前列腺癌內分泌治療的研究進展

黃敏玉，黃　群，吳　軍

(右江民族醫學院附屬醫院泌尿外科，百色 533000)

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前列腺癌內分泌治療的研究進展

黃敏玉，黃群，吳軍

(右江民族醫學院附屬醫院泌尿外科，百色 533000)

【關鍵詞】前列腺癌；內分泌治療；手術去勢；藥物去勢

早在1941年，Huggins和Hodges就發現雙側睪丸切除術可延緩轉移性前列腺癌(PCa)的進展。同時國內有醫學者調查了26名清朝太監老人，發現這些老人的前列腺已經完全不能觸及，首次證實了PCa對雄激素去勢的反應性，奠定了PCa內分泌治療的理論基礎，使得PCa的內分泌治療在臨床上得到廣泛應用。在美國新診斷的PCa患者中約有一半接受內分泌治療。目前內分泌治療已經成為進展期或轉移性PCa患者的主要治療手段，然而內分泌治療本身并無治愈的效果，是否有延長患者壽命的作用也還在探討中，因此對PCa患者選擇內分泌治療時，關于內分泌治療方案、治療時機以及治療中新的臨床治療模式的應用，必須權衡不同治療方案的利弊以及各種治療方案對患者生活質量可能造成的影響，綜合評估后方能做出合理的決策。

1前列腺癌的流行病學

PCa在全世界范圍內已經成為一個重要的公共健康問題，是男性泌尿生殖系統最常見的惡性腫瘤之一。PCa的發病率有明顯的地理與種族差異，澳大利亞、加勒比海及斯堪的納維亞地區發病率最高，而亞洲及北非地區發病率較低[1～7]。在全世界范圍內，PCa的發病率在男性所有惡性腫瘤中排第二位[1]。來自國際癌癥研究署(International Agency for Research on Cancer,IARC)的統計資料顯示，美國PCa的發病率已經超過肺癌，成為第一威脅男性生命的惡性腫瘤，國家綜合癌癥網絡(NCCN)估計，美國2014年PCa發病人數達到233 000人，占男性中所有惡性腫瘤的27%，但死亡人數有所下降，從2010年的32 050人降至2014年的29 480人[2]。在我國，根據國家癌癥中心的最新統計數據顯示，自2008年起，PCa成為泌尿系生殖系統腫瘤中發病率最高的腫瘤，在男性惡性腫瘤中發病率排在第六位，死亡率排在第九位[6，7]。隨著人們生活環境及方式的改變、平均壽命的延長、醫療保健的普及以及診斷技術的提高，PCa在中國的發病率呈顯著上升趨勢，1988至1994年期間每年PCa發病率的增長率為2.1%，而1994至2002年間，PCa發病率每年增長12.4%[1]，且確診時大部分PCa已屬于T3N1M0以上的分期，失去前列腺癌根治性手術的機會。PCa的發生發展與雄激素的相關性這一理論早已得到癥實，為一種雄激素依賴性腫瘤[8]。因此，內分泌治療已經成為PCa高齡及晚期病人治療的一種重要手段，治療效果也得到國內外廣大醫學界的肯定。

2前列腺癌內分泌治療的理論基礎

在正常的生理情況，前列腺細胞的分化生長、功能及增殖依賴于雄激素的刺激。雖然睪酮的存在不是致癌性的，但是睪酮對PCa細胞的分化生長及生存是必需的。90%以上的雄激素來源于睪丸的間質細胞分泌，5%～10%的雄激素來自于腎上腺皮質網狀帶分泌。雄激素的分泌受下丘腦-垂體-性腺軸的調控，下丘腦產生促黃體生成激素釋放激素(LHRH)，垂體細胞在LHRH刺激下產生黃體生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)，LH刺激了睪丸的間質細胞而產生雄激素(睪酮)。在前列腺細胞內，睪酮的活性比較低，需在5-α還原酶的作用下轉化為雙氫睪酮(DHT)，DHT的活性比睪酮強大約10倍。如果前列腺細胞被剝奪雄激素刺激，其將會凋亡。PCa的內分泌治療就是根據這個原理而被臨床廣泛應用。因此，任何去除雄激素生理活性和抑制雄激素活性的治療都可稱為PCa內分泌治療；而任何最終導致雄激素生理活性抑制的治療即稱為雄激素剝奪治療(ADT)。

3前列腺癌內分泌治療的方法

PCa內分泌治療方法有手術去勢、LHRH激動劑、LHRH拮抗劑、抗雄激素藥物、雌激素藥物及新化合物等。具體實施的方案可采取：單純手術或藥物去勢治療、最大限度雄激素阻斷療法(MAB)、單一抗雄激素治療(AAM)、早期或延遲內分泌治療、間歇內分泌治療(IHT)。我國最新規定的標準去勢水平為睪酮血濃度<20 ng/dl[9]。

3.1手術去勢(雙側睪丸切除術)手術去勢的方法是單純行雙側睪丸切除術，術后可使血中睪酮濃度迅速且持續下降到去勢水平。一般接受雙側睪丸切除去勢治療后，不會導致腎上腺合成的雄激素代償性增加，由于睪酮的含量極低，垂體分泌的LH及FSH會永久性增加。雙側睪丸切除術后血中睪酮水平在3小時內可降低90%以上，明顯快于己烯雌酚(DES)，其治療效果與LHRH類似物相同。2006年美國臨床腫瘤學會(American Society of Clinical Oncology,ASCO)指南推薦手術去勢和LHRH激動劑作為初次內分泌治療的首選方法。睪丸切除的不良反應是對患者的心理影響和治療中無法靈活調整方案等問題，且存在少數患者對內分泌治療無效，因此，越來越多的患者更愿意選擇藥物去勢治療。

3.2LHRH激動劑亮丙瑞林(leuprorelin)是首個人工合成的長效黃體生成素釋放激素類似物(長效LHRH-ɑ)，自從該藥物上市以后，市場上陸續出現物理作用相似的LHRH激動劑藥物：如戈舍瑞林(goserelin)、曲普瑞林(triptorelin)等，這些藥物應用于臨床上已有15年余，是目前藥物去勢治療的主要藥物。當PCa患者首次注射LHRH-ɑ后，體內睪酮濃度首先逐漸升高，一般于1周后濃度達到最高點(即為睪酮一過性升高[10])，此后，睪酮濃度開始逐漸下降，一般在注射LHRH-ɑ后3～4周可降至去勢水平。由于首次注射LHRH-ɑ有體內睪酮濃度一過性升高現象，故在臨床實際應用上往往于注射前2周或注射當日先給予抗雄激素藥物治療至注射后2周，用以對抗血清睪酮濃度一過性升高導致的病情加劇(flare-up)。對全身核素骨掃描檢查或脊柱核磁共振檢查證實PCa患者已有全身骨轉移并有脊髓壓迫癥狀，要慎用或最好不用LHRH-ɑ，可選擇雙側睪丸切除去勢的方法來迅速降低體內睪酮濃度。由于LHRH-ɑ有1個月或3個月的劑型，使用起來比較方便，目前LHRH-ɑ已成為PCa藥物去勢治療的首選。

3.3LHRH拮抗劑LHRH拮抗劑競爭性抑制垂體的LHRH受體，在抑制LH、FSH和睪酮水平上十分快速，并且沒有任何“閃爍”效應(即激素水平一過性升高現象)。在作用機制上LHRH拮抗劑應比LHRH激動劑更合理，因此使得LHRH拮抗劑在臨床使用上更具有吸引力。遺憾的是目前國內尚無長效劑型藥物上市，在美國已有醫學學者利用阿巴瑞克(abarelix depot)進行了臨床研究。估計不久的將來，LHRH拮抗劑能代替LHRH激動劑作為PCa藥物去勢治療而取到更好的臨床效果。

3.4抗雄激素治療抗雄激素藥物治療的機制是單一應用較高劑量的雄激素受體拮抗劑，抑制雄激素對PCa的刺激作用及雄激素依賴PCa的生長，而且基本不影響患者血清睪酮和LH的水平。抗雄激素藥物單獨療法適應于治療局部晚期、無遠處轉移的PCa患者，即T3-4NXM0期。目前臨床上應用最多的抗雄激素藥物有醋酸環丙氯地孕酮(cyproterone)、氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)等，推薦應用非類固醇類抗雄激素類藥物，如flutamide、bicalutamide等。抗雄激素藥物單獨療法與手術或藥物去勢治療相比，總的生存期和疾病進展期間無顯著差異；服藥期間，患者性能力和體能有明顯提高，心血管和骨質疏松發生率比較低。

3.5雌激素治療曾用于治療PCa的雌激素是DES，其作用機制是：DES能夠抑制垂體LHRH的分泌，并抑制雄激素的生理活性，最終起到直接抑制位于間質中Leydig細胞合成和分泌雄激素的功能；DES還對前列腺細胞有直接毒性的功能[11]。臨床上應用DES治療PCa,能達到與去勢治療的相同效果，但近年來發現DES出現心血管方面的不良反應發生率很高，目前臨床上已很少應用DES作為治療PCa的藥物。

3.6新化合物盡管內分泌治療PCa已取得了很好的臨床療效并得到全世界范圍的肯定，越來越合理的治療方案被采納。然而PCa接受去勢或其他內分泌治療方案后，體內仍有一定量的低水平激素，同時PCa細胞本身也可產生少量雄激素，在去勢治療過程中會產生去勢抵抗前列腺癌(Castration Resistant Prostate Cancer,CRPC)。目前CRPC已取代了“雄激素非依賴性前列腺癌”和“激素難治性前列腺癌”等概念。這主要基于最近的研究發現[12]：進展性PCa其實并不都對激素治療無效，前列腺腫瘤的進展經常依賴雄激素和雄激素受體(AR)的相互作用。雖然去勢抵抗，但仍對激素治療敏感的PCa的這一特點已明確。其主要通過兩種相互重疊的機制導致CRPC，即雄激素受體依賴性及雄激素受體非依賴性。相比雄激素敏感性細胞，CRPC細胞內雄激素水平有所增高，還發現雄激素受體的表達也有所升高。以上這些變化都提示PCa細胞的適應性機制。在此基礎上近年研究出了兩種抑制雄激素軸的新化合物：醋酸阿比特龍(abiraterone acetate[13～15])和恩雜魯胺(enzalutamide[16，17])。

由于PCa發展的主要原因是PCa細胞的雄激素受體受到了雄激素持續刺激作用。最新研究顯示轉移性去勢抵抗前列腺癌(mCRPC)發生及發展的主要原因是患者手術或藥物去勢治療后，體內腎上腺皮質網狀帶細胞甚至PCa細胞自身仍能刺激合成少量雄激素[18]。雖然2010年之前，有效的PCa二線藥物：多西他賽可以延緩腫瘤的進展，但不是所有的mCRPC患者都適合或愿意接受化療。abiraterone acetate是通過抑制雄激素合成途徑的關鍵酶CYP17[15]起作用的，從而抑制睪丸、腎上腺和前列癌細胞合成的雄激素來源。目前主要用于無癥狀或輕微癥狀的轉移性去勢抵抗前列腺癌(mCRPC)患者的治療，或用于不適合化療的癥狀性mCRPC患者的一線藥物治療，以及化療后仍有病情進展的mCRPC患者的一線治療。國際多西他賽治療失敗后醋酸阿比特龍加低劑量潑尼松治療療效的雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期隨機臨床試驗(COU-AA-301研究)最終結果證實，其他內分泌治療后病情進展的mCRPC患者，采用abiraterone acetate聯合潑尼松治療后中位生存期為15.8個月，相比對照組生存期延長了4.6個月，死亡風險降低了26%[19]。

enzalutamide (也叫MDV3100)是一種全新的抗雄激素藥物，該藥的化合物結合雄激素受體的能力比bicalutamide還要強。非甾體抗雄激素藥物允許雄激素受體向細胞核內轉運，但是enzalutamide則阻止雄激素受體的轉運，因此能抑制任何激動劑的活性。有關enzalutamide的國際注冊AFFIRM研究的初步結果發表于2012年。此項研究共隨機抽取1199例已有轉移的CRPC患者，按照2∶1的比例隨機分為enzalutamide組及安慰組。在中位隨訪14.4個月時，enzalutamide組和安慰組的中位生存分別為18.4個月和13.6個月。由此可見，enzalutamide治療PCa的效果是令人鼓舞的，能給晚期PCa患者帶來福音，希望不久以后，伴隨著藥物企業研發的持續進步，有關enzalutamide的各項研究也會日趨成熟，給臨床帶來更合理的治療方案[20]。

綜上所述，以上所有傳統的內分泌治療方法都只起到姑息性治療作用。現代分子生物學技術從分子水平上闡述了PCa發生發展及其轉移機制，使臨床治療進入基因治療時代。這些進展主要體現在三個領域：抗血管形成治療、免疫治療和基因治療，這些研究的治療方案或許是未來治愈PCa的理想方法。

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(編輯：潘明志)

(收稿日期：2015-12-22修回日期：2016-04-08)

中圖分類號：737.25

文獻標識碼：A

DOI:10.3969/j.issn.1003-1383.2016.02.028

作者簡介：黃敏玉，女，主治醫師，醫學學士。E-mail:huangminyu675662@163.com