成人急性淋巴細胞白血病患者化療階段聯(lián)用培門冬酶的不良反應觀察

周晨陽，丁凱陽，耿良權(quán)，汪曉虹，孫自敏

(安徽省腫瘤醫(yī)院血液腫瘤科，合肥 230031)

?

成人急性淋巴細胞白血病患者化療階段聯(lián)用培門冬酶的不良反應觀察

周晨陽，丁凱陽，耿良權(quán)，汪曉虹，孫自敏

(安徽省腫瘤醫(yī)院血液腫瘤科，合肥 230031)

目的 評估培門冬酶(PEG-ASP)聯(lián)合化療治療成人急性淋巴細胞白血病(ALL)的不良反應。方法 回顧性分析50例成人ALL應用101個療程的培門冬酶聯(lián)合化療治療后的不良反應發(fā)生的情況。結(jié)果 101個療程中79個療程發(fā)生PEG-ASP相關(guān)不良反應，發(fā)生率為78%。主要不良反應為凝血異常(66%)、肝功能損害(49%)、低蛋白血癥(15%)、高血糖(15%)、嚴重胃腸道反應(6%)、血栓(2%)。不良反應多為輕中度且能恢復正常。無過敏反應及急性胰腺炎發(fā)生。結(jié)論 培門冬酶的過敏反應發(fā)生率極低，用于治療成人ALL患者安全性良好，患者可耐受。

前體細胞淋巴母細胞白血病淋巴瘤；藥物療法,聯(lián)合；藥物毒性

門冬酰胺酶是急性淋巴細胞白血病(ALL)聯(lián)合化療方案中的重要藥物，能夠提高兒童及成人ALL患者的緩解率和無病生存率[1-3]。但是大腸桿菌來源的門冬酰胺酶不良反應較多，包括過敏反應、肝功能損害、凝血功能障礙、急性胰腺炎、糖代謝異常及電解質(zhì)紊亂等[4-6]。培門冬酶(PEG-ASP)是一種對于門冬酰胺酶進行聚乙二醇化學偶聯(lián)修飾后的新型制劑，屬于長效門冬酰胺酶。PEG-ASP保持了左旋門冬酰胺酶(L-ASP)的抗腫瘤活性，半衰期明顯延長，增強了藥物的療效，并減少用藥頻率，從而縮短了住院時間，節(jié)省住院開支，給患者及醫(yī)師帶來方便。同時免疫原性減低，過敏反應明顯減少，提高了藥物使用安全性[7-8]。2006年美國食品和藥物管理局批準PEG-ASP作為ALL一線治療藥物。2009年中國藥品食品管理監(jiān)管局(SFDA)批準在中國上市。國產(chǎn)PEG-ASP注射液已廣泛用于臨床治療淋巴系統(tǒng)腫瘤，鑒于其特殊的藥理特性及不良反應，相關(guān)的臨床評估很有必要。現(xiàn)回顧性分析我院近4年使用PEG-ASP聯(lián)合化療方案一線治療成人ALL不良反應的發(fā)生情況及防治策略，對其安全性進行評估。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 自2012年1月至2016年6月于我院血液科住院的成人ALL患者50例。所有患者均未接受L-ASP治療。50例中男27例，女23例；年齡14～73歲，中位年齡28歲。按腫瘤細胞免疫分型B-ALL 46例，T-ALL 4例。按危險度分型標危13例，高危37例。具有Ph染色體10例(P190陽7例，P210陽3例)。患者中既往有高血壓病4例，糖尿病3例，乙型肝炎2例。所有患者均無藥物過敏史，無明顯心功能異常及腦梗死、腦出血病史。

1.2 用藥方法及治療方案 所有患者均一線使用PEG-ASP(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司產(chǎn))，規(guī)格為5 mL∶3750 IU。給藥劑量均為3750 IU/次，多部位肌內(nèi)注射。使用前予以地塞米松5 mg預防過敏反應。給藥前后密切監(jiān)測患者呼吸、血壓、心率及出入量，觀察有無蕁麻疹、胸悶等不適，做好抗過敏性休克的應急準備。嚴格預防性低脂飲食，密切監(jiān)測患者血常規(guī)、凝血功能、肝腎功能、血糖、清蛋白、血尿淀粉酶、電解質(zhì)等指標的變化，觀察有無惡心、嘔吐、厭食、腹痛、腹瀉等消化道反應，有無出血、血栓、黃疸、感染。

所有患者均參照中國成人急性淋巴細胞白血病診斷與治療專家共識進行診斷與治療[9]。50例成人ALL共行101個療程包含PEG-ASP的聯(lián)合化療，每例成人應用療程中位數(shù)為2個療程(1～5個療程)。其中誘導緩解治療及晚期強化治療采用PEG-ASP+VIP/VDP(CTX)方案64個療程(PEG-ASP3750IU，第8天或第8、22天；長春新堿2 mg，第1、8、15、22天；去甲氧柔紅霉素8 mg· m-2· d-1第1～3天或柔紅霉素40 mg·m-2·d-1，第1～3天；潑尼松1 mg· kg-1· d-1，口服，連用14 d，第15～28天減量1/3；加或不加環(huán)磷酰胺750 mg· m-2· d-1，第1、15天)。早期鞏固強化治療采用PEG-ASP+CAM方案2個療程(PEG-ASP3750IU，第8天；環(huán)磷酰胺750 mg·m-2·d-1，第1、8天；阿糖胞苷100mg·m-2·d-1，第1～3天和第8～10天；6-巰基嘌呤60 mg·m-2·d-1，第1～7天)。PEG-ASP+大劑量甲氨蝶呤(MTX)方案35個療程(PEG-ASP 3750 IU，第3天；HD MTX 3 g·m-2· d-1，第1天，持續(xù)靜脈滴注24 h)。8個(8%)療程使用2支PEG-ASP(間隔2周)，其余均單支單次給藥。

1.3 統(tǒng)計學處理 應用SPSS17.0統(tǒng)計軟件對病例資料進行統(tǒng)計分析。不良反應發(fā)生率采用例數(shù)和百分比描述；計量數(shù)據(jù)采用中位數(shù)和范圍描述；PEG-ASP使用前后清蛋白水平采用配對樣本t檢驗進行比較。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

101個療程ALL成人患者在嚴密的臨床觀察下使用了PEG-ASP，其中79個療程發(fā)生PEG-ASP相關(guān)不良反應，總發(fā)生率為78%。無一例發(fā)生過敏反應。大部分患者有輕度的厭食乏力，化療結(jié)束后能自行緩解。6個療程(6%)出現(xiàn)明顯惡心、嘔吐。20個療程(20%)并發(fā)電解質(zhì)紊亂，主要為低鉀、低鈉、低氯、低鈣血癥。予以加強止吐、糾正電解質(zhì)紊亂等對癥處理后恢復正常。

發(fā)生凝血功能異常67個療程(66%)，表現(xiàn)為不同程度的凝血酶原時間(PT)、凝血活酶時間(APTT)、凝血酶時間(TT)延長及纖維蛋白原(FIB)下降，經(jīng)輸注血漿或纖維蛋白原后好轉(zhuǎn)。FIB下降最為常見，發(fā)生率64%(65/101)，這些療程中FIB最低值中位數(shù)1.2(0.47～1.92)g/L，小于1 g/L有23個療程，1～1.5 g/L有30個療程，1.5～2 g/L有12個療程。化療中使用2次PEG-ASP的8個療程中，F(xiàn)IB最低值均小于1.5 g/L。2個療程(2%)分別于PEG-ASP后7 d及8 d發(fā)生單側(cè)下肢腫脹，下肢靜脈彩色多普勒超聲提示血栓形成，予以抗凝治療后好轉(zhuǎn)。1個療程(1%)發(fā)生消化道出血，該患者FIB輕度減低(1.88 g/L)，予以抑酸護胃、輸血小板后好轉(zhuǎn)，故考慮出血原因和血小板減低關(guān)系更為密切。

發(fā)生肝功能損害49個療程(49%)。19個療程(19%)有丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，中位數(shù)82(52～423)U/L。45個療程(45%)有膽紅素升高，總膽紅素(STB)中位數(shù)31.3(20.7～74.6)μmol/L，27個為隱性黃疸(17.1

出現(xiàn)空腹血糖(FBG)增高15個療程(15%)，PEG-ASP后監(jiān)測FBG最高值中位數(shù)7.89(7.16～106.82)mmol/L，其中FBG輕度增高(7.0～8.4 mmol/L)9個療程，中度增高(8.4～10.1 mmol/L)4個療程，重度增高(大于10.1 mmol/L)2個療程。13個療程為一過性血糖增高，停藥并調(diào)整飲食后能自行恢復正常。2例FBG重度增高患者(既往均無糖尿病病史)予以加用胰島素控制。其中1例血糖控制良好平穩(wěn)出院。另1例于培門冬酶后5 d監(jiān)測FBG高達106.82 mmol/L，并發(fā)糖尿病酮癥酸中毒，疾病迅速惡化死亡，為76個療程中唯一一個死亡病例。11/13個療程(85%)PEG-ASP同時應用大量糖皮質(zhì)激素，也會誘發(fā)糖代謝異常，尤其是血糖升高。所有患者均未發(fā)生急性胰腺炎。

101個療程均發(fā)生不同程度化療后骨髓抑制。54個療程(54%)并發(fā)感染。最常見感染類型為肺部感染(28個)、無明確病灶的粒缺期感染性發(fā)熱(15個)、血流感染(5個)、腸道感染(3個)、肛周感染(2個)、肝膿腫(1個)。予以刺激造血，積極抗感染治療后能恢復正常。

3 討論

成人ALL的緩解率高，但治愈率卻很低，多數(shù)預后不佳。造血干細胞移植的進步及靶向治療藥物的問世，進一步提高了成人ALL的治療效果，但治愈率仍不到50%，且在中國費用及患者自身條件等問題限制了移植的應用[10]。因此，積極尋找安全有效的化療方案治療ALL具有重要意義。門冬酰胺酶通過其獨特的作用機制在ALL治療中發(fā)揮重要作用。由于ALL細胞不能合成門冬酰胺(ASN)，依賴血漿中的ASN進行蛋白質(zhì)合成，L-ASP通過耗竭血漿中的ASN抑制腫瘤蛋白質(zhì)合成，最終導致白血病細胞凋亡。因人體正常細胞含有ASN合成酶，自身蛋白質(zhì)合成不受血漿中ASN水平的影響,故L-ASP對于正常細胞、組織的毒副作用小，無明顯骨髓抑制，與其他化療藥物無交叉耐藥性。但由于L-ASP易引起過敏反應，需要連續(xù)給藥等因素，嚴重限制的L-ASP的應用。比較成人和兒童接受相同治療后的過敏反應，發(fā)現(xiàn)成人更易產(chǎn)生抗體、過敏反應發(fā)生率更高[11-12]。PEG-ASP是將L-ASP與聚乙二醇及磷脂雙分子層連接而成的新型門冬酰胺酶制劑，既增加了酶穩(wěn)定性，延長了該酶的作用時間從而保持其長效，又降低了其外源性細菌蛋白質(zhì)的免疫原性，極大的降低過敏風險。由于其抗腫瘤機制與L-ASP相同，也存在相似的不良反應。國內(nèi)外多中心研究肯定了PEG-ASP作為ALL患者聯(lián)合化療方案的重要組成藥物的療效和安全性[13-16]。

本研究采用PEG-ASP聯(lián)合化療方案行成人ALL誘導緩解及緩解后鞏固強化治療共101個療程，所有患者均將PEG-ASP作為一線治療藥物。PEG-ASP臨床使用無需皮試，結(jié)果無一例發(fā)生過敏反應，其中8個療程多次使用PEG-ASP ,也無明顯過敏反應發(fā)生。本研究結(jié)果提示，PEG-ASP的過敏反應發(fā)生率和程度明顯低于大腸桿菌L-ASP。PEG-ASP在人體抗蛋白酶水解的能力比L-ASP提高10倍以上，劑量和使用頻率大大降低。門冬酰胺酶使用的次數(shù)從L-ASP的6次減少至PEG-ASP的1或2次，既縮短了用藥時間、顯著縮短住院日數(shù)，又可以減少藥物相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。

L-ASP具有阻礙蛋白合成作用，對蛋白合成豐富的肝臟、胰腺等器官產(chǎn)生較大影響，產(chǎn)生多種毒副作用，引起肝功能損害、凝血功能障礙、低蛋白血癥、胰腺炎、糖代謝紊亂等。Douer等[13]將PEG-ASP作為一線藥物用于25例成人ALL誘導緩解治療，完全緩解率96%，4年總生存率31%。高膽紅素(72%)、高轉(zhuǎn)氨酶(76%)及高血糖癥(76%)為最常見不良反應。未發(fā)生過敏反應和胰腺炎。認為單次注射PEG-ASP可替代L-ASP多次給藥。Douer等[14]還觀察了51例成人ALL連續(xù)6次PEG-ASP聯(lián)合化療方案的療效和不良反應(給藥間歇大于4周)，7年總生存率51%,7年無病生存率58%。61%的患者能夠耐受3次以上PEG-ASP，肝功能損害仍為較常見不良反應。德國GMALL中心應用PEG-ASP聯(lián)合大劑量MTX方案[15]及Wetzler等[3]CALGB9511方案也得出了相似的結(jié)論。在國內(nèi)，曹欣欣等[16]對101例成人ALL和T-NHL患者使用480例次的PEG-ASP的臨床資料進行分析，結(jié)果最常見不良反應依次為ALT升高41.3%，F(xiàn)IB減低33.3%，血糖升高19.4%，過敏反應及急性胰腺炎僅各有1例次，認為PEG-ASP可安全的用于成人ALL和T-NHL的治療。本研究PEG-ASP相關(guān)不良反應總發(fā)生率為78%，最常見不良反應為凝血異常(66%)、肝功能損害(49%)和高血糖(15%)，不良反應發(fā)生率高，但主要為1或2度不良反應，經(jīng)對癥處理后可恢復正常，與文獻研究結(jié)果相似。門冬酰胺酶導致肝臟合成的多種蛋白減少，其中纖維蛋白原、纖維蛋白溶解酶原、抗凝血酶、活性蛋白C等合成減少導致凝血功能障礙。L-ASP對凝血及抗凝功能影響是雙向的，臨床可發(fā)生出血和血栓，實驗室檢查發(fā)現(xiàn)PT、TT、APTT的延長及纖維蛋白原減低。許琳蔚等[17]比較了108例接受L-ASP和45例接受PEG-ASP治療的ALL患者治療后的凝血功能的變化，發(fā)現(xiàn)PEG-ASP使用后FIB下降速度較L-ASP慢，出血風險更低。本研究中FIB下降最為常見，使用2次PEG-ASP的8個療程FIB下降更為明顯。但臨床出血傾向不明顯，經(jīng)輸注血漿或纖維蛋白原后好轉(zhuǎn)。肝毒性常見，轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素升高分別占19%及45%。胰腺相關(guān)不良反應主要以血糖輕度增高為主，僅1例并發(fā)糖尿病酮癥酸中毒疾病迅速惡化死亡。提示PEG-ASP使用過程中除了需要密切監(jiān)測患者凝血功能、肝功能情況，不能忽略血糖的監(jiān)測，PEG-ASP前后飲食上嚴格低脂、少食高糖食物，避免嚴重不良反應發(fā)生。李夢潔等[18]的研究中門冬酶相關(guān)胰腺炎(AAP)發(fā)生率為4.7%，多為輕癥，多發(fā)生在誘導化療階段。并且輕癥AAP在病情緩解后繼續(xù)使用門冬酶未復發(fā)，仍能繼續(xù)安全使用。國外的研究認為AAP多發(fā)生在使用后11 d左右，AAP的風險與門冬酶累積劑量正相關(guān)[19]。本研究中無急性胰腺炎發(fā)生，但AAP仍是需要高度警惕的嚴重不良反應。

綜上所述，PEG-ASP應用于成人ALL治療中，療效肯定，過敏風險顯著減低，非過敏不良反應較常見，但主要是輕中度，多數(shù)可恢復正常，且不需要皮試，注射次數(shù)少、依從性好，推薦作為成人ALL化療的一線用藥。

[1] AMYLON MD,SHUSTER J,PULLEN J,et al.Intensive high-dose L-asparaginase improves survival for pediatric patients with T-cell acute lymphoblastic leukemia and advanced stage lymphoblastic lymphoma:a Pediatric Oncology study[J].Leukemia,1999,13(3):335-342.

[2] SALZER W,SEIBEL N,SMITH M.Erwinia asparaginase in pediatric acute lymphoblastic leukemia[J].Expert Opin Biol Ther,2012,12(10):1407-1414.

[3] WETZLER M,SANFORD BL,KURTZBERG J,et al.Effective asparagine depletion with pegylated asparaginase results in improved outcomes in adult acute lymphoblastic leukemia: cancer and leukemia group b study 9511[J].Blood,2007,109(10):4164-4167.

[4] STOCK W,DOURER D,DE ANGELO DJ,et al.Prevention and management of asparaginase/pegasparaginase-associated toxicities in adults and older adolescents: recommendations of an expert panel[J].Leuk Lymphoma,2011,52(12):2237-2253.

[5] HENRIKSEN LT,HARILA-SAARI A,RUUD E,et al.PEG-asparaginase allergy in children with acute lymphoblastic leukemia in the NOPHOALL2008 protocol[J].Pediatr Blood Cancer,2015,62(3):427-433.

[6] BLEYER A,ASSELIN BL,KOONTZ SE,et al.Clinical application of asparaginase activity levels following treatment with pegaspargase[J].Pediatr Blood Cancer,2015,62(6):1102-1105.

[7] MASETTI R,PESSION A.First-line treatment of acute lymphoblastic leukemia with pegasparaginase[J].Biologics,2009,3:359-368.

[8] 中國臨床腫瘤學分會,中華醫(yī)學會血液學分會,中華醫(yī)學會兒科學分會,等.培門冬酶治療急性淋巴細胞白血病和惡性淋巴瘤中國專家共識[J].中國腫瘤臨床,2015,42(24):1149-1158.

[9] 中華醫(yī)學會血液學分會，中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會.中國成人急性淋巴細胞白血病診斷與治療專家共識[J].中華血液學雜志,2012,33(9):789-792.

[10] BASSAN R,HOELZER D.Modern Therapy of Acute Lymphoblastic leukemia[J].J Clin Oncol,2011,29(5):532-543.

[11] ALBERSEN BK,SCHRODER H,JAKOBSEN P,et al.Antibody formation during intravenous and intramuscular therapy with Erwinia asparaginase[J].Med Pediatr Oncol,2002,38(5):310-316.

[12] CHANG A,KIM M,SEYER M,et al.Allergic reactions associated with pegaspargase in adults[J].Leuk Lymphoma,2016,57(7):1665-1668.

[13] DOUER D,YAMPOLSKY H,COHEN LJ,et al.Pharmacodynamics and safety of intravenous pegaspargase during remission induction in adults aged 55 years or younger with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia[J].Blood,2007,109(7):2744-2750.

[14] DOUER D,ALDOSS I,LUNNING MA,et al.Pharmacokinetics-based integration of multiple doses of intravenous pegaspargase in a pediatric regimen for adults with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia[J].J Clin Oncol,2014,32(9):905-911.

[15] ROSEN O,MULLER HJ,GOKBUGET N,et al.Pegylated asparaginase in combination with high-dose methotrexate for consolidation in adult acute lymphoblastic leukemia in first remission: a pilot study[J].Br J Haematol,2003,123(5):836-841.

[16] 曹欣欣,李劍,張薇,等.培門冬酶聯(lián)合化療治療急性淋巴細胞白血病與T細胞非霍奇金淋巴瘤的安全性分析[J].中華血液學雜志,2015,36(3):177-80.

[17] 許琳蔚,魏小磊,魏永強,等.左旋門冬酰胺與培門冬酶對成人急性淋巴細胞白血病患者凝血功能的影響及相關(guān)因素分析[J].中國實驗血液學雜志,2016,24(1):30-35.

[18] 李夢潔,何牧卿,沈益民.成人門冬酶相關(guān)胰腺炎的臨床診治[J].中華胰腺病雜志,2015,15(6):385-388.

[19] 陳再生,李健.門冬酰胺酶相關(guān)胰腺炎的診治體會[J].中華兒科雜志,2014,52(11):854-858.

安徽省科技廳資助項目(1608085MH228)

周晨陽，醫(yī)師，Email：zcy2009588@163.com

丁凱陽，博士，主任醫(yī)師，碩士生導師，Email:dingkaiy@126.com

R733.711

A

10.3969/J.issn.1672-6790.2016.06.024

2016-06-10)