尿毒清治療慢性腎臟病的研究進(jìn)展

莊振起　周廣宇　尹　敏　王雪婷　王　弟

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院腎內(nèi)科，吉林　長春　130033)

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尿毒清治療慢性腎臟病的研究進(jìn)展

莊振起周廣宇尹敏王雪婷王弟1

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院腎內(nèi)科，吉林長春130033)

尿素清；慢性腎臟病

各種慢性腎臟病(CKD)可進(jìn)展為慢性腎衰竭(CRF)，最終導(dǎo)致尿毒癥。腎小球高灌注、高壓力、高濾過狀態(tài)、蛋白尿、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)激活、高血壓及脂質(zhì)代謝紊亂等均是促進(jìn)不同病因CKD進(jìn)展的重要機(jī)制。隨著世界人口老齡化，我國已有超過2億的老年人，而CKD作為一類不斷進(jìn)展的慢性疾病，增齡也是導(dǎo)致其發(fā)生及進(jìn)展的重要危險因素。祖國醫(yī)學(xué)的復(fù)方制劑——尿毒清顆粒(UCG)，由大黃、黃芪、白術(shù)、茯苓、何首烏、川芎、丹參等十六味中藥組成，含多種有效生物活性成分，如異黃酮、大黃素、黃芪甲苷、芍藥苷、丹酚酸A等〔1〕。這些成分的協(xié)同作用可以多靶點(diǎn)、多途徑地改善腎功能、有效延緩CKD進(jìn)展，因此UCG顆粒被臨床廣泛應(yīng)用。

1　UCG對CKD的治療作用

1.1改善腎功能基礎(chǔ)研究表明UCG可降低條件隨機(jī)場模型(CRF)大鼠的血肌酐、增加尿量、降低尿蛋白，從而延緩腎衰竭進(jìn)程〔2〕。針對CKD常見原因的糖尿病腎病(DKD)，UCG既能減少晚期糖基化終末產(chǎn)物在DKD大鼠的聚積、減少Ⅳ型膠原的表達(dá)、改善腎功能，又可發(fā)揮降血糖、降蛋白尿、降血脂、抗氧化應(yīng)激等多重治療作用〔3〕。多項(xiàng)臨床研究也報道UCG具有改善CRF患者的腎功能、抗腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化的療效，并對DKD患者內(nèi)皮功能有保護(hù)作用〔4〕。由于UCG是無糖劑型，可在DKD患者中安全應(yīng)用。分析UCG改善腎功能的機(jī)制，可歸因于其主要中藥成分的藥理作用：(1)大黃促進(jìn)代謝產(chǎn)物排泄、改善氮質(zhì)血癥、抑制氧自由基和中分子毒素產(chǎn)生、糾正脂代謝和鈣磷代謝異常等，其所含大黃酸可抑制系膜細(xì)胞的增生；(2)黃芪具有減輕蛋白尿、改善脂質(zhì)和糖代謝、降低血小板聚集、抗氧自由基、抗腎間質(zhì)纖維化等多種作用；(3)川芎、丹參可抑制血小板聚集、激活纖溶系統(tǒng)、減輕腎臟纖維化程度、延緩腎小球硬化進(jìn)展等。

1.2降低蛋白尿蛋白尿是加速腎小球硬化和腎功能惡化的重要因素。基礎(chǔ)和臨床研究均證實(shí)UCG可降低DKD大鼠和DKD患者的尿白蛋白和尿總蛋白〔3〕。分析認(rèn)為生活指導(dǎo)及西醫(yī)基礎(chǔ)治療對于減少DKD尿蛋白及改善腎功能至關(guān)重要，如在此常規(guī)治療基礎(chǔ)上，加用UCG則能進(jìn)一步改善微量白蛋白尿及臨床蛋白尿，達(dá)到更理想的治療DKD降尿蛋白效果。

1.3改善腎性貧血研究應(yīng)用UCG治療尿毒癥家兔發(fā)現(xiàn)，UCG中的主藥大黃能改善腎功能，減輕毒素對網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞系統(tǒng)的損害，從而達(dá)到糾正貧血的功效〔5〕。臨床上也證實(shí)口服UCG在糾正尿毒癥貧血方面優(yōu)于單用西藥〔6〕。最新報道UCG還可以有效改善透析患者的促紅素抵抗〔7〕，可見UCG能通過多途徑改善腎性貧血。

1.4改善脂質(zhì)代謝紊亂CKD合并脂代謝紊亂，可通過多種機(jī)制導(dǎo)致腎小球損傷。目前基礎(chǔ)和臨床研究均表明，UCG可顯著降低血脂、減少心血管并發(fā)癥〔8〕。但需注意的是，其對早、中期CRF的療效較好，而對終末期腎臟病的療效不明顯，因此提示在CRF疾病早期即加用UCG，才能有助于CRF患者脂代謝紊亂的改善。

1.5糾正鈣磷代謝紊亂鈣磷代謝紊亂是CKD患者的常見并發(fā)癥，含鈣的磷結(jié)合劑大量服用可導(dǎo)致鈣負(fù)荷，不含鈣的磷結(jié)合劑價格昂貴，導(dǎo)致我國透析患者的鈣磷代謝紊亂情況難以合理解決。研究表明UCG治療CKD對于尿量>400 ml/d的患者，可使血鈣顯著上升、血磷及甲狀旁腺素顯著下降，對尿量<400 ml/d的CKD 5期患者則無改善，故推測UCG可能通過改善腎功能來達(dá)到調(diào)節(jié)鈣磷代謝的作用〔9〕。針對透析患者加用UCG治療，可降低透析間期的血磷水平，這又提示UCG有獨(dú)立于改善腎功能之外的調(diào)節(jié)鈣磷作用〔10〕。還有研究發(fā)現(xiàn)，行透析的尿毒癥伴主動脈鈣化患者鈣磷代謝紊亂突出，表明血液透析對磷的清除遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，而UCG治療后血磷和甲狀旁腺素均明顯下降〔11〕。因此，尿毒癥期患者在規(guī)律透析基礎(chǔ)上，如加用UCG不僅有助于改善鈣磷代謝紊亂，還可減少含鈣的磷結(jié)合劑攝入，從而降低鈣負(fù)荷風(fēng)險，為透析患者提供經(jīng)濟(jì)、有效、安全的高磷血癥治療措施。

1.6調(diào)節(jié)糖代謝和改善胰島素抵抗動物實(shí)驗(yàn)和臨床研究都表明UCG治療DKD除改善腎功能，還降低血糖，調(diào)節(jié)糖代謝〔3,6〕。而且應(yīng)用UCG能減少DKD患者的胰島素用量，明顯改善CRF患者的胰島素敏感指數(shù)〔12〕。這些均揭示了UCG針對DKD可發(fā)揮多重治療效果，其改善腎功能的作用可能與改善胰島素抵抗有關(guān)。

2　UCG治療CKD的藥理機(jī)制

2.1UCG的抗纖維化作用機(jī)制近年研究提示腎臟纖維化的機(jī)制是炎癥細(xì)胞浸潤、腎臟固有細(xì)胞發(fā)生表型改變、細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)產(chǎn)生和降解失調(diào)而使其過度積聚，導(dǎo)致正常結(jié)構(gòu)和功能永久喪失。目前普遍認(rèn)為，基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)/金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMPs)和纖溶酶原激活物(PA)/纖溶酶原激活物抑制物(PAI)是ECM的重要調(diào)節(jié)酶系統(tǒng)。研究證明，UCG可通過影響ECM降解酶表達(dá)、調(diào)節(jié)MMPs基因轉(zhuǎn)錄、抑制MMPs相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等多種途徑干預(yù)ECM的降解〔13〕。具體的UCG抗纖維化機(jī)制：

2.1.1對致纖維化因子表達(dá)的影響轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β1是ECM沉積、腎纖維化的重要調(diào)節(jié)因子，它能刺激ECM的產(chǎn)生，又能促進(jìn)TIMP-1、PAI-1的表達(dá)進(jìn)而抑制ECM降解。研究揭示，UCG延緩腎臟纖維化的機(jī)制與降低腎組織中TGF-β1 mRNA的表達(dá)從而減少ECM的沉積密切相關(guān)〔14〕。結(jié)締組織生長因子(CTGF)是TGF-β1致纖維化作用的下游因子，它可刺激ECM合成，在腎臟纖維化病程中起重要作用〔15〕。研究發(fā)現(xiàn)，尿毒癥血清能明顯上調(diào)腎小管上皮細(xì)胞CTGF mRNA的表達(dá)，UCG含藥血清能部分抑制這種作用〔16〕，提示UCG治療CRF的機(jī)制可能與下調(diào)CTGF mRNA的表達(dá)有關(guān)。

2.1.2促進(jìn)TGF-β1啟動子的甲基化Miao XH等發(fā)現(xiàn)UCG治療可使CRF模型大鼠腎皮質(zhì)的TGF-β1蛋白及mRNA表達(dá)均明顯降低，并促進(jìn)TGF-β1基因啟動子甲基化，導(dǎo)致TGF-β1 mRNA低水平表達(dá)〔17〕。這一研究提示TGF-β1基因啟動子低甲基化可能是TGF-β1過度表達(dá)導(dǎo)致腎小球硬化的機(jī)制之一，UCG抗纖維化的作用與促進(jìn)TGF-β1基因啟動子甲基化有關(guān)。

2.1.3抑制腎小管上皮細(xì)胞-間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化Lu等〔18〕對UCG抑制單側(cè)輸尿管結(jié)扎大鼠腎小管上皮細(xì)胞-間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的研究發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中治療后腎小管間質(zhì)纖維化明顯降低；體外實(shí)驗(yàn)中，含UCG的血清能部分抑制TGF-β1介導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞株(HK-2)向成纖維細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化。進(jìn)一步分析表明上述治療作用與UCG增加E-鈣黏蛋白表達(dá)、抑制波形蛋白及α-平滑肌肌動蛋白表達(dá)有關(guān)。該研究表明UCG的抗纖維化作用與抑制腎小管上皮細(xì)胞-間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化有關(guān)。

2.1.4抑制腎小管Toll樣受體-4的表達(dá)研究發(fā)現(xiàn)單側(cè)輸尿管梗阻大鼠還可能通過激活Toll樣受體-4，誘導(dǎo)核轉(zhuǎn)錄因子kappa B(NF-κB)，來促進(jìn)腎間質(zhì)纖維化，應(yīng)用UCG可降低腎小管Toll樣受體-4和NF-κB的表達(dá)，抑制腎間質(zhì)纖維化〔19〕。因此提示UCG的抗纖維化作用還可能與抑制腎小管Toll樣受體-4有關(guān)。

2.2對足細(xì)胞的影響足細(xì)胞是腎小球?yàn)V過屏障的重要成分，CKD狀態(tài)下足細(xì)胞密度降低或者絕對數(shù)量減少均可誘發(fā)腎小球硬化。研究發(fā)現(xiàn)UCG可改善DKD大鼠腎臟病理特征，減輕足突融合，并可維持足細(xì)胞膜蛋白分子如nephrin、podocin的分布與表達(dá)〔20〕。這項(xiàng)研究揭示，UCG不僅能抗增殖、抗纖維化，還具有修復(fù)足細(xì)胞損傷的作用。

2.3對血液流變學(xué)和內(nèi)皮功能的影響CKD患者存在高凝狀態(tài)、腎內(nèi)微循環(huán)障礙，一氧化氮(NO)合成不足、內(nèi)皮素(ET)升高引起的血流動力學(xué)變化和內(nèi)皮功能異常可能是CRF進(jìn)行性惡化的機(jī)制之一。UCG的復(fù)方成分具有通腑降濁、活血化瘀的功效，應(yīng)用UCG可明顯改善CRF大鼠的血液流變學(xué)〔21〕。最新研究也發(fā)現(xiàn)UCG可降低老齡自發(fā)性高血壓大鼠的血壓、血脂及改善血黏度〔8〕。臨床研究也證實(shí)尿毒清可改善CRF患者NO與ET的失衡狀態(tài)，從而改善血流動力學(xué)和病理結(jié)構(gòu)的變化〔22〕。另外，P-選擇素作為血小板活化的標(biāo)志，可在DKD腎組織中高表達(dá)，參與腎小管間質(zhì)病變。研究發(fā)現(xiàn)UC對P-選擇素有抑制作用〔23〕。這提示UCG可能通過抗血小板活化降低腎組織內(nèi)P-選擇素水平，緩解由凝血系統(tǒng)參與的炎癥反應(yīng)對腎組織的損傷作用。UCG還可通過抑制糖尿病大鼠NF-κB、NO合酶及血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子的表達(dá)，對內(nèi)皮損傷起到保護(hù)作用〔24〕；并可保護(hù)老年DKD患者的內(nèi)皮功能〔6〕。

2.4改善微炎癥反應(yīng)狀態(tài)CRF患者體內(nèi)毒素刺激炎癥因子產(chǎn)生，腎臟清除能力減弱又導(dǎo)致體內(nèi)炎癥因子蓄積。研究表明UCG治療CRF非透析患者，既能降低血肌酐，又能降低超敏C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-6等炎癥因子〔25〕。還有研究證實(shí)UCG可降低血液透析和腹膜透析患者的血清IL-6、TNF-α及超敏C反應(yīng)蛋白水平〔26〕，揭示了UCG可改善透析和非透析患者的微炎癥狀態(tài)，其改善腎功能的作用可能與改善微炎癥狀態(tài)有關(guān)。另外最新研究還發(fā)現(xiàn)UCG通過下調(diào)腎損傷分子-1、NF-κB及TNF-α在腎臟中的表達(dá)，減輕造影劑腎病大鼠的炎癥反應(yīng)，從而對造影劑腎病有一定的防治作用〔27〕。

2.5抗氧化應(yīng)激作用過多的氧自由基可直接導(dǎo)致細(xì)胞凋亡、組織受損。丙二醛是目前公認(rèn)的反映脂質(zhì)過氧化的指標(biāo)，超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)是人體重要的抗氧化酶。研究發(fā)現(xiàn)UCG可改善單側(cè)輸尿管梗阻大鼠腎間質(zhì)纖維化中氧化應(yīng)激變化〔28〕，且UCG中的大黃能抑制大鼠腎臟系膜細(xì)胞增殖和腎勻漿中丙二醛的產(chǎn)生，具有明顯的抗氧化應(yīng)激作用，而且復(fù)方中藥UCG抗氧化應(yīng)激作用效果優(yōu)于單味大黃〔29〕。應(yīng)用UCG治療CKD合并主動脈瓣膜鈣化患者，可升高血清SOD和GSH-Px水平，降低丙二醛，這提示UCG可通過內(nèi)在抗氧化特性清除自由基和增加SOD的活性來提高CRF患者抗氧化能力〔30〕。目前人們認(rèn)識到氧化應(yīng)激和炎癥狀態(tài)是CKD患者發(fā)生心血管疾病的主要機(jī)制，其中晚期氧化蛋白產(chǎn)物(AOPP)可誘導(dǎo)單核細(xì)胞激活，不對稱二甲基精氨酸(ADMA)可能是內(nèi)皮功能損害的新機(jī)制。AOPP為大分子物質(zhì)，常規(guī)血液透析對清除AOPP能力差，而應(yīng)用UCG可使血液透析患者血清ADMA、AOPP顯著下降〔31〕。由此可見，UCG的抗氧化應(yīng)激和抗炎是通過多途徑實(shí)現(xiàn)的，血液透析患者服用UCG還可降低心血管疾病風(fēng)險。

3　結(jié)　論

UCG具有通腑降濁，健脾利濕，活血化瘀、扶正益氣、祛濁解毒的作用，可以多層次、多靶點(diǎn)、綜合發(fā)揮藥效。基礎(chǔ)研究和臨床研究均證實(shí)UCG可改善腎功能、緩解CKD并發(fā)癥、降低尿蛋白、改善腎性貧血，糾正脂質(zhì)代謝、糖代謝及鈣磷代謝紊亂，減輕腎小球病理改變、阻止腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化等。根據(jù)目前的分子學(xué)研究進(jìn)展，其藥理機(jī)制主要與抗纖維化、修復(fù)足細(xì)胞、改善血液流變學(xué)、保護(hù)內(nèi)皮功能、改善微炎癥反應(yīng)、抗氧化應(yīng)激等有關(guān)。因此，無論是CKD非透析患者還是透析患者，在基礎(chǔ)西醫(yī)治療上加用UCG均可多重獲益。

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〔2015-11-21修回〕

(編輯袁左鳴)

國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(No.81370810)

周廣宇(1971-)，女，博士，副教授，副主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事腎臟疾病的發(fā)病機(jī)制和臨床診治研究。

莊振起(1989-)，男，在讀碩士，主要從事腎臟疾病的發(fā)病機(jī)制和臨床診治研究。

R69

A

1005-9202(2016)15-3841-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.15.109

1琿春市醫(yī)院內(nèi)分泌腎內(nèi)科