，聯合使用ICS/長效β2-受體激動劑(LABA)的肺癌發生率降低50%，結果表明使用ICS，特別是同時使用LABA可有效降低肺癌的發病率。

5　骨骼肌功能障礙

骨骼肌占男性正常體重的40%～50%，正常生理條件下,骨骼肌細胞蛋白的合成(MPS)和降解(MPB)對于維持肌組織功能非常重要。然而，由于肌肉蛋白質的過度分解會導致許多慢性疾病患者肌肉功能喪失。隨著年齡的增長，肌肉功能會緩慢進行性減退，這個過程被稱為肌肉減少癥。研究〔22〕表明，COPD患者骨骼肌功能和結構不僅發生顯著改變，而且營養異常，病情加重，藥物作用往往影響骨骼肌功能并加重骨骼肌功能障礙。特別在嚴重的COPD患者中骨骼肌功能障礙加重死亡的風險，其中包括機械通氣支持的需求增加〔22〕。文獻報道〔23〕，COPD患者合并骨骼肌功能異常往往高于正常人，其中約70%表現為骨骼肌強度異常。van den Borst等〔24〕發現COPD晚期患者生活質量差，運動能力下降，往往表現為骨骼肌功能障礙，尤其在GOLD Ⅲ級和Ⅳ級COPD患者中，幾乎所有患者都伴有嚴重的肌肉萎縮，因此COPD晚期患者加強骨骼肌功能鍛煉可以有效減緩肌肉萎縮，改善生活質量。

系統炎癥反應是導致肌肉萎縮的一個重要因素，COPD患者骨骼肌NF-κB的活化可能誘導肌肉萎縮。研究發現在COPD患者中，由于缺乏體力活動導致抵抗力低下，可能會誘發全身炎癥反應，通過抑制骨骼肌NF-κB過氧化物增殖子激活-受體因子(PGC)-1a表達導致骨骼肌功能障礙〔22〕。此外，在COPD患者中，引起骨骼肌萎縮和功能障礙的另一個重要因素就是氧化應激〔23,24〕，主要表現為活性氧(ROS)產物增加和(或)抗氧化能力的降低。ROS可以增加肌肉蛋白分解，抑制肌肉特異性蛋白表達和促進肌肉細胞凋亡，從而導致肌肉萎縮，最終發展成為骨骼肌功能障礙。COPD患者骨骼肌抗氧化能力降低可能導致肌肉更容易受到氧化應激的損傷，并且可以增強氧化應激，最終也可能會導致肌肉萎縮，引起骨骼肌功能障礙。所以在COPD早期對肌肉的氧化性損傷及時進行干預治療可以改善或防止骨骼肌耐力的進一步下降。

6　抑郁癥

抑郁癥是COPD系統性表現之一。Barnes等〔22〕通過流行病學調查推測抑郁癥可能與系統炎癥反應有關，Al-shair等〔25〕研究報道系統炎癥和抑郁癥密切相關，炎癥性細胞因子對中樞神經系統有直接的影響，包括增強負面情緒。COPD患者抑郁癥的患病率明顯高于非COPD患者〔26〕。 Hanania等〔26〕研究發現COPD患者抑郁癥的患病率要高于吸煙但無COPD的患者，這樣的結果表明COPD本身增加抑郁癥的患病率，而不是簡單的吸煙習慣。因此推測，COPD合并抑郁癥的可能決定因素是疾病癥狀和健康狀況，積極針對疾病治療和改善患者健康狀況(比如戒煙)可以有效地降低抑郁癥的發病率。研究證明〔27〕抑郁癥可影響下丘腦-垂體-腎上腺軸運作，這可能使健康狀況惡化，并且抑郁癥可以削弱自我保健，比如營養攝入不足、繼續吸煙、活動水平較低、服藥依從性差、很少求醫等，這都可能會導致健康質量加速下降。抑郁癥是穩定期COPD患者死亡率的獨立預后因素，但改善抑郁癥能否降低死亡率尚不明確。

7　認知功能障礙

COPD患者有明顯的認知障礙，如知覺，記憶和運動功能。認知功能障礙在COPD中的關鍵機制是缺氧介導的神經元損傷，但也有相關研究〔28〕認為是氧依賴酶影響神經遞質合成。Dodd等〔29〕發現COPD可能具有特定的認知功能障礙，無低氧血癥的COPD患者有輕度的認知功能損害，低氧血癥越嚴重，認知功能障礙發生率就越高。然而，也有研究報道〔30〕輕度低氧血癥的COPD患者與正常對照組相比，也可有更嚴重的認知功能障礙。此外，還有報道COPD認知功能障礙會隨著時間推移而惡化〔30〕。COPD晚期患者多數伴有認知功能障礙，往往預示著疾病更高的死亡率和致殘率。所以，仍需進一步探索認知功能障礙在COPD中的發病機制，正確評估認知功能障礙在COPD患者GOLD分級中的性質及嚴重程度。

8　慢性腎衰竭(CRF)

由于慢性缺氧，COPD患者常常伴有二氧化碳潴留，腎功能受到不同程度的損害，特別是COPD晚期，CRF有較高的發病率。Incalzi等〔31〕研究表明，COPD老年患者合并CRF非常普遍，即使血清肌酐正常也常常伴有腎小球濾過率(GFR)下降。由于細胞外液的低滲,使腎小管對鈉、氯的重吸收增加,使腎素-血管緊張素-醛固酮系統更為興奮,其功能亢進,使腎小動脈收縮,腎血流量下降，造成GFR下降,加重腎功能損害。CRF與炎癥標志物水平升高有關，炎癥介質導致腎小球系膜細胞增殖,在腎小球細胞炎癥過程中起著分泌和旁分泌作用,在COPD急性加重期引起腎臟損害。另外，COPD患者隨著年齡不斷增長，CVD風險增加，加重腎功能損害。事實上，COPD患者急性加重往往伴有全身炎癥標志物的增加，并且增加CVD的風險。因此可以認為炎癥反應不僅可以增加CRF和CVD的發病率，而且可能部分介導CRF和CVD之間的關聯。此外，COPD患者晚期常常伴有貧血，慢性炎癥、鐵和葉酸不足被認為是貧血的主要誘因，但CRF作為COPD并發癥之一，可使促紅細胞生成素合成減少，從而導致貧血。總之，應該把CRF作為COPD常見的并發癥之一進行篩選，因為對它的識別可能直接影響到臨床實踐或具有預后意義。

綜上，COPD并發癥是復雜多樣的，而且COPD的發生、發展往往與多種并發癥共存，并發癥對COPD的生存和預后具有重要的臨床意義。目前，COPD眾多并發癥的發病機制、臨床病理生理及治療方面的研究仍然欠缺，仍需大規模、高質量的實驗進一步研究。

1de Miguel-Díez J,Carrasco-Garrido P,Rejas-Gutierrez J,etal.The influence of heart disease on characteristics,quality of life,use of health resources,and costs of COPD in primary care settings〔J〕.BMC Cardiovasc Disord,2010;10:8.

2Maclay JD,MacNee W.Cardiovascular disease in COPD:mechanisms〔J〕.Chest,2013;143(3):798-807.

3Donaldson GC,Hurst JR,Smith CJ,etal．Increased risk of myocardial infarction and stroke following exacerbation of COPD〔J〕.Chest,2010;137(5):1091-7.

4Maclay JD,McAllister DA,Johnston S,etal.Increased platelet activation in patients with stable and acute exacerbation of COPD〔J〕.Thorax,2011;66(9):769-74.

5Watz H,Waschki B,Meyer T,etal.Decreasing cardiac chamber sizes and associated heart dysfunction in COPD:role of hyperinflation〔J〕.Chest,2010;138(1):32-8.

6Silva DR,Coelho AC,Dumke A,etal.Osteoporosis prevalence and associated factors in patients with COPD:a cross-sectional study〔J〕.Respir Care,2011;56(7):961-8.

7Tantucci C.COPD and osteoporosis:something more than a comorbidity〔J〕.Endocrine,2012;42(1):5-6.

8Graat-Verboom L,Spruit MA,van den Borne BE,etal.Correlates of osteoporosis in chronic obstructive pulmonary disease:an underestimated systemic component〔J〕.Respir Med,2009;103(8):1143-51.

9Graat-Verboom L,Wouters EF,Smeenk FW,etal.Current status of research on osteoporosis in COPD:a systematic review〔J〕.Eur Respir J,2009;34(1):209-18.

10Bai P,Sun Y,Jin J,etal.Disturbance of the OPG/RANK/RANKL pathway and systemic inflammation in COPD patients with emphysema and osteoporosis〔J〕.Respir Res,2011;12:157.

11Garcia-Rio F,Miravitlles M,Soriano JB,etal.Systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease:a population-based study〔J〕.Respir Res,2010;11:63.

12Horowitz MC,Xi Y,Wilson K,etal.Control of osteoclastogenesis and bone resorption by members of the TNF family of receptors and ligands〔J〕.Cytokine Growth Factor Rev,2001;12(1):9-18.

13Park BH,Park MS,Chang J,etal.Chronic obstructive pulmonary disease and metabolic syndrome:a nationwide survey in Korea〔J〕.Int J Tuberc Lung Dis,2012;16(5):694-700.

14Tkacova R.Systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease:may adipose tissue play a role? Review of the literature and future perspectives〔J〕.Mediators Inflamm,2010;2010:585989.

15Lam KB,Jordan RE,Jiang CQ,etal.Airflow obstruction and metabolic syndrome:the Guangzhou Biobank Cohort Study〔J〕.Eur Respir J,2010;35(2):317-23.

16Clini E,Crisafulli E,Radaeli A,etal.COPD and the metabolic syndrome:an intriguing association〔J〕.Intern Emerg Med,2013；8(4):283-9.

17Watz H,Waschki B,Kirsten A,etal.The metabolic syndrome in patients with chronic bronchitis and COPD:freguency and associated conseguences for systemic inflammation and physical inactivity〔J〕.Chest,2009;136(4):1039-46.

18Kiri VA,Fabbri LM,Daris KJ,etal.Inhaled corticosteroids and risk of lung cancer among COPD patients who quit smoking〔J〕.Respir Med,2009;103(1):85-90.

19Rodríguez LA,Wallander MA,Martín-Merino E,etal.Heart failure,myocardial infarction,lung cancer and death in COPD patients:a UK primary care study〔J〕.Respir Med，2010;104(11):1691-9.

20Houghton AM.Mechanistic links between COPD and lung cancer〔J〕.Nat Rev Cancer,2013;13(4):233-45.

21de Torres JP,Marin JM,Casanova C,etal.Lung cancer in patients with chronic obstructive pulmonary disease-incidence and predicting factors〔J〕.Am J Respir Crit Care Med,2011;184(8):913-9.

22Barnes PJ,Celli BR.Systemic manifestations and comorbidities of COPD〔J〕.Eur Respir J,2009;33(5):1165-85.

23Troosters T,Janssens W,Decramer M,etal.Managing skeletal muscle dysfunction in COPD〔J〕.Eur Respir Monogr,2013;59(2):164-73.

24van den Borst B,Slot IG,Hellwig VA,etal.Loss of quadriceps muscle oxidative phenotype and decreased endurance in patients with mild-to-moderate COPD〔J〕.J Appl Physiol(1985),2013;114(9):1319-28.

25Al-shair K,Kolsum U,Dockry R,etal.Biomarkers of systemic inflammation and depression and fatigue in moderate clinically stable COPD〔J〕.Respir Res,2011;12:3.

26 Hanania NA,Müllerova H,Locantore NW,etal.Determinants of depression in the ECLIPSE chronic obstructive pulmonary disease cohort〔J〕.Am J Respir Crit Care Med,2011;183(5):604-11.

27de Voogd JN,Wempe JB,Koeter GH,etal.Depressive symptoms as predictors of mortality in patients with COPD〔J〕.Chest,2009;135(3):619-25.

28Heaton RK,Grant I,McSweeny AJ,etal.Psychologic effects of continuous and nocturnal oxygen therapy in hypoxemic chronic obstructive pulmonary disease〔J〕.Arch Intern Med,1983;143(10):1941-7.

29Dodd JW,Getov SV,Jones PW,etal.Cognitive function in COPD〔J〕.Eur Respir J，2010;35(4):913-22.

30Hung WW,Wisnivesky JP,Siu AL,etal.Cognitive decline among patients with chronic obstructive pulmonary disease〔J〕.Am J Respir Crit Care Med，2009;180(2):134-7.

31Incalzi RA,Corsonello A,Pedone C,etal.Chronic renal failure:a neglected comorbidity of COPD〔J〕.Chest，2010;137(4):831-7.

〔2015-02-24修回〕

(編輯王一涵)

顏春松(1965-)，男，教授，碩士生導師，主要從事慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘、肺間質纖維化等呼吸系統疾病研究。

吳亮亮(1983-)，男，碩士，主要從事慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘、肺間質纖維化等呼吸系統疾病研究。

R4

A

1005-9202(2016)16-4127-04；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.16.119

1南昌大學第二附屬醫院醫學實驗中心