尿毒清治療慢性腎臟病的研究進展

莊振起　周廣宇　尹　敏　王雪婷　王　弟

(吉林大學中日聯誼醫院腎內科，吉林　長春　130033)

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尿毒清治療慢性腎臟病的研究進展

莊振起周廣宇尹敏王雪婷王弟1

(吉林大學中日聯誼醫院腎內科，吉林長春130033)

尿素清；慢性腎臟病

各種慢性腎臟病(CKD)可進展為慢性腎衰竭(CRF)，最終導致尿毒癥。腎小球高灌注、高壓力、高濾過狀態、蛋白尿、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)激活、高血壓及脂質代謝紊亂等均是促進不同病因CKD進展的重要機制。隨著世界人口老齡化，我國已有超過2億的老年人，而CKD作為一類不斷進展的慢性疾病，增齡也是導致其發生及進展的重要危險因素。祖國醫學的復方制劑——尿毒清顆粒(UCG)，由大黃、黃芪、白術、茯苓、何首烏、川芎、丹參等十六味中藥組成，含多種有效生物活性成分，如異黃酮、大黃素、黃芪甲苷、芍藥苷、丹酚酸A等〔1〕。這些成分的協同作用可以多靶點、多途徑地改善腎功能、有效延緩CKD進展，因此UCG顆粒被臨床廣泛應用。

1　UCG對CKD的治療作用

1.1改善腎功能基礎研究表明UCG可降低條件隨機場模型(CRF)大鼠的血肌酐、增加尿量、降低尿蛋白，從而延緩腎衰竭進程〔2〕。針對CKD常見原因的糖尿病腎病(DKD)，UCG既能減少晚期糖基化終末產物在DKD大鼠的聚積、減少Ⅳ型膠原的表達、改善腎功能，又可發揮降血糖、降蛋白尿、降血脂、抗氧化應激等多重治療作用〔3〕。多項臨床研究也報道UCG具有改善CRF患者的腎功能、抗腎小球硬化和腎間質纖維化的療效，并對DKD患者內皮功能有保護作用〔4〕。由于UCG是無糖劑型，可在DKD患者中安全應用。分析UCG改善腎功能的機制，可歸因于其主要中藥成分的藥理作用：(1)大黃促進代謝產物排泄、改善氮質血癥、抑制氧自由基和中分子毒素產生、糾正脂代謝和鈣磷代謝異常等，其所含大黃酸可抑制系膜細胞的增生；(2)黃芪具有減輕蛋白尿、改善脂質和糖代謝、降低血小板聚集、抗氧自由基、抗腎間質纖維化等多種作用；(3)川芎、丹參可抑制血小板聚集、激活纖溶系統、減輕腎臟纖維化程度、延緩腎小球硬化進展等。

1.2降低蛋白尿蛋白尿是加速腎小球硬化和腎功能惡化的重要因素。基礎和臨床研究均證實UCG可降低DKD大鼠和DKD患者的尿白蛋白和尿總蛋白〔3〕。分析認為生活指導及西醫基礎治療對于減少DKD尿蛋白及改善腎功能至關重要，如在此常規治療基礎上，加用UCG則能進一步改善微量白蛋白尿及臨床蛋白尿，達到更理想的治療DKD降尿蛋白效果。

1.3改善腎性貧血研究應用UCG治療尿毒癥家兔發現，UCG中的主藥大黃能改善腎功能，減輕毒素對網狀內皮細胞系統的損害，從而達到糾正貧血的功效〔5〕。臨床上也證實口服UCG在糾正尿毒癥貧血方面優于單用西藥〔6〕。最新報道UCG還可以有效改善透析患者的促紅素抵抗〔7〕，可見UCG能通過多途徑改善腎性貧血。

1.4改善脂質代謝紊亂CKD合并脂代謝紊亂，可通過多種機制導致腎小球損傷。目前基礎和臨床研究均表明，UCG可顯著降低血脂、減少心血管并發癥〔8〕。但需注意的是，其對早、中期CRF的療效較好，而對終末期腎臟病的療效不明顯，因此提示在CRF疾病早期即加用UCG，才能有助于CRF患者脂代謝紊亂的改善。

1.5糾正鈣磷代謝紊亂鈣磷代謝紊亂是CKD患者的常見并發癥，含鈣的磷結合劑大量服用可導致鈣負荷，不含鈣的磷結合劑價格昂貴，導致我國透析患者的鈣磷代謝紊亂情況難以合理解決。研究表明UCG治療CKD對于尿量>400 ml/d的患者，可使血鈣顯著上升、血磷及甲狀旁腺素顯著下降，對尿量<400 ml/d的CKD 5期患者則無改善，故推測UCG可能通過改善腎功能來達到調節鈣磷代謝的作用〔9〕。針對透析患者加用UCG治療，可降低透析間期的血磷水平，這又提示UCG有獨立于改善腎功能之外的調節鈣磷作用〔10〕。還有研究發現，行透析的尿毒癥伴主動脈鈣化患者鈣磷代謝紊亂突出，表明血液透析對磷的清除遠遠不夠，而UCG治療后血磷和甲狀旁腺素均明顯下降〔11〕。因此，尿毒癥期患者在規律透析基礎上，如加用UCG不僅有助于改善鈣磷代謝紊亂，還可減少含鈣的磷結合劑攝入，從而降低鈣負荷風險，為透析患者提供經濟、有效、安全的高磷血癥治療措施。

1.6調節糖代謝和改善胰島素抵抗動物實驗和臨床研究都表明UCG治療DKD除改善腎功能，還降低血糖，調節糖代謝〔3,6〕。而且應用UCG能減少DKD患者的胰島素用量，明顯改善CRF患者的胰島素敏感指數〔12〕。這些均揭示了UCG針對DKD可發揮多重治療效果，其改善腎功能的作用可能與改善胰島素抵抗有關。

2　UCG治療CKD的藥理機制

2.1UCG的抗纖維化作用機制近年研究提示腎臟纖維化的機制是炎癥細胞浸潤、腎臟固有細胞發生表型改變、細胞外基質(ECM)產生和降解失調而使其過度積聚，導致正常結構和功能永久喪失。目前普遍認為，基質金屬蛋白酶(MMPs)/金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMPs)和纖溶酶原激活物(PA)/纖溶酶原激活物抑制物(PAI)是ECM的重要調節酶系統。研究證明，UCG可通過影響ECM降解酶表達、調節MMPs基因轉錄、抑制MMPs相關信號轉導等多種途徑干預ECM的降解〔13〕。具體的UCG抗纖維化機制：

2.1.1對致纖維化因子表達的影響轉化生長因子(TGF)-β1是ECM沉積、腎纖維化的重要調節因子，它能刺激ECM的產生，又能促進TIMP-1、PAI-1的表達進而抑制ECM降解。研究揭示，UCG延緩腎臟纖維化的機制與降低腎組織中TGF-β1 mRNA的表達從而減少ECM的沉積密切相關〔14〕。結締組織生長因子(CTGF)是TGF-β1致纖維化作用的下游因子，它可刺激ECM合成，在腎臟纖維化病程中起重要作用〔15〕。研究發現，尿毒癥血清能明顯上調腎小管上皮細胞CTGF mRNA的表達，UCG含藥血清能部分抑制這種作用〔16〕，提示UCG治療CRF的機制可能與下調CTGF mRNA的表達有關。

2.1.2促進TGF-β1啟動子的甲基化Miao XH等發現UCG治療可使CRF模型大鼠腎皮質的TGF-β1蛋白及mRNA表達均明顯降低，并促進TGF-β1基因啟動子甲基化，導致TGF-β1 mRNA低水平表達〔17〕。這一研究提示TGF-β1基因啟動子低甲基化可能是TGF-β1過度表達導致腎小球硬化的機制之一，UCG抗纖維化的作用與促進TGF-β1基因啟動子甲基化有關。

2.1.3抑制腎小管上皮細胞-間充質細胞轉分化Lu等〔18〕對UCG抑制單側輸尿管結扎大鼠腎小管上皮細胞-間充質細胞轉分化的研究發現，體內實驗中治療后腎小管間質纖維化明顯降低；體外實驗中，含UCG的血清能部分抑制TGF-β1介導的腎小管上皮細胞株(HK-2)向成纖維細胞表型轉化。進一步分析表明上述治療作用與UCG增加E-鈣黏蛋白表達、抑制波形蛋白及α-平滑肌肌動蛋白表達有關。該研究表明UCG的抗纖維化作用與抑制腎小管上皮細胞-間充質細胞轉分化有關。

2.1.4抑制腎小管Toll樣受體-4的表達研究發現單側輸尿管梗阻大鼠還可能通過激活Toll樣受體-4，誘導核轉錄因子kappa B(NF-κB)，來促進腎間質纖維化，應用UCG可降低腎小管Toll樣受體-4和NF-κB的表達，抑制腎間質纖維化〔19〕。因此提示UCG的抗纖維化作用還可能與抑制腎小管Toll樣受體-4有關。

2.2對足細胞的影響足細胞是腎小球濾過屏障的重要成分，CKD狀態下足細胞密度降低或者絕對數量減少均可誘發腎小球硬化。研究發現UCG可改善DKD大鼠腎臟病理特征，減輕足突融合，并可維持足細胞膜蛋白分子如nephrin、podocin的分布與表達〔20〕。這項研究揭示，UCG不僅能抗增殖、抗纖維化，還具有修復足細胞損傷的作用。

2.3對血液流變學和內皮功能的影響CKD患者存在高凝狀態、腎內微循環障礙，一氧化氮(NO)合成不足、內皮素(ET)升高引起的血流動力學變化和內皮功能異?？赡苁荂RF進行性惡化的機制之一。UCG的復方成分具有通腑降濁、活血化瘀的功效，應用UCG可明顯改善CRF大鼠的血液流變學〔21〕。最新研究也發現UCG可降低老齡自發性高血壓大鼠的血壓、血脂及改善血黏度〔8〕。臨床研究也證實尿毒清可改善CRF患者NO與ET的失衡狀態，從而改善血流動力學和病理結構的變化〔22〕。另外，P-選擇素作為血小板活化的標志，可在DKD腎組織中高表達，參與腎小管間質病變。研究發現UC對P-選擇素有抑制作用〔23〕。這提示UCG可能通過抗血小板活化降低腎組織內P-選擇素水平，緩解由凝血系統參與的炎癥反應對腎組織的損傷作用。UCG還可通過抑制糖尿病大鼠NF-κB、NO合酶及血管內皮細胞生長因子的表達，對內皮損傷起到保護作用〔24〕；并可保護老年DKD患者的內皮功能〔6〕。

2.4改善微炎癥反應狀態CRF患者體內毒素刺激炎癥因子產生，腎臟清除能力減弱又導致體內炎癥因子蓄積。研究表明UCG治療CRF非透析患者，既能降低血肌酐，又能降低超敏C反應蛋白、腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細胞介素(IL)-6等炎癥因子〔25〕。還有研究證實UCG可降低血液透析和腹膜透析患者的血清IL-6、TNF-α及超敏C反應蛋白水平〔26〕，揭示了UCG可改善透析和非透析患者的微炎癥狀態，其改善腎功能的作用可能與改善微炎癥狀態有關。另外最新研究還發現UCG通過下調腎損傷分子-1、NF-κB及TNF-α在腎臟中的表達，減輕造影劑腎病大鼠的炎癥反應，從而對造影劑腎病有一定的防治作用〔27〕。

2.5抗氧化應激作用過多的氧自由基可直接導致細胞凋亡、組織受損。丙二醛是目前公認的反映脂質過氧化的指標，超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)是人體重要的抗氧化酶。研究發現UCG可改善單側輸尿管梗阻大鼠腎間質纖維化中氧化應激變化〔28〕，且UCG中的大黃能抑制大鼠腎臟系膜細胞增殖和腎勻漿中丙二醛的產生，具有明顯的抗氧化應激作用，而且復方中藥UCG抗氧化應激作用效果優于單味大黃〔29〕。應用UCG治療CKD合并主動脈瓣膜鈣化患者，可升高血清SOD和GSH-Px水平，降低丙二醛，這提示UCG可通過內在抗氧化特性清除自由基和增加SOD的活性來提高CRF患者抗氧化能力〔30〕。目前人們認識到氧化應激和炎癥狀態是CKD患者發生心血管疾病的主要機制，其中晚期氧化蛋白產物(AOPP)可誘導單核細胞激活，不對稱二甲基精氨酸(ADMA)可能是內皮功能損害的新機制。AOPP為大分子物質，常規血液透析對清除AOPP能力差，而應用UCG可使血液透析患者血清ADMA、AOPP顯著下降〔31〕。由此可見，UCG的抗氧化應激和抗炎是通過多途徑實現的，血液透析患者服用UCG還可降低心血管疾病風險。

3　結　論

UCG具有通腑降濁，健脾利濕，活血化瘀、扶正益氣、祛濁解毒的作用，可以多層次、多靶點、綜合發揮藥效。基礎研究和臨床研究均證實UCG可改善腎功能、緩解CKD并發癥、降低尿蛋白、改善腎性貧血，糾正脂質代謝、糖代謝及鈣磷代謝紊亂，減輕腎小球病理改變、阻止腎小球硬化和腎間質纖維化等。根據目前的分子學研究進展，其藥理機制主要與抗纖維化、修復足細胞、改善血液流變學、保護內皮功能、改善微炎癥反應、抗氧化應激等有關。因此，無論是CKD非透析患者還是透析患者，在基礎西醫治療上加用UCG均可多重獲益。

1馮青,萬毅剛,蔣春明,等.中藥延緩慢性腎功能衰竭進展的機制和效果〔J〕.中國中藥雜志,2011;36(9):1122-8.

2魏秀德,李麗靜,王德友.尿毒清灌腸液對慢性腎衰竭模型大鼠的影響〔J〕.中國老年學雜志,2010;30(22):3297-8.

3李璇,王瓊,何寶,等.尿毒清顆粒改善鏈佐星-弗氏完全佐劑誘導的糖尿病腎病模型腎臟功能的研究〔J〕.中成藥,2010;32(9):1483-8.

4胡大軍,柳永兵,楊玲.尿毒清顆粒對老年糖尿病腎病患者內皮功能的保護作用〔J〕.中國老年學雜志,2012;32(14):3032-3.

5周大勇.尿毒清對尿毒癥性貧血影響的實驗研究〔J〕.實用中醫藥雜志,1999;15(1):30-1.

6張威,雷鳴.尿毒清顆粒治療腎性貧血的療效〔J〕.實用醫學雜志,2012;28(19):3323-4.

7梁一鳴.尿毒清對血液透析患者促紅素抵抗的影響〔J〕.中醫臨床研究,2014;6(1):22-3.

8吳秀川,牟琴,于志瀛.尿毒清對老齡自發性高血壓大鼠血壓、血脂及血粘度的影響〔J〕.中國中西醫結合腎病雜志,2014;15(9):800-2.

9潘松球,蒙陸丹,黎琦,等.尿毒清顆粒對慢性腎臟病患者鈣磷代謝的影響〔J〕.現代醫藥衛生,2010;26(24):3735-6.

10劉偉,劉麗芳,王玉柱,等.尿毒清顆粒對血液透析患者高磷血癥控制作用的臨床研究〔J〕.世界臨床藥物,2013;34(11):665-7.

11古力仙·熱依木,岳華,加米拉·沙依木,等.尿毒清顆粒對慢性腎衰竭主動脈瓣膜鈣化患者中鈣磷代謝的影響〔J〕.中國中西醫結合腎病雜志,2010;11(3):254-5.

12齊桂靜.尿毒清對慢性腎衰竭患者胰島素抵抗的影響〔J〕.中國中西醫結合腎病雜志,2010;11(5):537-8.

13魏晴雪,萬毅剛,趙青,等.腎臟細胞外基質降解的分子機制及中藥的干預作用〔J〕.中國中藥雜志,2013;38(4):533-8.

14亓敏,王娜,梁素忍,等.尿毒清對阿霉素腎病大鼠腎纖維化的保護作用〔J〕.中華腎臟病雜志,2010;26(8):629-33.

15Yosimichi G,Nakanishi T,Nishida T,etal.CTGF/Hcs24 induces chondrocyte differentiation through a p38 mitogen-activated protein kinase(p38MAPK),and proliferation through a p44/42 MAPK/extracellular-signal regulated kinase(ERK)〔J〕.Eur J Biochem,2001;268(23):6058-65.

16張秋林,洪欽國.尿毒清膠囊含藥血清對人近端腎小管上皮細胞結締組織生長因子表達的影響〔J〕.湖北中醫藥大學學報,2011;13(1):8-11.

17Miao XH,Wang CG,Hu BQ,etal.TGF-beta1 immunohistochemistry and promoter methylation in chronic renal failure rats treated with Uremic Clearance Granules〔J〕.Folia Histochem Cytobiol,2010;48(2):284-91.

18Lu ZY,Liu SW,Xie YS,etal.Inhibition of the tubular epithelial-to-mesenchymal transition in vivo and in vitro by the Uremic Clearance Granule〔J〕.Chin J Integr Med,2013;19(12):918-26.

19胡志娟,郭嵐,賈曉梅,等.單側輸尿管梗阻致腎間質纖維化大鼠腎臟Toll樣受體-4、NF-κB的表達及尿毒清顆粒的干預作用〔J〕.中國老年學雜志,2012;32(7):1431-3.

20陳姝君,陳海平,劉奇.尿毒清對糖尿病大鼠足細胞損傷的保護作用研究〔J〕.中國中西醫結合腎病雜志,2008;9(10):875-8.

21鄧虹珠,肖煒,陳育堯,等.尿毒清片對正常大鼠利尿及血瘀大鼠血液流變學的影響〔J〕.中國中藥雜志,2003;28(3):250-3.

22劉學耀,洪欽國.尿毒清膠囊治療慢性腎衰竭及對一氧化氮和血漿內皮素水平的影響〔J〕.中國中醫藥信息雜志,2004;11(6):480-1.

23王玉潯,安雅臣,趙曉晶,等.尿毒清顆粒對糖尿病腎病大鼠P-選擇素水平的影響〔J〕.實用醫學雜志,2013;29(15):2469-71.

24陳姝君,劉奇,陳海平.尿毒清顆粒對糖尿病大鼠NF-κB、NOS及VEGF的影響〔J〕.實用醫學雜志,2011;27(23):4203-6.

25張明.尿毒清顆粒對慢性腎功能衰竭非透析患者微炎癥反應狀態的干預作用〔J〕.中外醫療,2011;30(1):66-7.

26彭衛平,吳春松,葉曉蓮,等.尿毒清、阿托伐他汀對糖尿病腎病維持性血液透析患者微炎癥反應的影響〔J〕.中國中西醫結合腎病雜志,2013;14(11):1008-9.

27丁文飛,鐘愛民,王金艷,等.尿毒清顆粒對造影劑腎病的實驗研究〔J〕.中國中西醫結合腎病雜志,2014;15(7):612-5.

28胡志娟,郭嵐,史亞男,等.尿毒清顆粒對單側輸尿管梗阻大鼠腎間質纖維化中氧化應激變化的影響〔J〕.中國老年學雜志,2011;31(24):4849-51.

29梁曉靜,廖蘊華,朱荃,等.大黃和尿毒清對大鼠腎組織抗氧化應激作用的比較研究〔J〕.內科,2011;6(5):402-5.

30李相友,夏瑗瑜,張素華,等.尿毒清顆粒對慢性腎衰竭主動脈瓣鈣化患者中氧化應激狀態的影響〔J〕.中國中西醫結合腎病雜志,2011;12(5):438-9.

31曲松本,劉新華,王福榮,等.尿毒清顆粒對維持性血液透析患者氧化應激的影響〔J〕.世界中西醫結合雜志,2013;8(12):1232-4.

〔2015-11-21修回〕

(編輯袁左鳴)

國家自然科學基金面上項目(No.81370810)

周廣宇(1971-)，女，博士，副教授，副主任醫師，碩士生導師，主要從事腎臟疾病的發病機制和臨床診治研究。

莊振起(1989-)，男，在讀碩士，主要從事腎臟疾病的發病機制和臨床診治研究。

R69

A

1005-9202(2016)15-3841-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.15.109

1琿春市醫院內分泌腎內科