心力衰竭合并心律失常的藥物治療進展

相仕濤，李玉龍，龍朋偉

(中央軍委聯(lián)合參謀部警衛(wèi)局保健處,北京 100017)

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·綜述·

心力衰竭合并心律失常的藥物治療進展

相仕濤，李玉龍，龍朋偉

(中央軍委聯(lián)合參謀部警衛(wèi)局保健處,北京 100017)

流行病學(xué)資料顯示，心力衰竭患者常合并室上性心動過速、心房顫動、室顫等多種心律失常[1]。例如，研究證實有10%～35%的心力衰竭患者合并心房顫動；且隨著心力衰竭病情加重，心房顫動發(fā)生率不斷增高。按紐約心臟病協(xié)會(NYHA)的心力衰竭分級標準：Ⅰ級患者心房顫動發(fā)生率為4%，Ⅱ～Ⅲ患者心房顫動發(fā)生率為10%～26%，Ⅲ～Ⅳ患者心房顫動發(fā)生率為20%～29%，Ⅳ級患者心房顫動發(fā)生率高達50%[2]。因此，隨著心室病情的進展、惡化，心律失常的發(fā)生率也不斷增高。

此外，心律失常和心力衰竭互為因果，共同導(dǎo)致病情的進展、惡化，嚴重影響心力衰竭患者的預(yù)后[3-4]。

臨床中，按照電生理和藥理機制，傳統(tǒng)的抗心律失常藥物分為四類，包括鈉通道阻滯劑(Ⅰ類)、β 受體阻滯劑(Ⅱ類)、鉀通道阻滯劑(Ⅲ類)和鈣通道阻滯劑(Ⅳ類)。然而，由于可引起惡性心律失常，影響預(yù)后，目前臨床中很少應(yīng)用IA 類抗心律失常藥物。其次，雖然IB 類中的利多卡在治療急性室性心動過速中應(yīng)用廣泛，但亦有增加心律失常發(fā)生的風(fēng)險，對預(yù)后無明顯改善，因此逐漸被其他替代藥物取代。而IC 類抗心律失常藥物禁用于心臟結(jié)構(gòu)異常等患者，且治療效果不佳，因此目前臨床中應(yīng)用較少。目前，相關(guān)的研究多集中在評價β受體阻滯劑和(或)胺碘酮治療心力衰竭合并心律失常的療效。

研究證實，β受體阻滯劑能夠阻滯心臟β1受體，延緩竇房結(jié)和房室結(jié)的傳導(dǎo)，并抑制心肌細胞的自律性，進而延長有效不應(yīng)期，從而消除因自律性增高和折返導(dǎo)致的室上性和室性心律失常的發(fā)生；同時，因負性變時、負性變力和負性傳導(dǎo)作用，減慢心率，減弱心肌收縮力，降低氧耗。臨床研究發(fā)現(xiàn)β受體阻滯劑能降低心力衰竭患者的總體死亡率、心血管病死亡率、心源性猝死發(fā)生率和心力衰竭惡化引起的死亡風(fēng)險，因此被國內(nèi)外的臨床指南推薦為治療心力衰竭合并心律失常患者的一線用藥。此外，大量臨床試驗結(jié)果顯示[5-6]，長期應(yīng)用β受體阻滯劑明顯減少心力衰竭患者室性心律失常發(fā)生，改善心力衰竭患者預(yù)后，因此是目前唯一能改善心力衰竭合并心律失常患者預(yù)后的抗心律失常藥。

此外，胺碘酮對心力衰竭合并心律失常患者也具有良好抗心律失常效果。胺碘酮是Ⅲ類抗心律失常藥，具有輕度非競爭性的α和β腎上腺素受體阻滯劑，且具有輕度的Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ類抗心律失常藥性質(zhì)。胺碘酮的主要電生理效應(yīng)表現(xiàn)為延長各部心肌組織的動作電位及有效不應(yīng)期；抑制心房及心肌傳導(dǎo)纖維的快鈉離子內(nèi)流，減慢傳導(dǎo)；降低竇房結(jié)的自律性。研究發(fā)現(xiàn)，胺碘酮對室性心律失常的抑制作用強，能改善心力衰竭合并心律失常患者的預(yù)后[7-8]。研究證實，當血流動力學(xué)穩(wěn)定時，心力衰竭合并持續(xù)性室速或電復(fù)律后室速復(fù)發(fā)者可靜脈給予胺碘酮。若已植入ICD、經(jīng)優(yōu)化治療和程控后仍然有癥狀或反復(fù)放電，推薦給予胺碘酮治療。此外，對不適合植入ICD的心力衰竭患者，亦可考慮胺碘酮治療，以預(yù)防癥狀性室性心律失常的復(fù)發(fā)。同時，對于慢性心力衰竭合并有癥狀的室性心動過速、頻發(fā)早搏的患者，可聯(lián)合應(yīng)用胺碘酮和β受體阻滯劑，以降低惡性室性心律失常的發(fā)生，改善預(yù)后。

研究證實，有10%～35%心力衰竭合并心房顫動，因此需注意此類患者的轉(zhuǎn)律和維持竇律。對于持續(xù)時間短于7 d心房顫動患者，臨床多應(yīng)用藥物進行轉(zhuǎn)復(fù)竇律；其中，心功能穩(wěn)定的心房顫動患者多首先選擇抗心律失常藥物轉(zhuǎn)復(fù)竇律。然而，許多新型抗心律失常藥物雖然能成功將心房顫動患者轉(zhuǎn)復(fù)為竇律，但有增加惡性心律失常的發(fā)生率，甚至增加死亡風(fēng)險。例如，與胺碘酮一樣，新型抗心律失常藥決奈達隆也是一種多通道阻滯劑。在藥理學(xué)研究中決奈達隆的電生理學(xué)和血流動力學(xué)特性與胺碘酮類似。在動物模型中決奈達隆可以預(yù)防心房顫動或者轉(zhuǎn)復(fù)竇律，甚至預(yù)防室性心動過速和室顫的發(fā)生。在ATHENA臨床試驗中，37個國家的551個研究中心的4628例高危心房顫動患者參與。試驗進行30個月后發(fā)現(xiàn)，決奈達隆可以降低因心血管疾病住院或者死亡的發(fā)生率，降低心律失常致死率和卒中風(fēng)險[9]。同時，多菲利特也是一個新型的III類抗心律失常藥，主要用于心房顫動、心房撲動的治療。但由于多菲利特延長動作電位時間，增加QT離散度，因此有增加尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速的風(fēng)險，故目前臨床指南多也不推薦用于轉(zhuǎn)律和維持竇律治療。既往多個臨床研究(RACE，CHF-STAT研究)顯示胺碘酮不僅能提高心力衰竭合并心房顫動患者的轉(zhuǎn)復(fù)竇律和維持竇律的成功率[10-11]，而且無明顯不良反應(yīng)，因此具有良好的安全性和有效性；同時，DIONYSOS臨床研究結(jié)果顯示胺碘酮能顯著降低心房顫動復(fù)律后的心房顫動再發(fā)生率，效果明顯優(yōu)于決奈達隆，因此胺碘酮仍然為維持心房顫動患者竇性心律最有效的藥物。目前國內(nèi)外多個臨床指南均推薦胺碘酮用于慢性心力衰竭合并心房顫動患者轉(zhuǎn)復(fù)竇律和維持竇律。

同時，還需注意控制心力衰竭合并心房顫動患者的心室率[12]。β受體阻滯劑具有負性變時、負性變力和負性傳導(dǎo)作用，不僅能減慢心力衰竭患者靜息時的心室率，而且能有效控制非靜息狀態(tài)時的心室率，降低氧耗，改善心肌重構(gòu)，最終改善患者預(yù)后。但如果出現(xiàn)心功能惡化，需及時減量甚至停用β受體阻滯劑，尤其在重度心力衰竭、嚴重心動過緩、房室傳導(dǎo)阻滯、支氣管哮喘和急性肺水腫時暫不宜使用。臨床指南建議，對于輕中度心力衰竭合并心房顫動伴快速心室率的患者，如無禁忌證，必須使用β受體阻滯劑。此外，在臨床實踐中若出現(xiàn)使用β受體阻滯劑禁忌或臨床效果不佳時，可以應(yīng)用胺碘酮進行替代治療；而對于有房室旁路的心力衰竭合并心房顫動患者，臨床指南建議靜脈應(yīng)用胺碘酮。

此外，研究發(fā)現(xiàn)多種新型抗心律失常藥物能降低房性心律失常(主要是心房顫動)及室性心律失常發(fā)生率，甚至改善預(yù)后，從而為心力衰竭的治療提供了新的方向。

伊伐布雷定是抑制竇房結(jié)通道的一種藥物，其唯一已知的藥理作用是減緩患者竇性心律。Beautiful研究納入了10 917例患有冠心病合并心力衰竭(LVEF<40%)的患者，主要終點為心血管死亡率，急性心肌梗死再住院率和心力衰竭再住院率等事件。結(jié)果表明在竇性心律≥70次/分的心力衰竭患者中，伊伐布雷定雖然對心血管死亡率，急性心肌梗死再住院率和心力衰竭再住院率等事件的復(fù)合終點無顯著影響(P>0.05)，卻顯著降低因致命的和非致命的心肌梗死再住院率和冠狀動脈血運重建率(P<0.05)[13]。根據(jù)該結(jié)論再次進行了SHIFT研究，納入了6588例竇性心律≥70次/分的心力衰竭患者，研究結(jié)果表明伊伐布雷定可顯著降低心力衰竭患者的的心血管死亡或者心力衰竭惡化再住院風(fēng)險(P<0.05)[14]。此外，SHIFT亞組研究結(jié)果表明伊伐布雷定能夠改善心力衰竭患者的心功能，改善生活質(zhì)量，然而對不良心血管事件的發(fā)生率等硬指標無顯著影響(P>0.05)[15]。目前，仍需更多的研究判斷伊伐布雷定對心力衰竭患者的療效。

同時，研究發(fā)現(xiàn)雷諾嗪也能降低心力衰竭患者心律失常的發(fā)生率。雷諾嗪抑制心肌細胞快鈉電流和晚鈉電流，降低細胞內(nèi)Na+水平，進而減少 Na+/Ca2+交換，最終降低細胞內(nèi)Ca2+濃度；同時，雷諾嗪能顯著減弱Ca2+介導(dǎo)的早期后除極和晚期后除極；此外，雷諾嗪為部分脂肪酸氧化酶抑制劑，能夠減少脂肪酸氧化，增加葡萄糖產(chǎn)能，從而通過改變心臟的代謝方式降低心臟需氧量，降低心力衰竭患者發(fā)生心律失常的風(fēng)險。研究表明生理濃度的雷諾嗪可以明顯推遲心絞痛的發(fā)作，并提高室顫發(fā)生的閾值。此外，一些研究證實，雷諾嗪可明顯降低心力衰竭患者發(fā)生室早及室速的風(fēng)險，從而減少植入性心臟復(fù)律除顫器的應(yīng)用。因此，雷諾嗪不僅具有抗心絞痛的作用，而且不影響心率和血壓，并且還可有效預(yù)防、治療心力衰竭患者發(fā)生室上性和室性心律失常和室性心律失常的風(fēng)險，具有良好的應(yīng)用前景[16]。

近期研究發(fā)現(xiàn)，維納卡蘭也可用于心力衰竭合并房性心律失常的治療[17-18]。維那卡蘭是一種新型抗房型心律失常藥物，能抑制延遲整流電流的超速激活成分IKur，阻斷瞬時外向鉀電流Ito和INa。2012年歐洲心臟病學(xué)會推薦應(yīng)用維那卡蘭轉(zhuǎn)復(fù)初發(fā)性心房顫動[19]，臨床研究表明，維那卡蘭能有效終止心房顫動發(fā)生，尤其對于初發(fā)心房顫動臨床效果非常顯著，對持續(xù)性和永久性心房顫動效果不佳。其中，維那卡蘭治療心臟手術(shù)后發(fā)生的陣發(fā)性心房顫動，能快速轉(zhuǎn)復(fù)心房顫動患者的心律；且療效優(yōu)于胺碘酮，無明顯心血管不良反應(yīng)。然而，目前仍需要更多的研究證實維那卡蘭轉(zhuǎn)復(fù)心房顫動，特別是持續(xù)性和永久性心房顫動患者的臨床效果。

總之，心力衰竭患者常并發(fā)多種心律失常，合理的應(yīng)用抗心律失常藥物，可以有效的控制心力衰竭患者的疾病進程，改善心力衰竭患者的預(yù)后，提高生活質(zhì)量，預(yù)防心源性猝死，降低惡性心律失常的發(fā)生和心力衰竭再住院率，提高生存率[20]。

[1] 楊水祥.重視心力衰竭合并心房顫動的全面防治[J].中國心血管病研究,2013,11(8):561-563.

[2] THIHALOLIPAVAN S,MORIN DP.Atrial fibrillation and heart failure: update 2015[J].ProgCardiovasc Dis,2015,58(2):126-135.

[3] KUMAR S,STEVENSON WG,JOHN RM.Arrhythmias in dilated cardiomyopathy[J].Card Electrophysiol Clin,2015,7(2):221-233.

[4] 李龍,楊水祥.心力衰竭與心律失常的關(guān)聯(lián)和發(fā)展[J].中國心血管病研究,2016,14(2):105-108.

[5] SZENTMIKLOSI AJ,SZENTANDRáSSY N,HEGYI B,et al.Chemistry,physiology,and pharmacology of β-adrenergic mechanisms in the heart.Why are β-blocker antiarrhythmics superior?[J].Curr Pharm Des,2015,21(8): 1030-1041.

[6] RIENSTRA M,DAMMAN K,MULDER BA,et al.Beta-blockers and outcome in heart failure and atrial fibrillation: a meta-analysis[J].JACC Heart Fail,2013,1(1):21-28.

[7] RIVINIUS R,HELMSCHROTT M,RUHPARWAR A,et al.Long-term use of amiodarone before heart transplantation significantly reduces early post-transplant atrial fibrillation and is not associated with increased mortality after heart transplantation[J].Drug Des Devel Ther,2016,10: 677-686.

[8] ULLAL AJ,THAN CT,FAN J,et al.Amiodarone and risk of death in contemporary patients with atrial fibrillation: findings from the retrospective evaluation and assessment of therapies in AF study[J].Am Heart J,2015,170(5):1033-1041.

[9] DE FERRARI GM,DUSI V.Drug safety evaluation of dronedarone in atrial fibrillation[J].Expert Opin Drug Saf,2012,11(6):1023- 1045.

[10] MULDER BA,VAN VELDHUISEN DJ,CRIJNS HJ,et al; RACE II investigators.Lenient vs.strict rate control in patients with atrial fibrillation and heart failure: a post-hoc analysis of the RACE II study[J].Eur J Heart Fail,2013,15(11):1311-1318.

[11] DEEDWANIA PC,SINGH BN,ELLENBOGEN K,et al.Spontaneous conversion and maintenance of sinus rhythm by amiodarone in patients with heart failure and atrial fibrillation: observations from the veterans affairs congestive heart failure survival trial of antiarrhythmic therapy (CHF-STAT).The Department of Veterans Affairs CHF-STAT Investigators[J].Circulation,1998,98(23):2574-2579.

[12] FERRARI R,FOX K.Heart rate reduction in coronary artery disease and heart failure[J].Nat Rev Cardiol,2016,13(8):493-501.

[13] FOX K,FORD I,STEG PG,et al; BEAUTIFUL Investigators.Ivabradine for patients with stable coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a randomised,double-blind,placebo-controlled trial[J].Lancet,2008,372(9641): 807-816.

[14] SWEDBERG K,KOMAJDA M,BOHM M,et al.SHIFT Investigators.Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study[J].Lancet,2010,376(9744):875-885.

[15] KOMAJDA M,TAVAZZI L,FRANCQ BG,et al; SHIFT investigators.efficacy and safety of ivabradine in patients with chronic systolic heart failure and diabetes: an analysis from the SHIFT trial[J].Eur J Heart Fail,2015,17(12):1294-1301.

[16] POLYTARCHOU K,MANOLIS AS.Ranolazine and its Antiarrhythmic Actions[J].CardiovascHematol Agents Med Chem,2015,13(1):31-39.

[17] BEATCH GN,MANGAL B.Safety and efficacy of vernakalant for the conversion of atrial fibrillation to sinus rhythm; a phase 3b randomized controlled trial[J].BMC Cardiovasc Disord,2016,16:113.

[18] YEUNG E，KRANTZ MJ,SCHULLER JL,et al.Ranolazione for the suppression of ventricular arrhythmia[J].Ann Noninvasive Electro cardiol,2014,19(4):345-350.

[19] CAMM AJ,LIP GY,DE CATERINA R,et al; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG).2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation.Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association[J].Eur Heart J,2012,33(21):2719-2147.

[20] BURASHNIKOV A,ANTZELEVITCH C.New developments in atrial antiarrhythmic drug therapy[J].Nat Rev Cardiol,2010,7(3):139-148.

相仕濤，主任醫(yī)師，Email：18101116779@163.com

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10.3969/J.issn.1672-6790.2016.06.032

2016-09-05)