血清生物學(xué)標(biāo)志物在心力衰竭診斷與預(yù)后評估中的作用

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·綜述·

血清生物學(xué)標(biāo)志物在心力衰竭診斷與預(yù)后評估中的作用

冬蘭，尹秋生

(北京軍區(qū)總醫(yī)院干一科，北京 100700)

心力衰竭(HF)是各種病因所致心臟疾病的終末階段。近年來，HF的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，已成為世界范圍內(nèi)的主要公共衛(wèi)生問題。因此，HF的早期診斷、早期干預(yù)對改善HF患者的生活及生存質(zhì)量，延緩病情惡化，減少其再住院率、死亡率至關(guān)重要。目前臨床用于HF診斷與預(yù)后評估的血清標(biāo)志物主要有：血漿腦鈉肽(BNP)或N末端鈉尿肽前體(NT-proBNP)、半乳糖凝集素-3(Galectin-3)和可溶性抑癌蛋白2(sST2)。美國于2004年批準(zhǔn)BNP作為HF診斷的指標(biāo)之一，是上述三種血清標(biāo)志物最早應(yīng)用于臨床的，經(jīng)大量臨床研究證實，BNP在心力衰竭的診斷與預(yù)后評估中具有重要的價值[1-2]，其作用已得到臨床醫(yī)師的認(rèn)可。本文以BNP為標(biāo)準(zhǔn)，對Galectin-3與sST2在HF診斷與預(yù)后評估中的價值做一綜述。

1生物學(xué)特性

BNP主要是由心室分泌的一種心臟神經(jīng)激素。當(dāng)心力衰竭發(fā)生時，心臟的容量或壓力負(fù)荷增加，神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)被激活，包括交感神經(jīng)系統(tǒng)活性增強(qiáng)及血漿兒茶酚胺濃度升高，腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活，血管升壓素釋放增多，同時與之有拮抗作用的利鈉肽系統(tǒng)也被激活，BNP大量分泌釋放入血。因此，BNP可作為一種反映心室容量與壓力負(fù)荷的血清標(biāo)志物。

Galectin-3是由激活的巨噬細(xì)胞分泌的一種蛋白，主要參與細(xì)胞生長、細(xì)胞凋亡、炎性反應(yīng)、腫瘤分化轉(zhuǎn)移等多種生理病理過程。2006年以前對Galectin-3的研究主要集中在腫瘤方面。但近年研究發(fā)現(xiàn)，Galectin-3作為炎性反應(yīng)的重要介質(zhì)在心肌重塑和心力衰竭的病理發(fā)展過程中起著重要作用，Galectin-3 水平與心肌衰竭具有顯著的相關(guān)性[3-4]。Galectin-3能夠誘導(dǎo)心肌纖維原細(xì)胞增殖、膠原質(zhì)沉積，導(dǎo)致心肌纖維化、心力衰竭等。因此，Galectin-3是一個反映心肌纖維化的血清標(biāo)志物。

抑癌蛋白2(ST2)基因表達(dá)于巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞和心肌細(xì)胞，是IL-1受體家族成員之一。ST2可編碼一種可溶性蛋白(sST2)和一種跨模形式蛋白(ST2L)，兩者的轉(zhuǎn)錄分別受不同啟動子的調(diào)控。ST2L與IL-33配體結(jié)合可促進(jìn)Th2型免疫反應(yīng)，對心臟起到保護(hù)作用[5]。sST2是IL-33的誘騙受體，它可以與IL-33 結(jié)合，從而阻斷IL-33與ST2L結(jié)合產(chǎn)生的心臟保護(hù)作用。當(dāng)心肌受到壓力和容量負(fù)荷過大時sST2的表達(dá)升高，是生物機(jī)械應(yīng)力誘導(dǎo)生成的一種心肌蛋白。因此，sST2與BNP一樣也是反映心室容量與壓力負(fù)荷的血清標(biāo)志物。

2在HF診斷中的價值

2.1Galectin-3在HF診斷中的價值美國FDA2010年批準(zhǔn)Galectin-3在臨床中的應(yīng)用。Galectin-3目前已成為美國等發(fā)達(dá)國家HF診斷、預(yù)后評估的重要指標(biāo)。Chen等[6]測定了心功能分級為(NYHA)Ⅱ～ⅣHF患者血漿中的Galectin-3水平，評估其在HF患者中的診斷價值，并與BNP進(jìn)行了對比分析。研究結(jié)果顯示，Galectin-3診斷HF的敏感性為62.8%，特異性為90.0%，敏感性低于BNP(92.8%)，特異性則高于BNP(85.0%)，受試者工作特征(ROC)曲線下面積(AUC)Galectin-3為0.798，低于BNP的0.901。Yin等[7]對35例左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)正常的HF患者，43例非HF患者血中的Galectin-3、BNP水平進(jìn)行了測定，分析Galectin-3在HF中的診斷價值，并與BNP進(jìn)行了對比分析。結(jié)果顯示，Galectin-3診斷HF的敏感性為94.3%，特異性為65.1%；BNP敏感性為77.1%，特異性為90.7%，Galectin-3的敏感性明顯高于BNP(P<0.05)，但特異性顯著低于BNP(P<0.01)，ROC曲線下面積Galectin-3為0.891，BNP為0.896，兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義。van Kimmenade等[8]測定了599例到急診科就診的有呼吸困難患者血中的Galectin-3與NT-proBNP水平，其中209例為急性HF患者。檢測結(jié)果提示，Galectin-3 診斷HF的價值低于NT-proBNP。BNP與Galectin-3在診斷HF時的敏感性與特異性各有優(yōu)勢。上述研究結(jié)果提示，Galectin-3診斷HF的敏感性高于BNP，但特異性低于BNP,診斷價值低于BNP。

2.2sST2在心力衰竭診斷中的價值sST2是繼Galectin-3之后又一個用于HF診斷與預(yù)后評估的血清新標(biāo)志物。Wang等[9]測定了68例NYHAⅡ-Ⅲ級、穩(wěn)定性HF患者血中的sST2水平，分析sST2在診斷穩(wěn)定性HF中的作用，并與NT-proBNP進(jìn)行了對比分析。結(jié)果顯示，sST2診斷HF的ROC曲線下面積為0.8，NT-proBNP為0.7，sST2的診斷價值優(yōu)于NT-proBNP(P<0.01)，但Ⅱ-Ⅲ級患者之間sST2水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而NT-proBNP水平則Ⅲ級患者顯著高于Ⅱ級患者。Aldous等[10]對因胸痛到急診科就診的995例患者0時和2 h血中的sST2、BNP、肌鈣蛋白T(TnI)等血清標(biāo)志物進(jìn)行了測定，評估sST2在HF診斷與預(yù)后評估中的價值。結(jié)果顯示，sST2診斷HF的敏感性為73.5%，特異性為79.6%；BNP診斷HF的敏感性為88.2%，特異性為66.2%，sST2的特異性優(yōu)于BNP,但敏感性劣于BNP。袁偉等[11]測定了192例HF患者血清中的ST2水平，并對其在HF診斷中的價值進(jìn)行了評估。結(jié)果顯示，sST2診斷HF的敏感性為88.2%，特異性為77.8%，ROC曲線下面積為0.864，略低于BNP，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。楊陽等[12]回顧性分析84例HF患者的結(jié)果表明，NT-proBNP診斷HF的敏感性和特異性分別為92.6%和92.1%，BNP分別為80.9%和82.9%，sST2分別為77.8%和55.3%；3個指標(biāo)診斷心力衰竭的ROC曲線下面積分別為0.957、0.868和0.758。在獨立診斷心力衰竭的價值方面NT-proBNP最好，BNP次之，sST2價值不明顯。上述研究結(jié)果提示，sST2診斷HF的敏感性與診斷價值低于NT-proBNP或BNP。

3在評估HF預(yù)后中的作用

3.1Galectin-3在評估HF預(yù)后中的作用Lok等[13]對209例NYHA分級為 Ⅲ 級的HF患者血中Galectin-3、NT-proBNP、高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、高敏-肌鈣蛋白T(hs-cTnT)、生長分化因子-15(GDF-15)等生物標(biāo)志物進(jìn)行了測定，并跟蹤隨訪平均8.7年。經(jīng)ROC曲線分析各種標(biāo)志物預(yù)測預(yù)后的價值分別為：Galectin-3為0.68，NT-proBNP為0.63，hs-CRP為0.66，hs-cTnT為0.68，GDF-15為0.78。每一種標(biāo)志物都能預(yù)測HF患者的病死率，但GDF-15的預(yù)測價值最大，Galectin-3的預(yù)測價值高于NT-proBNP。van Kimmenade等[8]對209例急性HF患者的60 d隨訪觀察結(jié)果顯示，Galectin-3預(yù)測急性心力衰竭患者60 d死亡率的ROC曲線面積為0.74，NT-proBNP為0.67，Galectin-3的預(yù)測價值好于NT-proBNP。多變量Logistic回歸分析揭示，Galectin-3水平升高是預(yù)測急性HF患者60天死亡率的最好獨立標(biāo)志物。聯(lián)合測定NT-proBNP與Galectin-3預(yù)測HF患者的病死率效果最佳，優(yōu)于任何單一標(biāo)志物。Yu等[14]對慢性心力衰竭患者進(jìn)行了12個月的隨訪研究，主要終點事件為全因死亡和心力衰竭再住院。觀察Galectin-3在HF患者中的預(yù)后價值，并與BNP進(jìn)行了對比分析。ROC曲線分析揭示，Galectin-3預(yù)測HF患者預(yù)后的曲線下面積為0.889，LVEF正常HF患者的曲線下面積為0.931，LVEF下降患者的曲線下面積為0.882；而BNP預(yù)測HF患者預(yù)后的曲線下面積為0.633。研究認(rèn)為，Galectin-3是預(yù)測HF患者預(yù)后的獨立標(biāo)志物，尤其是對LVEF正常HF患者效果更佳。上述臨床研究結(jié)果揭示，Galectin-3在預(yù)測HF患者預(yù)后中的價值優(yōu)于BNP或NT-proBNP。

3.2sST2在評估HF患者預(yù)后中的作用Zhang等[15]對1528例住院HF患者進(jìn)行了19.1個月隨訪研究，評估sST2預(yù)測HF患者發(fā)生不良事件的價值。研究結(jié)果提示，不良事件發(fā)生者的sST2水平顯著高于未發(fā)生者(P<0.01)，不良事件發(fā)生率與sST2水平呈顯著的正相關(guān)。與NT-proBNP比較，sST2預(yù)測心力衰竭患者發(fā)生不良事件的價值差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。Ky等[16]測定了1141例HF患者血清中的sST2水平，并跟蹤隨訪平均2.8年。結(jié)果顯示，與sST2水平最低四分位HF患者相比，最高四分位患者發(fā)生不良事件的比率顯著增多(P<0.01)；預(yù)測預(yù)后價值的ROC曲線下面積sST2與為NT-proBNP分別為0.75與0.77，兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。Bayes-Genis等[17-18]的研究入選對象為LVEF平均為34%的HF患者，測定患者血漿中的sST2、NT-proBNP、hsCRP、Galectin-3和hsTnT的濃度，并隨訪平均4.2年，試驗終點為全因死亡、心血管死亡和HF再住院。結(jié)果顯示，sST2與NT-proBNP相關(guān)性最好，與Galectin-3相關(guān)性最差，sST2在慢性心力衰竭患者危險分層中的價值優(yōu)于Galentin-3，sST2可獨立預(yù)測心力衰竭患者的預(yù)后風(fēng)險。上述研究結(jié)果提示，sST2在預(yù)測HF患者預(yù)后中的價值與NT-proBNP相近。

綜上所述，在HF的診斷中，Galectin-3的敏感性高于BNP，但特異性低于BNP,sST2的敏感性低于BNP，兩種血清新標(biāo)志物的診斷價值均低于BNP。在預(yù)測HF患者預(yù)后的作用中，Galectin-3優(yōu)于BNP，sST2與NT-proBNP相近。因此，在臨床診斷HF與預(yù)測預(yù)后時，聯(lián)合測定BNP與兩種血清新標(biāo)志物中的一個或兩個，其診斷與預(yù)測預(yù)后價值均優(yōu)于測定單一標(biāo)志物。

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(收稿日期：2015-05-28)

中圖分類號:R541.61

文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A

DOI:10.3969/J.issn.1672-6790.2016.01.035

作者簡介：冬蘭，主任醫(yī)師，Email:donglanwork@126.com