靜脈輸注人免疫球蛋白不良反應的臨床特點

崔　贏，欒　蘭，黃　瑞

靜脈輸注人免疫球蛋白不良反應的臨床特點

崔贏，欒蘭，黃瑞

[摘要]目的總結靜脈輸注人免疫球蛋白(Human immunoglobulin for intravenous injections，IGIV)不良反應的臨床特點,為臨床合理應用IGIV提供參考。方法回顧性分析2015年6月我科發(fā)生的1例IGIV不良反應患者，并對已有文獻報道進行綜述，總結IGIV不良反應的臨床特點。結果根據文獻綜述，結合本病例分析發(fā)現(xiàn)，有20%～50%的IGIV患者5%～15%例次，在輸液過程出現(xiàn)不良反應。IGIV不良反應包括局部不良反應和全身不良反應。局部不良反應表現(xiàn)為：持續(xù)性疼痛、青紫、腫脹、紅斑等，很少見；全身不良反應表現(xiàn)為：全身酸痛、畏寒、發(fā)熱等，較常見，且病情較輕。全身不良反應還包括一些罕見且嚴重的反應，包括肺部疾病、腸炎、皮膚科疾病、傳染病和動靜脈血栓形成。結論IGIV不良反應較常見，表現(xiàn)形式多種多樣，及時識別是治療關鍵。

[關鍵詞]不良反應；靜脈輸注人免疫球蛋白

[Abstract]ObjectiveTo investigate the clinical features of adverse effects of human immunoglobulin for intravenous injections (IGIV) and provide references for clinical reasonable application.MethodsThe clinical data of a patient in our hospital was analyzed retrospectively,and the existing literatures were reviewed to investigate the adverse effects of IGIV.ResultsThe adverse effects occurred in 20%~50% of patients (5%~15% of case)with IGIV infusions.Adverse effects of IGIV can be local type or systemic type.Local adverse reactions of IGIV (included pain,bleeding,or bruising at the needle site)were rare.The most common systemic reactions included chills,fever,headache and muscular pain;Less common but more serious adverse effects included lung disease,enteritis,dermatologic disorders,infectious diseases and thrombosis.ConclusionAdverse effects of IGIV are more common with various types,timely recognition is the key to treatment.

收稿日期：2015-06-26

基金項目：遼寧省博士科研啟動基金項目(20141183)

通信作者*

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201512027

Clinical features of adverse effects of human immunoglobulin for intravenous injectionsCUI Ying,LUAN Lan,HUANG Rui (Department of Neurology，Shengjing Hospital of China Medical University，Shenyang 110004，China)

Key words：Adverse effects；Human immunoglobulin for intravenous injections

0引言

靜脈輸注人免疫球蛋白(Human immunoglobulin for intravenous injections，IGIV)是一種被動免疫療法。它是把免疫球蛋白(IG)內含有的大量抗體輸給受者，使之從低或無免疫狀態(tài)很快達到暫時免疫保護狀態(tài)。由于抗體與抗原相互作用發(fā)揮直接中和毒素與殺死細菌和病毒的作用，IG制品對預防細菌、病毒性感染有一定的作用，因此被廣泛應用于呼吸科、感染科、兒科、神經科等。神經內科患者，如格林-巴利綜合征、多發(fā)性硬化、急性脊髓炎等患者，需要靜脈輸注IG治療。治療后，部分患者出現(xiàn)不良反應，多數較輕，亦有嚴重不良反應患者。輕癥不良反應較常見，臨床醫(yī)生能較好地處理；而一些少見不良反應，如：腸炎、動靜脈血栓形成等，目前臨床上尚未引起足夠重視。目前，國外關于IGIV的少見不良反應及治療類文章較多，國內尚無報道，可能和認識不夠充分有關。本研究結合我院神經內科1例不良反應，總結IGIV不良反應及其處理方法。

1病例回顧

患者，男，72歲，以“全身酸痛15 d，四肢無力5 d”為主訴入院；既往史：發(fā)現(xiàn)高血壓20年，血壓最高140/110 mmHg，平時用纈沙坦1片/d，血壓控制尚可。1995年曾患腦梗，未遺留癥狀。否認糖尿病、冠心病等病史；否認肝炎、結核等病史；12歲時闌尾炎手術史；否認外傷輸血史。曾有飲酒史20年，否認吸煙史。否認食物及藥物過敏史。妹妹有高血壓病史。入院查體：T 36.4 ℃,BP 130/100 mmHg，P 76次/min，R 18次/min。扶入病房。全身皮膚及鞏膜無黃染及出血點，瞼結膜無蒼白，口唇無發(fā)紺，淺表淋巴結未觸及，雙肺呼吸音清，未聞及明顯干濕啰音，心音純，律齊，HR 76次/min，未聞及收縮期雜音。腹軟，無壓痛，無肌緊張反跳痛，肝脾未及，雙下肢無水腫。神經系統(tǒng)查體：神清語明，查體合作，雙瞳等大正圓，D=3.0 mm，對光反射靈敏，雙眼球各向運動充分，無眼震，無復視，額紋對稱，雙側鼻唇溝對稱，伸舌居中，咽反射存在，轉頸有力，雙上肢肌力5級，雙下肢肌力4級，四肢肌張力正常，深淺感覺正常，共濟運動差，指鼻試驗欠穩(wěn)準。肱二頭肌反射： L+R+，膝反射L-R-，Babinski征L-R-,掌頦反射L-R-，頸軟。入院復查檢查：血常規(guī)，尿便常規(guī)，肝腎功、心肌酶譜、離子，乙肝丙肝、HIV、梅毒螺旋體抗體均未見明顯異常，血脂系列：低密度脂蛋白3.54 mmol/L，空腹血糖8.2 mmol/L，尿常規(guī)糖弱陽性。

診斷:格林-巴利可能性大；診療計劃：丙種球蛋白20 g 1次/d靜點，VB1、VB12肌肉注射。

應用丙種球蛋白第4天，患者訴雙下肢疼痛，活動后加劇，行雙下肢動脈彩超示：雙下肢股淺動脈狹窄、閉塞；進一步行雙下肢CTA檢查，如圖1，提示雙下肢股淺動脈狹窄、閉塞，凝血五項：DD 3 675 μg/L。

圖1　雙下肢CTA：雙側股淺動脈狹窄、閉塞

緊急聯(lián)系介入科，給予留置BARD(6 mm×120 mm、6 mm×100 mm)支架2枚，患者病情好轉。監(jiān)測患者DD，1周后恢復正常，隨訪3個月未再次出現(xiàn)動脈血栓形成。

2討論

本例患者既往無吸煙史，既往無間歇跛行等下肢動脈硬化癥狀，雖已四肢無力入院，但整個過程中雙下肢肌力保持在4級左右，能獨立活動。醫(yī)生根據治療指南，囑其多活動，避免血栓形成。既往本科室也曾有臥床患者發(fā)生血栓形成案例，多為靜脈血栓形成，單肢多見；而本例患者起病較急，且為雙側下肢動脈，綜合考慮為丙種球蛋白所致。

1941-1945年(二戰(zhàn)期間)，Cohn和Oncley等用酒精分餾人血漿后，得到白蛋白(用于失血戰(zhàn)爭傷亡)和γ-球蛋白(用于預防感染)[1]，后者即為人免疫球蛋白(IG)。早期的IG為肌肉注射型和皮下注射型。直到1982年，靜脈注射型IG才被研制出來用于治療免疫缺陷患者。靜脈途徑能避免肌內注射的痛苦，允許更大的劑量，且能快速達到治療血清IgG水平。

2.1IVIG不良反應的發(fā)生率IVIG不良事件的報告率差別很大，后者取決于對患者的自身條件和免疫球蛋白的來源。Kishiyama等[2]發(fā)現(xiàn)，40%的哮喘患者應用高劑量IGIV后不良反應率較高。Schroeder等[3]研究表明，26%~44%的患者(100例次中約5~27例次)應用IVIG后發(fā)生全身不良反應。其中，神經系統(tǒng)或血液疾病患者需要應用高劑量的IGIV，因此，其全身不良反應發(fā)生率最高。Donofrio等[4]報道，應用IVIG的患者中，約18%例次出現(xiàn)不良反應；此外，113例炎癥性多發(fā)性神經病患者中，有55%出現(xiàn)不良反應。Sekul等[5]報道，54例神經疾病患者，有56%出現(xiàn)嚴重頭痛(6例為無菌性腦膜炎)。Hommes等[6]研究發(fā)現(xiàn)，159例多發(fā)性硬化患者中有71%出現(xiàn)不良反應。

2.2IGIV不良反應的類型及表現(xiàn)IGIV可導致局部性不良反應(在輸注部位)和全身性不良反應。其局部不良反應包括進針部位疼痛、出血或青紫；全身性不良反應可以涉及機身整體或特定的器官(如：腎、皮膚)或系統(tǒng)(如：神經系統(tǒng)、血液系統(tǒng))。全身性不良反應按發(fā)生時間可細分為3種類型：①立即發(fā)生型(占不良反應的60%)，在輸液期間或輸液后6 h內發(fā)生；②延遲型(占不良反應的40%)，發(fā)生于IVIG輸液后6 h~1周，或(<1%)發(fā)生在輸液1周后；③晚期型，可發(fā)生在輸注后幾周或幾個月。IVIG的全身不良反應較為常見且表現(xiàn)多樣，約發(fā)生于20%~40% (5%~15%例次)的患者[7]。

按不良反應的嚴重程度可分為：①輕度不良反應(常見，通常為立即型)：輸注部位疼痛、腫脹、紅斑，頭痛，肌痛、背痛、關節(jié)痛，發(fā)熱、寒戰(zhàn)、面色潮紅，焦慮、倦怠乏力，惡心、嘔吐，低血壓、高血壓、心動過速，低鈉血癥，中性粒細胞減少等；②中度不良反應(較少見，通常為延遲型)：持續(xù)性頭痛、無菌性腦膜炎、溶血性貧血、血清病/關節(jié)炎、皮膚病并發(fā)癥等；③嚴重的不良反應：過敏性/過敏樣反應、腎臟并發(fā)癥、肺部并發(fā)癥、血栓/栓塞、結腸炎、血源性傳染病等。其中最常見的全身性不良反應為寒戰(zhàn)、發(fā)熱、頭痛和肌肉疼痛[3]，這些癥狀通常較輕，常出現(xiàn)在開始輸注的1 h內，消失在6 h內。嚴重的不良反應較為罕見，但常給患者帶來嚴重影響。本例患者雙下肢股淺動脈血栓形成，屬于嚴重不良反應。Woodruff等[8]在1986年首次報道了IVIG治療自身免疫性疾病過程中導致血栓形成的病例。之后出現(xiàn)相關病例10例，但血栓形成的發(fā)病率尚不確定。其中，約80%的血栓形成病例為動脈受累(常為心臟冠狀動脈和顱內動脈，下肢動脈亦有報道)[9-11]，動脈血栓形成多發(fā)生在IV輸注的數小時到數天，本例患者發(fā)生在應用IV的第4天；其余20%的病例報道累及靜脈，且多為深靜脈，容易導致肺栓塞，亦有導致顱內靜脈竇血栓形成的病例[12]。

2.3不良反應的發(fā)病機制IG自身具有抗原性，大分子量的IG聚集，導致補體活化或單核細胞直接釋放細胞因子，進而產生不良反應。某些產品可能含有低分子量激肽或激肽釋放酶，或分餾過程中未清除促凝血因子。常見因素包括微生物污染(病毒、細菌、內毒素)、免疫復合物、微量IgA、低pH值、糖(葡萄糖、麥芽糖、蔗糖)、高滲透壓、高濃度鈉、促凝血劑、血管活性酶、激肽釋放酶、人紅細胞抗體、人白細胞抗原、中性粒細胞或血小板抗原、致病的自身免疫抗體(如：抗磷脂抗體)、凝血因子、防腐劑(硫柳汞)。

血栓形成的機制可能是高粘血癥，與下列因素有關：血小板計數增加，自身免疫性凝血抗體，還有一些在生產過程中未被徹底清除的能誘發(fā)凝血過程啟動的雜質，這些因素的存在因品牌、生產批次不同而存在差異。綜上，導致IV輸注過程出現(xiàn)血栓形成的原因可分為兩個方面，即輸注方面和患者自身狀況。輸注方面包括：既往有IV不良反應史，首次輸注，大劑量輸注，快速輸注，有無前后沖管等；患者自身狀況：輸注時發(fā)熱，高齡，飛機旅行后即輸注，高血壓，既往有心血管疾病，糖尿病病史，高血脂/膽固醇，吸煙史，正在使用雌激素，遺傳性高凝狀態(tài)等[13]。

2.4不良反應的預防和治療首次輸注前應完善血常規(guī)、病毒性肝炎病(乙型肝炎、丙型肝炎)和HIV，免疫球蛋白定量檢查。對于貧血患者，應完善Coombs′試驗；對于多次IGIV患者，應詳細記錄IG的生產商、批號，盡量不更換輸注品牌[14]。預防IG輸注過程血栓形成的措施包括：①限制每日IV劑量，一般每天≤0.5 g/kg，如果確實需要較大劑量，建議通過延長使用天數來保證總劑量；②IV輸注前后必須給予沖管，盡量不和其他藥物同時輸注；③控制輸注速度，輸液1 h內輸注量<0.05 g/kg，之后<0.1 g/(kg·h)；④避免劑量遞增式應用IV；⑤對于高血栓形成患者，在IV輸注前預防性應用抗凝劑；⑥對于長期臥床患者要定期行彩超檢查。

部分IVIG的不良反應癥狀可以通過用藥前口服抗組胺藥(如：苯海拉明)和非類固醇抗炎藥(如：對乙酰氨基酚)減輕或預防。如果患者曾有過IGIV不良反應，可在輸注前口服或靜脈注射糖皮質激素。大多數立即發(fā)生型不良反應的治療方法包括降低輸注速度或停止輸注，給予非甾體抗炎劑，抗組胺或皮質類固醇，如：異丙嗪可用于治療惡心和嘔吐，地西泮可用于治療肌肉痙攣，麻醉劑可用于治療劇烈的疼痛，曲普坦類藥物可用于治療頭痛[15]。而嚴重的不良反應，如皮膚病并發(fā)癥、栓塞等[16]，需要其他專業(yè)科室治療。本例患者在介入科及時接受介入手術治療，未造成嚴重后果；目前尚缺乏IGIV不良反應死亡率的報道。

綜上所述，IGIV不良反應的表現(xiàn)形式多種多樣，關鍵是及時鑒別，尤其在應用IG時出現(xiàn)一些和原發(fā)病關系不大的疾病時，更應該引起警惕。如能及時識別，盡早暫停IGIV，并給予對癥治療，預后一般較好；反之，則有可能給患者帶來較大傷害。

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·藥敏分析·

作者單位：遼寧省腫瘤醫(yī)院疾病預防與感染控制辦公室，沈陽 110042