臨床試驗倫理審查中風險與受益評估初探

董平平，張志敏，秦叔逵

(1 南京中醫藥大學附屬八一醫院醫學倫理委員會，江蘇　南京　210000，dongpingpingabc@163.com；2 南京中醫藥大學附屬八一醫院藥物臨床試驗機構，江蘇　南京　210000)

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·倫理審查·

臨床試驗倫理審查中風險與受益評估初探

董平平1，張志敏1，秦叔逵2

(1 南京中醫藥大學附屬八一醫院醫學倫理委員會，江蘇南京210000，dongpingpingabc@163.com；2 南京中醫藥大學附屬八一醫院藥物臨床試驗機構，江蘇南京210000)

風險與受益的評估是臨床試驗倫理審查中的重要部分。風險與受益評估的重要意義是使風險最小化,受益最大化,保障受試者的權益。從簡單闡述臨床試驗風險的性質、等級及受益情況入手，分析基于試驗風險考量情況的審查方式，探討了風險與受益評估需要關注的最小風險問題、弱勢群體的風險與受益問題、風險告知和試驗受益的問題；受試者招募的公平性問題及加強倫理跟蹤審查的重要性。認為倫理審查應起到“天平”的作用，既不能為了保護受試者的權益而阻礙臨床試驗研究的發展；也不能盲目地為了研究的利益而損害受試者的權益。

臨床試驗；倫理審查；風險與受益；評估

如何使風險最小化，受益最大化，保障受試者的權益，是倫理審查的重要目的。然而，風險與受益的評估是一個動態的過程，從試驗項目的初始審查開始需要評估，一直到后續的跟蹤審查，在整個的評估過程中，有一些值得關注的問題。

1　關于臨床試驗倫理審查風險與受益評估的相關規定及依據

2003年中華人民共和國國家食品藥品監督管理局發布的《藥物臨床試驗質量管理規范》第二章第五條中規定：在進行人體試驗前，必須周密考慮該試驗的目的及要解決的問題，應權衡對受試者和公眾健康預期的受益及風險，預期的受益應超過可能出現的損害。選擇臨床試驗方法必須符合科學和倫理要求[1]。2013世界醫學會《赫爾辛基宣言》第三章第8條中明確規定：受試者的權益、安全和健康必須高于對科學和社會利益的考慮；第16條：在醫學實踐和醫學研究中，絕大多數干預措施具有風險，并有可能造成負擔。只有在研究目的的重要性高于受試者的風險和負擔的情況下，涉及人類受試者的醫學研究才可以開展；第17條：所有涉及人類受試者的醫學研究項目在開展前，必須認真評估該研究對個人和群體造成的可預見的風險和負擔，并比較該研究為他們或其他受影響的個人或群體帶來的可預見的益處。2007年《藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則》第二十八條明確規定：倫理審查的主要內容包括試驗的風險與受益。

2　關于臨床臨床試驗風險的性質、等級及受益

對風險與受益的評估，首先需要了解風險的性質，哪些風險是在倫理審查范圍內的，哪些風險不需要進行倫理審查。倫理審查要評估的是試驗風險。因此需鑒別試驗風險與治療風險。試驗風險是由試驗研究行為造成的，治療風險是即使不參加臨床研究也會承擔的風險[2]。試驗風險的種類包括身體傷害風險、心理傷害風險、社會傷害風險及經濟損害風險。確定試驗風險的性質后需要對風險的等級和程度進行評估。試驗風險的等級從最小風險到最大風險的區分不同。研究預期傷害或不適的可能性和程度不大于日常生活或者進行常規體格檢查和心理測試時所遇到的風險為最小風險。評估臨床試驗風險的等級和程度可以在風險大于最小風險時，積極評估風險發生的概率及影響試驗風險的因素。盡量在可能的范圍內，實現風險最小化，以保護受試者權益。

臨床試驗的受益主要包括兩大類：一類是關于受試者的受益，包括通過直接診斷、治療、預期的受益；受試者通過參加研究接受對疾病的治療、診斷或檢查，從而使疾病有好的轉歸或緩解，或者受試者通過參加試驗對所患疾病取得更深刻的認識而受益。另一類是社會的受益。

3　基于試驗風險考量情況的審查方式

在初始審查時，對研究目的的考量，對于評估試驗風險十分重要。有些試驗的研究目的本身就意味著高風險，比如創新類藥物的研究，因為沒有更多的經驗可以借鑒，創新的程度越高，風險就越高，此類高風險研究的初始審查，倫理委員會應該進行會議審查，并高度關注受試者的風險和安全性。針對試驗過程中發生的嚴重不良事件，需要制定應急預案。對于涉及最小風險的研究，可以采取快速審查的方式。安慰劑對照的試驗有使受試者面臨不治療或延遲治療的風險，因此有涉及安慰劑對照的研究應當進行會議審查。同時，建立獨立的數據監測安全委員會，定期對臨床試驗的安全性等相關數據進行評估分析，密切關注試驗的風險。

4　風險與受益評估需要關注并探討的幾點問題

4.1關于最小風險的定義問題

關于最小風險的定義問題是略有爭議的一個問題。歐盟關于最小風險的定義是：研究預期傷害或不適的可能性和程度不大于日常生活或者進行常規體格檢查和心理測試時所遇到的風險。我國關于最小風險的定義是：不大于常規醫療的風險。筆者認為歐盟的定義可能更加合理。其定義的最小風險比我國的要小，更有利于對受試者的保護。

4.2弱勢群體的風險與受益問題

弱勢群體包括：①沒有能力作出知情同意的人。包括兒童及因精神障礙而不能作出知情同意的人。②容易受到脅迫或不正當影響的人。包括在群體中處于下級或從屬地位的成員：如醫學生、護理專業學生、附屬醫院和實驗室的工作人員、制藥公司的雇員、軍隊或警察成員；接受社會生活福利或社會援助的人；患有不治之癥的病人；不熟悉現代醫療概念的社會成員；服刑人員或無政治權利的人。關于涉及弱勢群體的臨床試驗，不能免除知情同意。在臨床試驗風險與受益方面，需要給予弱勢群體特殊的保護，倫理審查需注意：①對于沒有直接受益的試驗，試驗風險應該不大于最小風險；②當受試者不能給予充分知情同意時，需要獲得其合法代表的知情同意，如有可能的話應同時獲得受試者本人的同意[3]。

4.3探索構建風險與受益量化評分表

關于風險與受益的評估，或許可以構建量化評分表，將涉及風險與受益的細化要點進行具體量化評分，制作量化評分表，每一個考量的要點都能打分，并依據最終評分表分數確立評估等級，從而能夠使風險與受益的評估得到具體量化，使風險與受益的評估更加可靠和準確。構建風險與受益量化評分表，或許可以最大程度的減少倫理審查評估中的人為主觀因素，使倫理審查更加客觀、標準、公正。

4.4風險告知和試驗受益方面的問題

首先，關于臨床試驗風險的告知方面，應該客觀并盡可能詳細地告知受試者可能的風險和危害情況。同時，知情同意應做到充分的告知。在臨床試驗過程中，如果出現新的信息，應考慮是否需要重新獲取知情同意。關于臨床試驗受益方面需要注意的是如果是作為激勵或報答向參加臨床試驗的受試者支付的報酬或其他形式的補償，此類情況則不應被考慮為臨床試驗的受益。對于社會受益方面的情況需要注意，盡管某項臨床試驗對受試者沒有直接受益的前景，但通過該試驗可以增加人類對自身生理和行為的認識而使整個社會受益的情況也應在試驗受益的范圍內[4]。

4.5受試者招募的公平性，避免過度勸誘

受試者的招募應是公平的，不應存在任何歧視，即目標人群的選擇是正當的，臨床試驗的受益和風險是否在目標疾病人群中得到公平分配：從整個地區的合格人群中招募受試者時，不應考慮種族、經濟地位或性別等，除非有合理的科學理由作為前提。要充分考慮承擔研究風險的特定受試者群體是否從臨床試驗中受益？限制某些可能受益的人群參加臨床試驗的理由必須是合理的。弱勢群體的成員也有同樣的權利從對非弱勢群體顯示有治療效應的臨床試驗干預措施中受益，特別是當沒有更好的或等效的治療方法時。關于受試者的激勵補償方面注意要合理的激勵和補償，避免過度勸誘，保證受試者自愿參加。

關于激勵及補償需要評估三個方面：①與臨床試驗有關的收入損失、路費及其他開支，或因參加臨床試驗帶來的不便和花費的時間而被付給的報酬。②與臨床試驗無關的醫療服務和免費的治療和檢查。③根據臨床試驗的復雜程度，占用受試者的時間，預期可能的風險、不適及不便，參加臨床試驗的額外開支等。通過評估以上三個方面是否合理。避免激勵或補償過大，誘使受試者冒過度的風險，或不是根據受試者的最佳判斷而參加。另外，無直接受益前景的臨床試驗，應謹慎避免過度的物質方面的利誘[5]。

4.6加強試驗跟蹤審查的重要性

風險與受益的評估不能只重視初始審查，忽視跟蹤審查。跟蹤審查是試驗開始后，對試驗全過程的持續審查直到研究結束。跟蹤審查對風險與受益的評估具有重要意義。《藥物臨床試驗倫理審查指導原則》規定，跟蹤審查的頻率為每年至少一次。倫理委員會要求研究者提交研究進展報告至少一年一次。對于風險高的研究，要求提交研究進展報告的頻率也會相應提高。跟蹤審查的內容主要包括試驗的進展情況，獲取知情同意的過程中是否做到充分告知，并做到受試者完全知情。受試者的保護措施是否得當，受試者的受益是否大于風險。方案及知情同意修訂情況，方案違背情況，嚴重不良事件發生及解決措施，暫停及提前終止試驗情況、受試者權益的侵害與保護情況以及試驗取得的階段性效果等問題。通過跟蹤審查對試驗風險與受益情況進行追蹤，關注風險與受益情況的改變并及時獲取信息。

綜上所述，風險與受益的評估是倫理審查工作的重要內容。倫理審查應起到“天平”的作用，既不能為了保護受試者的權益而阻礙臨床試驗研究的發展；也不能盲目地為了研究的利益而損害受試者的權益。

[1]國家食品藥品監督管理總局.藥物臨床試驗管理規范(局令第3號)[Z].2003.

[2]全婷,曾代文，楊友松，等.臨床試驗倫理委員會初始審查中的主要問題[J].中國醫學倫理學，2015,28(1):47-49.

[3]國家食品藥品監督管理總局.關于印發藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則的通知[EB/OL].(2010-11-02)[2016-01-12].http://www.sfda.gov.cn/gsyjz10436/fj.rar.

[4]張金鐘. 藥物上市后評價研究脆弱人群受試者風險的防控——以維護脆弱人群受試者安全為目標的倫理審查[J].中國醫學倫理學，2015，28(2)：156-161.

[5]仲星光.藥物臨床試驗倫理審查中受試者權益保護的思考.[J].江蘇衛生事業管理，2015，26(3)：102-103.

〔編輯吉鵬程〕

APreliminaryStudyonRiskandBenefitAssessmentinEthicalReviewofClinicalTrials

DONG Pingping1, ZHANG Zhimin1, QIN Shukui2

(1 Medical Ethics Committee, the Affiliated Hospital of Nanjing University of Traditional Chinese Medicine, Nanjing 210000, China, E-mail: dongpingpingabc@163.com; 2 Drug Clinical Trial Institutions, the Affiliated Hospital of Nanjing University of Traditional Chinese Medicine, Nanjing 210000, China)

Theriskandbenefitassessmentisanimportantpartofethicalreviewinclinicaltrials,ofwhichthesignificanceistominimizetheriskandmaximizethebenefit,thustoprotecttherightsofthesubject.Beginwithintroducingthenatureoftheriskandbenefitofclinicaltrial,thispaperanalyzedthewayofethicalreviewbasedonriskconsiderationanddiscussedsomekeypointsofriskandbenefitassessmentincludingtheminimumrisk,theriskandbenefitofvulnerablegroups,riskinforming,benefitofclinicaltrials,thefairnessofrecruitmentandtheimportanceofstrengtheningfollow-upreview.Ethicalreviewshouldplayaroleasthebalance,whichneitherhinderthedevelopmentofclinicaltrialtoprotecttherightsofthesubjectsnordamagetherightsandinterestsofsubjecttodevelopclinicaltrials.

ClinicalTrial;EthicalReview;RiskandBenefit;Assessment

R-052

A

1001-8565(2016)04-0639-03

2016-05-27〕

2016-07-03〕

doi:10.12026/j.issn.1001-8565.2016.04.29