核因子NF-κB與肝纖維化的關(guān)系研究現(xiàn)狀

王　歡　王志兵

核因子NF-κB與肝纖維化的關(guān)系研究現(xiàn)狀

王歡王志兵

核因子-κB與肝纖維化的關(guān)系一直是肝病病理生理研究的重點(diǎn)，實(shí)驗(yàn)研究已證實(shí)NF-κB可通過調(diào)控細(xì)胞因子、粘附因子等多種抗炎因子的表達(dá)來影響肝纖維化的發(fā)展，NF-κB抑制劑也已在臨床上得到應(yīng)用。本文主要對(duì)NF-κB與肝纖維化的相關(guān)性及其在肝纖維化中的調(diào)控作用進(jìn)行綜述。

核因子-κB；肝纖維化；調(diào)控；活性；抑制劑

【Abstract】

All along，in the pathology and physiology field of liver disease，the relationship between NF-κB and hepatic fibrosis wasresearch focus. Experimental studies haved shown，NF-κB could regulateexpression of cytokines，adhesion factor and other anti-inflammatory factors，affect the development of liver fibrosis. NF-κB inhibitors haved been used clinically. The correlation and the regulation of NF-κB in liver fibrosis and liver fibrosis were reviewed.

【Key words】NF-kB，Liver fibrosis，Regulation，Activity，Inhibitors

核因子-κB（NF-κB）是一種廣泛存在與體內(nèi)細(xì)胞的核轉(zhuǎn)錄因子，可對(duì)多種細(xì)胞因子進(jìn)行調(diào)控，隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，對(duì)NF-κB的認(rèn)識(shí)進(jìn)一步加深，研究發(fā)現(xiàn)其與肝纖維化的關(guān)系較為密切，這已成為NF-κB與炎性疾病關(guān)系研究的一種重要內(nèi)容，備受關(guān)注，現(xiàn)將相關(guān)研究進(jìn)展綜述如下。

1　核因子-κB與肝纖維化

1.1核因子-κB功能

NF-κB是廣泛存在于各類細(xì)胞中的核轉(zhuǎn)錄因子，最早在小鼠B淋巴細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，可與免疫球蛋白κ基因增強(qiáng)子B 位點(diǎn)特異結(jié)合，作為早期轉(zhuǎn)錄因子，無需新翻譯出的蛋白調(diào)控即可被激活，第一時(shí)間對(duì)有害細(xì)胞的刺激做出反應(yīng)，這是一種具有轉(zhuǎn)錄激活功能的蛋白質(zhì)，由cRel、p65、RelB、p50和p52共5個(gè)亞單位組成的同源或異源二聚體，其中p50和p52為同源二聚體，主要作為一種抑制分子存在，NF-κB二聚體多是由p65和p50組成的異二聚體，其在細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)相對(duì)穩(wěn)定，游離的NF-κB與細(xì)胞核內(nèi)特異性κB序列結(jié)合，可誘導(dǎo)相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄。目前在細(xì)胞漿內(nèi)發(fā)現(xiàn)的IκB有IκBα、IκBβ等，與NF-κB結(jié)合，主要是以無活性的形式存在，不同的IκB對(duì)NF-κB/Rel二聚體起到的抑制作用不同，其與炎癥的發(fā)生有關(guān)。研究證實(shí)，參與免疫反應(yīng)的炎癥反應(yīng)多受NF-κB的調(diào)控，如TNF-α、IL-1β、IL-2等，在肝纖維化形成過程中，通過對(duì)肝細(xì)胞、HSC等細(xì)胞的調(diào)節(jié)，可影響肝纖維化的發(fā)展［1-2］。

1.2肝纖維化相關(guān)因素

肝纖維化是由各種致病因子所致肝內(nèi)結(jié)締組織異常增生的病理生理過程，任何肝臟損傷在修復(fù)過程中伴有肝纖維化，若損傷因子長(zhǎng)期存在，這一病理過程將會(huì)發(fā)展為肝硬化，成為一種獨(dú)立的疾病。通常情況下，肝臟組織受到損傷后，自身可出現(xiàn)相應(yīng)的修復(fù)反應(yīng)，具體體現(xiàn)為炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)清除損傷因子和肌成纖維細(xì)胞增生而促使組織重構(gòu)再生，從肝纖維化發(fā)生發(fā)展過程來看，多種損傷因子持續(xù)作用于肝組織，導(dǎo)致內(nèi)毒素等炎性介質(zhì)增多，KC、ROS等受到刺激得到大量分泌，進(jìn)而激活HSC。研究表明，活化的HSC可通過自分泌途徑分泌細(xì)胞因子，因其是ECM的主要來源細(xì)胞，而ECM又是導(dǎo)致肝纖維化的主要細(xì)胞，故通過抑制HSC即可對(duì)肝纖維化進(jìn)行有效調(diào)控，在肝實(shí)質(zhì)中，肝細(xì)胞所占比重較大，大約在80%左右，肝細(xì)胞分泌的ECM尤為重要［3-5］。

2　核因子-κB在肝纖維化中的調(diào)控作用

2.1對(duì)肝炎癥損傷纖維化的調(diào)控

肝纖維化是一種病理生理現(xiàn)象，是肝組織受損后自身修復(fù)不良所致，與病毒等損傷因子激活炎癥反應(yīng)有關(guān)，NF-κB在炎癥反應(yīng)發(fā)生時(shí)可對(duì)多種細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄進(jìn)行調(diào)控，可見肝炎癥損傷纖維化會(huì)受到NF-κB的影響，明確二者之間的關(guān)系，可為肝纖維化的防治提供病理證據(jù)支持。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，通過建立乙醇損傷肝動(dòng)物模型，對(duì)肝組織NF-κB活性進(jìn)行檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)呈現(xiàn)明顯增強(qiáng)表現(xiàn)，提示在肝損傷時(shí)，被激活的活性氧通過炎癥反應(yīng)放大會(huì)影響到纖維化因子的表達(dá)，并促成肝纖維化，而在應(yīng)用NF-κB抑制劑后，肝內(nèi)NF-κB明顯減少，肝纖維化相關(guān)因子也會(huì)下降，如MIP-2、TNF-α等［6-7］。KC在肝纖維化時(shí)會(huì)釋放大量炎性介質(zhì)，LPS可對(duì)其產(chǎn)生誘導(dǎo)作用，其中NF-κB活性會(huì)隨著LPS的量效和時(shí)效增強(qiáng)，NF-κB活性增高后，ALT和AST與之成正相關(guān)，其活性水平也會(huì)增高，KC分泌的IL-6等炎性介質(zhì)也會(huì)增多，可導(dǎo)致持續(xù)的炎癥反應(yīng)，加重肝損傷程度，可見在肝炎癥損傷過程中，NF-κB不恰當(dāng)激活起到了關(guān)鍵性作用。

2.2對(duì)肝組織細(xì)胞凋亡的調(diào)控

細(xì)胞凋亡是為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、更好地適應(yīng)生存環(huán)境，由基因控制的細(xì)胞主動(dòng)爭(zhēng)取的一種死亡過程，屬于生理過程而非病理過程，肝細(xì)胞凋亡可解釋為自身程控性細(xì)胞死亡，形態(tài)上表現(xiàn)為核固縮、胞膜發(fā)泡等，其在肝細(xì)胞損傷過程中發(fā)揮重要作用。對(duì)于肝臟疾病患者而言，肝細(xì)胞損傷的結(jié)果會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，通過修復(fù)受損肝細(xì)胞、抑制細(xì)胞凋亡，可為臨床防治肝損傷提供新的途徑。細(xì)胞凋亡涉及到基因激活、表達(dá)、調(diào)控等多種情況，在大鼠實(shí)驗(yàn)中，抑制肝細(xì)胞中NF-κB活性后，TNF-α、LPS等可促使肝細(xì)胞凋亡，NF-κB可被多種因子激活，當(dāng)其活性提升，肝細(xì)胞再生增多，延緩肝損傷，反之，肝細(xì)胞再生減少，加重肝損傷［8］。大量實(shí)驗(yàn)證實(shí)，NF-κB與肝組織細(xì)胞凋亡存在著密切的關(guān)聯(lián)，但是NF-κB在肝組織細(xì)胞凋亡中的具體影響機(jī)制還不十分明確，NF-κB活性增強(qiáng)，p65及p50同源二聚體增多，凋亡基因下調(diào)，提示其對(duì)肝組織細(xì)胞凋亡可起到抑制作用；ApoZL/TRAIL 受DEN-2誘導(dǎo)后，受體表達(dá)增大，該基因啟動(dòng)子與NF-κB結(jié)合位點(diǎn)有重疊，提示其對(duì)細(xì)胞凋亡也可能起到促進(jìn)作用，因爭(zhēng)議較大，還有待進(jìn)一步研究。

2.3對(duì)肝星狀細(xì)胞凋亡的調(diào)控

肝星狀細(xì)胞（HSC）是ECM的主要來源，在正常情況下，HSC處于靜止?fàn)顟B(tài)，被激活后可轉(zhuǎn)化為MFC，即從由靜止型轉(zhuǎn)變?yōu)榧せ钚停ㄟ^增生和分泌細(xì)胞外基質(zhì)參與到肝纖維化中，各種致纖維化因素均將其作為最終靶細(xì)胞。肝纖維化時(shí)，KC、炎癥細(xì)胞等致纖維化因素所分泌的各種細(xì)胞因子會(huì)不斷激活HSC，其對(duì)肝纖維化的形成起到終端作用。小鼠實(shí)驗(yàn)中，經(jīng)CAPE處理活化的小鼠，HSC凋亡明顯增多，CAPE為NF-κB抑制劑，可見NF-κB可起到抗HSC凋亡的作用，病理分析認(rèn)為，NF-κB可通過調(diào)控CIAP-1等基因表達(dá)來對(duì)HSC凋亡進(jìn)行調(diào)控，炎癥反應(yīng)強(qiáng)弱影響到肝纖維化程度，此時(shí)HSC的NF-κB活性增高也存在差異，其對(duì)HSC凋亡程度的抑制也不同［9-11］。

3　小結(jié)

綜上所述，NF-κB與肝纖維化關(guān)聯(lián)密切，NF-κB促進(jìn)炎癥反應(yīng)、調(diào)控肝細(xì)胞凋亡、激活HSC均是肝纖維化時(shí)的重要轉(zhuǎn)錄因子，隨著對(duì)NF-κB認(rèn)識(shí)的不斷加深，通過抑制NF-κB結(jié)合活性達(dá)到控制肝纖維化治療效果的NF-κB活性抑制劑得以研發(fā)和推廣，為肝臟疾病的防治提供了新的治療途徑，在現(xiàn)有研究基礎(chǔ)上開展小分子物質(zhì)治療和基因治療成為該領(lǐng)域研究的一大方向，這對(duì)抗纖維化治療將會(huì)產(chǎn)生極為深遠(yuǎn)的影響［12-15］。

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The Research Status of the Relationship Between NF-κB and Liver Fibrosis

WANG HuanWANG ZhibingDepartment of Thoracic Surgery，Children's Hospital in Harbin City，Harbin Heilongjiang 150010，China

R817.1

A

1674-9316（2016）14-0170-03

10.3969/j.issn.1674-9316.2016.14.115

哈爾濱市兒童醫(yī)院胸外科，黑龍江 哈爾濱 150010

課題：肺炎旁胸腔積液中NF-κB的表達(dá)同胸膜纖維化相關(guān)性研究及其診療意義，編號(hào)（2014-030）

王志兵，E-mail：1608451865@qq.com