血清生物學標志物在心力衰竭診斷與預后評估中的作用

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·綜述·

血清生物學標志物在心力衰竭診斷與預后評估中的作用

冬蘭，尹秋生

(北京軍區總醫院干一科，北京 100700)

心力衰竭(HF)是各種病因所致心臟疾病的終末階段。近年來，HF的發病率呈逐年上升趨勢，已成為世界范圍內的主要公共衛生問題。因此，HF的早期診斷、早期干預對改善HF患者的生活及生存質量，延緩病情惡化，減少其再住院率、死亡率至關重要。目前臨床用于HF診斷與預后評估的血清標志物主要有：血漿腦鈉肽(BNP)或N末端鈉尿肽前體(NT-proBNP)、半乳糖凝集素-3(Galectin-3)和可溶性抑癌蛋白2(sST2)。美國于2004年批準BNP作為HF診斷的指標之一，是上述三種血清標志物最早應用于臨床的，經大量臨床研究證實，BNP在心力衰竭的診斷與預后評估中具有重要的價值[1-2]，其作用已得到臨床醫師的認可。本文以BNP為標準，對Galectin-3與sST2在HF診斷與預后評估中的價值做一綜述。

1生物學特性

BNP主要是由心室分泌的一種心臟神經激素。當心力衰竭發生時，心臟的容量或壓力負荷增加，神經-內分泌系統被激活，包括交感神經系統活性增強及血漿兒茶酚胺濃度升高，腎素-血管緊張素系統激活，血管升壓素釋放增多，同時與之有拮抗作用的利鈉肽系統也被激活，BNP大量分泌釋放入血。因此，BNP可作為一種反映心室容量與壓力負荷的血清標志物。

Galectin-3是由激活的巨噬細胞分泌的一種蛋白，主要參與細胞生長、細胞凋亡、炎性反應、腫瘤分化轉移等多種生理病理過程。2006年以前對Galectin-3的研究主要集中在腫瘤方面。但近年研究發現，Galectin-3作為炎性反應的重要介質在心肌重塑和心力衰竭的病理發展過程中起著重要作用，Galectin-3 水平與心肌衰竭具有顯著的相關性[3-4]。Galectin-3能夠誘導心肌纖維原細胞增殖、膠原質沉積，導致心肌纖維化、心力衰竭等。因此，Galectin-3是一個反映心肌纖維化的血清標志物。

抑癌蛋白2(ST2)基因表達于巨噬細胞、肥大細胞和心肌細胞，是IL-1受體家族成員之一。ST2可編碼一種可溶性蛋白(sST2)和一種跨模形式蛋白(ST2L)，兩者的轉錄分別受不同啟動子的調控。ST2L與IL-33配體結合可促進Th2型免疫反應，對心臟起到保護作用[5]。sST2是IL-33的誘騙受體，它可以與IL-33 結合，從而阻斷IL-33與ST2L結合產生的心臟保護作用。當心肌受到壓力和容量負荷過大時sST2的表達升高，是生物機械應力誘導生成的一種心肌蛋白。因此，sST2與BNP一樣也是反映心室容量與壓力負荷的血清標志物。

2在HF診斷中的價值

2.1Galectin-3在HF診斷中的價值美國FDA2010年批準Galectin-3在臨床中的應用。Galectin-3目前已成為美國等發達國家HF診斷、預后評估的重要指標。Chen等[6]測定了心功能分級為(NYHA)Ⅱ～ⅣHF患者血漿中的Galectin-3水平，評估其在HF患者中的診斷價值，并與BNP進行了對比分析。研究結果顯示，Galectin-3診斷HF的敏感性為62.8%，特異性為90.0%，敏感性低于BNP(92.8%)，特異性則高于BNP(85.0%)，受試者工作特征(ROC)曲線下面積(AUC)Galectin-3為0.798，低于BNP的0.901。Yin等[7]對35例左室射血分數(LVEF)正常的HF患者，43例非HF患者血中的Galectin-3、BNP水平進行了測定，分析Galectin-3在HF中的診斷價值，并與BNP進行了對比分析。結果顯示，Galectin-3診斷HF的敏感性為94.3%，特異性為65.1%；BNP敏感性為77.1%，特異性為90.7%，Galectin-3的敏感性明顯高于BNP(P<0.05)，但特異性顯著低于BNP(P<0.01)，ROC曲線下面積Galectin-3為0.891，BNP為0.896，兩者差異無統計學意義。van Kimmenade等[8]測定了599例到急診科就診的有呼吸困難患者血中的Galectin-3與NT-proBNP水平，其中209例為急性HF患者。檢測結果提示，Galectin-3 診斷HF的價值低于NT-proBNP。BNP與Galectin-3在診斷HF時的敏感性與特異性各有優勢。上述研究結果提示，Galectin-3診斷HF的敏感性高于BNP，但特異性低于BNP,診斷價值低于BNP。

2.2sST2在心力衰竭診斷中的價值sST2是繼Galectin-3之后又一個用于HF診斷與預后評估的血清新標志物。Wang等[9]測定了68例NYHAⅡ-Ⅲ級、穩定性HF患者血中的sST2水平，分析sST2在診斷穩定性HF中的作用，并與NT-proBNP進行了對比分析。結果顯示，sST2診斷HF的ROC曲線下面積為0.8，NT-proBNP為0.7，sST2的診斷價值優于NT-proBNP(P<0.01)，但Ⅱ-Ⅲ級患者之間sST2水平差異無統計學意義，而NT-proBNP水平則Ⅲ級患者顯著高于Ⅱ級患者。Aldous等[10]對因胸痛到急診科就診的995例患者0時和2 h血中的sST2、BNP、肌鈣蛋白T(TnI)等血清標志物進行了測定，評估sST2在HF診斷與預后評估中的價值。結果顯示，sST2診斷HF的敏感性為73.5%，特異性為79.6%；BNP診斷HF的敏感性為88.2%，特異性為66.2%，sST2的特異性優于BNP,但敏感性劣于BNP。袁偉等[11]測定了192例HF患者血清中的ST2水平，并對其在HF診斷中的價值進行了評估。結果顯示，sST2診斷HF的敏感性為88.2%，特異性為77.8%，ROC曲線下面積為0.864，略低于BNP，但差異無統計學意義。楊陽等[12]回顧性分析84例HF患者的結果表明，NT-proBNP診斷HF的敏感性和特異性分別為92.6%和92.1%，BNP分別為80.9%和82.9%，sST2分別為77.8%和55.3%；3個指標診斷心力衰竭的ROC曲線下面積分別為0.957、0.868和0.758。在獨立診斷心力衰竭的價值方面NT-proBNP最好，BNP次之，sST2價值不明顯。上述研究結果提示，sST2診斷HF的敏感性與診斷價值低于NT-proBNP或BNP。

3在評估HF預后中的作用

3.1Galectin-3在評估HF預后中的作用Lok等[13]對209例NYHA分級為 Ⅲ 級的HF患者血中Galectin-3、NT-proBNP、高敏C反應蛋白(hs-CRP)、高敏-肌鈣蛋白T(hs-cTnT)、生長分化因子-15(GDF-15)等生物標志物進行了測定，并跟蹤隨訪平均8.7年。經ROC曲線分析各種標志物預測預后的價值分別為：Galectin-3為0.68，NT-proBNP為0.63，hs-CRP為0.66，hs-cTnT為0.68，GDF-15為0.78。每一種標志物都能預測HF患者的病死率，但GDF-15的預測價值最大，Galectin-3的預測價值高于NT-proBNP。van Kimmenade等[8]對209例急性HF患者的60 d隨訪觀察結果顯示，Galectin-3預測急性心力衰竭患者60 d死亡率的ROC曲線面積為0.74，NT-proBNP為0.67，Galectin-3的預測價值好于NT-proBNP。多變量Logistic回歸分析揭示，Galectin-3水平升高是預測急性HF患者60天死亡率的最好獨立標志物。聯合測定NT-proBNP與Galectin-3預測HF患者的病死率效果最佳，優于任何單一標志物。Yu等[14]對慢性心力衰竭患者進行了12個月的隨訪研究，主要終點事件為全因死亡和心力衰竭再住院。觀察Galectin-3在HF患者中的預后價值，并與BNP進行了對比分析。ROC曲線分析揭示，Galectin-3預測HF患者預后的曲線下面積為0.889，LVEF正常HF患者的曲線下面積為0.931，LVEF下降患者的曲線下面積為0.882；而BNP預測HF患者預后的曲線下面積為0.633。研究認為，Galectin-3是預測HF患者預后的獨立標志物，尤其是對LVEF正常HF患者效果更佳。上述臨床研究結果揭示，Galectin-3在預測HF患者預后中的價值優于BNP或NT-proBNP。

3.2sST2在評估HF患者預后中的作用Zhang等[15]對1528例住院HF患者進行了19.1個月隨訪研究，評估sST2預測HF患者發生不良事件的價值。研究結果提示，不良事件發生者的sST2水平顯著高于未發生者(P<0.01)，不良事件發生率與sST2水平呈顯著的正相關。與NT-proBNP比較，sST2預測心力衰竭患者發生不良事件的價值差異無統計學意義(P>0.05)。Ky等[16]測定了1141例HF患者血清中的sST2水平，并跟蹤隨訪平均2.8年。結果顯示，與sST2水平最低四分位HF患者相比，最高四分位患者發生不良事件的比率顯著增多(P<0.01)；預測預后價值的ROC曲線下面積sST2與為NT-proBNP分別為0.75與0.77，兩者差異無統計學意義(P>0.05)。Bayes-Genis等[17-18]的研究入選對象為LVEF平均為34%的HF患者，測定患者血漿中的sST2、NT-proBNP、hsCRP、Galectin-3和hsTnT的濃度，并隨訪平均4.2年，試驗終點為全因死亡、心血管死亡和HF再住院。結果顯示，sST2與NT-proBNP相關性最好，與Galectin-3相關性最差，sST2在慢性心力衰竭患者危險分層中的價值優于Galentin-3，sST2可獨立預測心力衰竭患者的預后風險。上述研究結果提示，sST2在預測HF患者預后中的價值與NT-proBNP相近。

綜上所述，在HF的診斷中，Galectin-3的敏感性高于BNP，但特異性低于BNP,sST2的敏感性低于BNP，兩種血清新標志物的診斷價值均低于BNP。在預測HF患者預后的作用中，Galectin-3優于BNP，sST2與NT-proBNP相近。因此，在臨床診斷HF與預測預后時，聯合測定BNP與兩種血清新標志物中的一個或兩個，其診斷與預測預后價值均優于測定單一標志物。

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(收稿日期：2015-05-28)

中圖分類號:R541.61

文獻標識碼:A

DOI:10.3969/J.issn.1672-6790.2016.01.035

作者簡介：冬蘭，主任醫師，Email:donglanwork@126.com