mGluRs與帕金森病相關研究進展

方姣龍　白　潔

(昆明理工大學醫學院，云南　昆明　650500)

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mGluRs與帕金森病相關研究進展

方姣龍白潔

(昆明理工大學醫學院，云南昆明650500)

〔關鍵詞〕代謝谷氨酸受體；帕金森；基底節；多巴胺

帕金森病(PD)是常見的神經退行性疾病，其癥狀除了常見的運動障礙，還有情感認知障礙。運動障礙與多巴胺(DA)能神經元的漸進性喪失、DA減少有關。興奮性和抑制傳輸情感和認知障礙與谷氨酸代謝有關。在基底神經節(BG)區，DA和谷氨酸相互作用，共同調節運動和認知行為。谷氨酸通過谷氨酸受體(GluRs)發揮作用，該受體分為離子型受體和代謝型受體(mGluRs)。研究表明，Ⅰ型mGluRs的拮抗劑和Ⅱ型、Ⅲ型 mGluRs的激動劑能夠改善PD的癥狀。

1PD的病理生理學特征

PD是常見的神經退行性疾病，60歲以上發病率為1%～2%。 PD的主要特征在于黑質致密部(SNC)DA能神經元的漸進性喪失，神經元細胞質中路易小體的積累，引起DA分泌的減少，導致興奮性和抑制性神經遞質之間的失衡，而表現出一系列的運動障礙，包括運動遲緩，靜止性震顫，強直和姿勢不穩。由于PD還和邊緣的神經元系統相關，從而也發生一些非運動癥狀包括：嗅覺缺陷、焦慮癥和情感障礙、記憶障礙以及自主神經和消化功能減退，例如，Parkin基因缺失導致海馬突觸可塑性的缺陷，從而導致記憶障礙、嗅覺、情緒和運動障礙。PD的經典延緩療法是使用L-3，4-二羥基苯丙氨酸(左旋DA)，但對非運動癥狀該藥作用是非常有限的，而且左旋DA的長期使用會引起一些副作用。因此，在臨床上用于DA能藥物對PD的治療存在一些困難。除此之外，DA受體激動劑對預防運動并發癥是有一定的療效〔1〕。而針對運動障礙以外的癥狀，Ⅰ型mGluRs的拮抗劑和Ⅱ型、Ⅲ型mGluRs的激動劑療效顯著。

2mGluRs的生理作用

GluRs分為離子型谷氨酸受體(iGluRs)和mGluRs。iGluRs與離子通道耦聯，形成受體通道復合物，介導快信號傳遞。mGluRs與膜內G-蛋白耦聯，這些受體被激活后通過G-蛋白效應酶以及第二信使等組成的信號轉導系統，產生較緩慢的生理反應。mGluRs是由8個 G蛋白耦聯受體(GPCR)組成的家族，根據序列同源性和配體結合特性分為三種類型(Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型)。它們與不同的G蛋白相結合，并通過任一突觸前或突觸后的機制介導的突觸后神經元的緩慢調節作用〔2〕。它們廣泛地表達于BG，在生理和病理條件下，調節突觸傳遞和可塑性。谷氨酸結合的mGluRs導致G-蛋白耦聯的生化級聯的活化，這反過來調節離子通道，因此，mGluRs通過iGluRs 調節大腦的學習和記憶功能〔3〕。

mGluRs具有調節突觸的傳導作用，對許多神經和精神疾病的治療是具有潛在意義〔2〕。在海馬，mGluRs涉及各種形式的突觸可塑性〔4〕。G蛋白耦聯mGluRs家族成員，調節興奮性突觸谷氨酸的傳輸和可塑性，與精神分裂癥發病有關〔5〕。GluRs還與毒品成癮的相關，嗎啡戒斷與藍斑神經元的功能亢進密切相關，與谷氨酸神經傳遞提高相關〔6〕。另外，mGluRs某些亞型在精神和神經發育障礙病理生理學中發揮關鍵作用〔7〕，該作用的神經機制與突觸后GluRs的網格蛋白介導的內吞作用有關〔8〕。此外，mGluRs在大鼠孤束核(NTS)調節低氧通氣反應和缺氧適應應答時起作用〔9〕。同時，mGluRs與酒精濫用有關〔10〕。GluRs已經成為治療人類神經性疾病的新靶點。

3mGluRs與PD

PD主要運動癥狀的出現是由于SNC的DA能神經元退行變性，基底神經節目標紋狀體的DA缺失。目前治療PD使用DA的前體，即左旋多巴來補償DA的缺失。除此之外，非DA能藥物已成為治療PD的新穎的靶標〔11〕。

BG其主要功能為自主運動的控制、整合調節細致的意識活動和運動反應。它同時還參與記憶、情感和獎勵學習等高級認認知功能。BG的病變可導致多種運動和認知障礙性疾病，如帕金森癥和亨廷頓癥等。BG的DA和谷氨酸系統的調節是相反地，在PD發病過程中DA受體和GluRs均起重要作用〔12〕。

黑質紋狀體DA神經元的損失導致皮質紋狀體途徑和丘腦底核(STN)中不同水平的BG的谷氨酸能神經元的過度激活。這種過度活躍谷氨酸傳導在PD癥狀的表達和DA細胞死亡的發展過程中起著重要的作用。有報道稱，對四苯基-四氫吡啶(MPTP)猴治療數個月后，在尾狀/殼核內GluR1蛋白的表達量增加。在6-羥基DA(MPTP)損傷小鼠模型中，紋狀體內GluRs 2/3密度降低〔13〕。mGluRs調節突觸傳遞中的中樞神經系統，這表明其可以作為治療PD的有希望的治療靶標〔14〕。因此，專門針對這種過度激活的谷氨酸的新藥物可以改善PD的臨床癥狀。

谷氨酸的興奮性毒性加重了DA能神經元的損害〔15〕，GluRs表達的異常與PD密切相關〔16〕。因此，在PD治療方法中，非DA治療越來越重要。

3.1Ⅰ型mGluRs調節PDⅠ型mGluR在基底節內突觸中表達，Ⅰ型mGluR的活化可以通過直接作用于中間多型神經元(MSN)中D1和D2，間接地增加外側蒼白球(GPe)，STN和黑質網質部(SNR)的興奮性，來抵消DA在BG的效應，這表明這些受體的拮抗作用，可以增加興奮性驅動，從而起到抗PD的作用〔11〕。

Ⅰ型mGluR(mGluR1和mGluR5)在PD中的作用源于早期的研究發現：mGluR5拮抗劑可以改善PD的動物模型中運動癥狀，并且抵抗MPTP神經毒性，而起神經保護作用。I型mGluR表現出的潛力，包括減少左旋多巴(L-DOPA)誘導的運動障礙(LID)和抗PD功效，有趣的是選擇性抑制mGluR5可以改善DA神經元的功能〔17〕。mGluR1受體在GP和SNR中表達，在紋狀體中表達較低的水平，在那里它們與mGluR5共表達。負變構調節劑(NAMs)，它表現出mGluR5受體的非競爭性抑制，如2-甲基-6-苯基乙烯基-吡啶(MPEP)和3-2-甲基-1，3-噻唑-4-乙炔基吡啶(MTE)，在各種嚙齒類和PD的非人靈長類動物PD模型中，有效減輕運動癥狀。mGluR5拮抗劑在6-OHDA損毀大鼠和猴MPTP猴模型中，對LID運動障礙有一定療效。同時，mGluR5拮抗劑誘導的運動作用，是由A2A拮抗劑的增強作用引起，它依賴D2和前腦A2A受體，來加強這些受體功能間的相互依存關系，這些數據提示了A2A和mGluR5拮抗劑組合治療PD的策略〔18〕。

3.2Ⅱ型GluRs調節PDⅡ型mGluR的通常被發現于突觸前末梢。 Ⅱ型mGluRs在STN-SNR和皮質突觸的突觸前活性產生這樣一個假說，即這些受體的活化，通過在紋狀體的間接通路減弱其活性，可能是有益于減少PD的運動癥狀。Ⅱ型激動劑減少皮質紋狀體突觸的活性，抑制谷氨酸釋放。Ⅱ型激動劑急性作用，減少在STN-SNR突觸興奮性突觸后電流和誘導長期抑郁，從而減弱朝向基底節的輸出結構的STN活性。在PD的動物模型，所述Ⅱ組激動劑LY354740的全身給藥，顯著降低氟哌啶醇誘導的僵住癥和肌肉強直，表明Ⅱ型mGluRs激動劑具有潛在的治療PD作用〔11〕。

Ⅱ型mGluRs(mGluR2和mGluR3)也可能成為PD運動癥狀的治療靶點，選擇性mGluRs和mGluR3受體激動劑，經由突觸前機制，有力地減少在皮質紋狀體突觸的興奮傳導。選擇性mGluR2/3激動劑LY379268，改善旋轉桿的功能，但未能扭轉6-OHDA損傷的大鼠運動不能，甚至惡化其運動癥狀。在對比mGlu5受體，MPTP猴的mGluR2/3的基底節表達，在L-DOPA治療后，沒有變化和運動障礙的發展。但數據表明Ⅱ型mGluRs對于LID沒有發揮有效用。最近的研究顯示，在嚴重抑郁癥、焦慮和精神分裂癥，Ⅱ型mGluRs激動劑，可能更適合用于治療PD神經精神癥狀。谷氨酸能對神經元的潛在的不同的影響，無論是興奮性或抑制性的，這取決于其所結合的受體的類型。此外，誘導mGluR2和mGluR3的活性可以增加L-DA的療效〔19〕。

3.3Ⅲ型GluRs調節PDⅢ型mGluRs包括四種亞型，mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8。紅藻氨酸鹽-介導的神經元細胞死亡被顯著由mGluR6c抑制，因此，mGluR6可能在神經元細胞死亡的起關鍵作用〔20〕。所以，mGluR很可能與帕金森的發病機制有關。這些GI耦聯受體主要發現于r-氨基丁酸(GABA)能和突觸前端的谷氨酸神經元，在那里它們參與調節突觸傳遞。

環丙基磷酸芐酯(CPPG)(Ⅲ型谷氨酸受體拮抗劑)單獨使用對蒼白球神經元沒有影響，表示Ⅲ族mGluRs不被內源性谷氨酸激活。然而，Ⅱ型mGluR在蒼白球中也表達，可能有助于神經元活性的調節。CPPG高濃度使用時，是一種Ⅱ型GluRs拮抗劑。激活Ⅲ型 mGluRs可以增加大鼠蒼白球神經元的活性，因此，Ⅲ型mGluRs可能激活蒼白球，而緩解帕金森氏病癥狀〔21〕。5-methyl-N-(4-methylpyrimidin-2-yl)-4-(1H-pyrazol-4-yl)thi-azol-2-amine (ADX88178)，一種可口服的有效的選擇性 mGluR4 調節劑，對其他mGluRs沒有影響，能透過腦組織的小分子，在嚙齒類PD動物模型中，顯示出減輕帕金森癥狀活性。研究發現ADX88178可以增強人類和大鼠的谷氨酸活性。ADX88178與低劑量的L-DOPA聯合應用，可以逆轉大鼠雙側紋狀體6-OHDA損傷導致的前肢運動失調。ADX88178與DA受體(D2)激動劑喹吡羅聯合使用，也產生類似的協同效果。此外，聯合應用 ADX88178不會加重6-OHDA模型大鼠中由于L-DOPA引發的運動障礙。ADX88178是一個候選新藥，由于它是目前所發現的作用最強的 mGluR4的正向變構劑(PAM)，對 mGluR 以及其他非 GPCR靶點具有更高的選擇性〔22〕。此外，VU0364770可以逆轉前肢不對稱損傷，單獨或聯合L-DOPA或A2A拮抗劑，均有明顯療效，表明mGluR 4的PAMs可以提供L-DOPA備用活性，因此，選擇性mGluR 4的PAMs將成為PD的一種新的〔23〕，mGluR4是治療PD的一個很好的靶點。 Ⅲ型mGluRs(mGluR4，mGluR7或mGluR8)的一個或多個在基底節通路的激活與PD有關，Ⅲ型 mGluR是治療PD新型靶點〔20〕。總之，Ⅲ型mGluRs是治療神經退行性疾病的重要靶點〔24〕。

4結論與展望

在PD發病過程中，黑質DA細胞的損失與BG回路中皮質紋狀體和下丘腦皮層途徑的谷氨酸傳導增加相關聯。在治療PD運動障礙同時，改善認知功能下降及情緒障礙十分必要〔25〕。由于mGluR作用靶點和機制不同，因此，mGluR調節劑將在PD治療中越來越重要。

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〔2015-07-08修回〕

(編輯袁左鳴)

〔中圖分類號〕R743

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)06-1510-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.06.109

通訊作者：白潔(1966-)，女，教授，博士生導師，主要從事神經退行性疾病和毒品成癮分子機制研究。

基金項目：國家自然科學基金(No.81160162，U1202227)

第一作者：方姣龍(1988-)，女，碩士，主要從事抑郁癥方面的研究。