NINJ2基因rs12425791多態性與缺血性腦卒中關聯

謝娟娟　古　聯

(廣西中醫藥大學第一附屬醫院腦病二區,廣西　南寧　530021)

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NINJ2基因rs12425791多態性與缺血性腦卒中關聯

謝娟娟古聯

(廣西中醫藥大學第一附屬醫院腦病二區,廣西南寧530021)

〔關鍵詞〕NTNJ2基因；rs12425791；多態性；缺血性腦卒中

85%～90%的腦卒中為缺血性腦卒中(IS)〔1，2〕。IS被認為是一種多因素疾病或復雜性狀，不能用經典孟德爾遺傳模式來驗證,雙生子、家系研究及動物實驗模型都提示，遺傳因素對腦卒中的發生風險和預后都有影響〔3～5〕。Ikram等〔6〕全基因組關聯分析(GWAS)發現，在白人和黑人樣本中，染色體12p13上神經損傷誘導蛋白(NINJ)2基因rs12425791多態性與IS發生風險的關聯均達到GWAS顯著水準。本文就近年來有關NINJ2基因rs12425791多態性與IS的關聯研究進展綜述如下。

1NINJ2基因rs12425791多態性與IS的關聯達到GWAS顯著性水準

研究表明，遺傳因素可能在不同的水平活動:通過預先處理傳統風險因素，通過造型這樣的風險因素在最終器官的影響，或者，直接獨立影響腦卒中風險、梗死面積和結果〔4〕。隨著人類基因組單體型圖計劃(HapMap)數據的完善和商業化全基因組基因分型芯片成本的不斷下降及新的統計方法和統計軟件的出現，GWAS通過掃描人類整個基因組,找出對人類復雜疾病或者性狀有一定影響的新基因或基因組區域〔7〕。GWAS的方法改變了復雜的遺傳學領域，在腦卒中遺傳研究中有很大的影響。第1個腦卒中GWAS是Matarin等〔8〕報道的在北美非西班牙人的白種人(包括249例IS患者和268例對照)中進行，經過多重校正后，沒有發現達到GWAS顯著性水準的腦卒中關聯位點。截至2013年4月30日，已經發表的腦卒中GWAS共有12個，但只有4個研究〔6,9～11〕發現有達到GWAS顯著性水準的腦卒中風險遺傳變異。在GWAS發現的腦卒中風險遺傳變異中，目前最引人矚目的是染色體12p13上NINJ2基因rs12425791多態性。Ikram等〔6〕的一項來自于4個隊列研究的GWAS研究，共包含有19 602例白人(1 544例腦卒中，其中有1 164例IS)且平均隨訪11年，對來自這4個大樣本量的腦卒中發生的基因關聯分析的數據進行分析，揭示位于人類染色體12p13上NINJ2基因附近的2個以前從未受懷疑的常見位點，即rs12425791和rs11833579，與白人的各種腦卒中及IS的發生風險的關聯達到GWAS的顯著性水準(P<1×10-8)；并在后續北美黑人和荷蘭白人的獨立驗證研究中，重復出了rs12425791與IS的關聯(P=1×10-9，OR=1.29,95%CI1.19～1.41)。

2NINJ2基因多態性與不同人群中IS關聯研究進展

Ikram等〔6〕的GWAS報道染色體12p13上NINJ2基因rs12425791與高加索人群中的IS的相關性達到GWAS水準。因此，隨后各國研究者在不同種族人群中，對于rs12425791與IS的關聯進行重復驗證，但研究結果并不一致。

2.1高加索人2010年〔12〕國際腦卒中遺傳學職盟(ISGC)和威康信托病例對照聯合(WTCCC)2采用薈萃(Meta)分析對不同歐裔人群的大樣本(8 637例腦卒中與8 733例對照)病例-對照研究數據進行合并，結果顯示rs12425791與IS之間的關聯無統計學意義(OR=0.97；95%CI0.91～1.04;P=0.41)。對于2 235例動脈粥樣硬化性腦卒中進行分析，也未發現具有統計學意義的關聯(P>0.10)。來自意大利人(包括419例發病年齡<65歲的IS患者和1 077例對照)的病例-對照研究〔13〕，也均未發現rs12425791或單倍體與早發型IS顯著關聯。Olsson等〔14〕一項瑞士人群的研究，包括3 606例IS和2 528例對照，也未發現rs12425791與IS相關聯(OR=1.02，95%CI0.93～1.13)。上述在高加索人中進行的多個大樣本研究，均未重復出Ikram等〔6〕GWAS發現的陽性關聯。

2.2亞洲人群Matsushita等〔15〕在3 784例IS和3 102例對照的日本人群中的研究，發現rs12425791多態性與動脈粥樣硬化性腦梗死的顯著性相關聯(P=0.008 4，OR=1.15，95%CI1.04～1.27)；在對IS的亞型進行的分析結果也顯示rs12425791多態性與小動脈閉塞性(P=0.015,OR=1.15，95%CI1.03～1.28)，大動脈閉塞性腦卒中(P=0.024，OR=1.19，95%CI1.02～1.39 )顯著相關聯。但對于南亞巴基斯坦人群的研究〔12〕，在對819例IS與2 833例對照的比較分析中，未發現rs12425791多態性與IS的易感性顯著關聯(P=0.2，95%CI0.71～1.05)。

Ding等〔16〕對中國漢族人進行研究，在分析3個獨立樣本(包括3 042例IS和2 973例對照)的研究中，發現rs12425791的基因型、等位基因型分布頻率在IS及對照組中的分布差異均無統計學意義(均P>0.05)。Tong等〔17〕在648例IS與648例對照中進行的研究顯示，rs12425791多態性與IS發生風險的關聯無統計學意義。Tong等〔18〕在中國維吾爾族人群進行的一項小樣本量病例-對照研究表明，rs12425791基因型、等位基因頻率在IS與對照組之間的分布差異無統計學意義(均P>0.05)。另一項〔19〕來自臺灣人群的研究中發現，盡管在多重校正后結果顯示rs12425791與IS無相關性，但是rs12425791與大動脈閉塞性腦卒中在隱性模型中達到邊緣效應(OR=2.30，95%CI1.22～4.34，P=0.062)，同時發現該位點也是IS的死亡與再發的獨立預測因子。

Wang等〔20〕在中國人群進行的另一小樣本研究，結果發現rs12425791的AG 和 AA+AG 基因型分布頻率在大動脈粥樣硬化性腦梗死、小動脈閉塞性腦梗死高于對照組，并且等位基因A的分布頻率在小動脈閉塞型的IS中分布頻率高于對照組(P<0.05)。另外，尚賢金等〔21〕在中國福建人(包括216例腦梗死患者及279例健康對照者)中的結果表明，rs12425791位點GA基因型頻率在腦梗死組(34.3%)中低于對照組(43.4%)(χ2=4.298，P<0.05)；進行Logistic多因素回歸分析后，大動脈粥樣硬化型腦梗死中rs12425791位點GA基因型的個體發病風險降低(OR=0.613，95%CI0.396～0.949，P=0.028)，在男性亞組中也發現其GA基因型者罹患腦梗死的風險也較低(OR=0.597，95%CI0.364～0.978，P=0.041)，提出rs12425791位點很有可能是中國福建漢族人動脈粥樣硬化型腦梗死的遺傳風險標記。

近期1項〔22〕包括7個東亞人群研究(7 595例IS和6 783例對照)的Meta分析結果顯示，在等位基因模型(OR=1.06，95%CI1.00～1.11)和顯性模型中(OR=1.10，95%CI1.03～1.18)發現rs12425791與IS存在顯著關聯，但是沒有證據表明其在超顯模型(OR=1.04，95%CI0.93～1.17)和隱性模型(OR=0.99，95%CI0.88～1.10)與IS具有相關性。另一項〔23〕關于在亞洲人群的更大樣本量的Meta分析(包含有10 165例IS和11 592例對照)結果顯示，在顯性模型中rs12425791與IS發生風險顯著關聯(OR=1.087，95%CI1.021～1.158)。但是，新近另一項共納入10個中國人研究(6 097例IS及6 175例對照組)的Meta分析結果顯示〔24〕，rs12425791基因型(OR=1.03，95%CI0.90～1.18)、等位基因(OR=1.01，95%CI0.94～1.09)均與中國漢族人IS發生風險無關聯(P>0.05)。

3NINJ2基因功能

NINJ2基因編碼ninjurin2蛋白，ninjurin2是一種嗜同種的與基質金屬蛋白酶相互作用的細胞-細胞黏附分子〔25〕，并在人類骨髓、外周白細胞、肺和淋巴結中高表達〔26〕。在雄性Sprague-Dawley大鼠的周圍神經系統中，ninjurin可通過神經損傷在Schwann細胞和背根神經節中誘導它從核周體傳送到軸突，并促進神經突延長造成神經再生,在中樞神經系統，它能通過放射性神經膠質持續低水平表達〔26〕。有研究顯示〔27〕,髓鞘源性神經抑制因子(Nogo-A)特異性敲除小鼠脊髓內的ninjurin2的表達與野生型對照相比較存在差異,這可能是ninjurin2的表達水平影響大腦如何耐受缺血性發作。盡管有報道認為ninjurin2在神經損傷后在Schwann細胞中被正調節并促進軸突向外生長〔26〕，但ninjurin2對IS的功能在很大程度上仍是不清楚的。有研究指出〔28〕，以前研究的基因多數是與血管損傷、加速粥樣硬化、引起高血壓或增加血栓風險等有關的會引起缺血的候選基因，盡管NINJ2基因在IS的作用還不清楚，但與其他已經發現的基因相似，該基因可能同樣與缺血損傷反應有關。

綜上，染色體12p13上NINJ2基因rs12425791多態性與IS的發病風險的相關性尚未完全明確，且不同種族人群中研究結果不一致，仍需要更多大樣本多中心研究進行探索。并且，應進一步探索該位點的生物功能，從而深入探索IS的分子遺傳機制，以期為探索IS的防治的新途徑提供更好的理論依據，也有望為藥物治療提供新靶點。

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〔2014-08-15修回〕

(編輯王一涵)

〔中圖分類號〕R743.3

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)06-1528-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.06.117

通訊作者：古聯(1974-)，男,副主任醫師，主要從事腦血管病研究。

第一作者：謝娟娟(1986-)，女，住院醫師，主要從事腦血管病研究。