維生素D與糖尿病視網膜病變關系的研究進展

邱貴娟　張韶君

1.山西醫科大學，山西太原　030012；2.山西醫科大學附屬人民醫院，山西太原　030012

維生素D與糖尿病視網膜病變關系的研究進展

邱貴娟1張韶君2

1.山西醫科大學，山西太原030012；2.山西醫科大學附屬人民醫院，山西太原030012

糖尿病目前已成為威脅人類健康的主要慢性病之一，而糖尿病并發癥嚴重影響著人類的健康和生活質量，尤其是糖尿病視網膜病變（diabetic retinopathy，DR）的發病率逐年遞增，并且是造成失明的主要原因之一，所以對于DR的早期發現及治療至關重要。而最近發現維生素D與DR的發病有著密切的關系，其可能通過多種途徑改善DR，可能對DR有保護作用。本文旨在深入探討維生素D的作用機制，進而為DR的預防及治療提供新的思路。

維生素D；糖尿?。惶悄虿∫暰W膜病變；治療

［Abstract］Diabetes is currently one of themain chronic diseases threatening people's health，and the complications of diabetes is severely affecting people's health and life quality.In particular，the incidence rate of diabetic retinopathy （DR）is gradually increasing year by year，and it is one of themain reasons causing blindness.Therefore，early detection and treatment of DR are pivotal.According to recent findings，vitamin D is closely associated with DR，and vitamin D may be able to improve DR bymultiple routes，whichmay be protective to DR.The text aims to explore themechanism of action of vitamin D，and provide new thoughts on the prevention and treatment of DR.

［Key words］Vitamin D；Diabetes；Diabetic retinopathy；Treatment

全球糖尿病視網膜病變（diabetic retinopathy，DR）的患病人數大約為9300萬人［1］，據世界衛生組織估計DR約占全球失明患病率的5%，在發達國家中急劇上升至15%～17%［2］。DR的病因目前不是完全清楚，認為高血糖、高血壓、糖尿病病程、氧化應激和自由基、炎癥反應、多元醇途徑、細胞因子、細胞的凋亡及增殖等多方面與其發生有關，且最新研究表明維生素D與DR有著不可分割的關系，故現對此予以綜述。

1　維生素D概述

Huldschinsky于1919年發現暴露于太陽下可以治療佝僂病，由此發現了維生素D。維生素D包括維生素D2和維生素D3，是一組脂溶性類固醇衍生物。維生素D2主要來源于植物，而維生素D3大多經由其前體7-脫氫膽固醇在波長為290～310 nm的紫外線作用下在皮膚合成，少量來源于食物。維生素D經過肝臟25-羥化酶生成25-羥維生素D［25-hydroxyvitamin D，25（OH）D］、腎臟1α-羥化酶生成1，25-雙羥維生素D［1，25-dihydroxyvitaminD，1，25-（OH）2D3］，后者與各種靶細胞內特異性受體結合后產生生理作用：維持鈣磷的體內平衡，有助于骨骼和肌肉的健康［3］。最近大量研究表明維生素D還可以抑制腫瘤細胞增殖、調節免疫細胞生長和分化、血管生成［4］以及基因調節［5］，抑制胰島β細胞凋亡，對2型糖尿病患者胰島β細胞有保護作用［6］。因此考慮與其他很多代謝性疾病相關，包括糖尿病、惡性腫瘤、心血管疾病、代謝綜合征、自身免疫性疾病等［7-10］。

2　DR概述

DR無論是在1型糖尿病還是2型糖尿病患者中均是致殘的主要原因之一，在全世界范圍內DR患病率估計為34.6%，增生性糖尿病視網膜病變患病率為7.0%［1］。據世界衛生組織統計，DR占每年全球3700萬人失明原因的4.8%［11］，是全球失明最常見的原因之一［12］，除了血管改變，糖尿病性視網膜病變的早期階段主要為功能神經退行性變，如神經節細胞退行性變，膠質反應增加，視網膜變?。?3］。此外，最近的臨床和實驗研究［14-16］已經觀察到，這些神經退行性變導致視網膜電圖、對比敏感度、暗適應和微視野檢查異常。還有報道［17］DR與視網膜神經纖維層變薄有關。組織學和免疫組織化學研究［18，19］表明，糖尿病視網膜病變導致視網膜神經節細胞、星形細胞、無軸突細胞、視網膜光感受器數量在視網膜神經纖維層顯著下降。

3　維生素D與DR

維生素D被發現有很多其他角色，如免疫調節、血壓控制、抗腫瘤的效應和胰島β細胞的調節。許多研究表明維生素D在1型糖尿病和2型糖尿病的發病機制中都有作用［20］：二者維生素缺乏的發生率更高，其胰腺組織尤其是胰島β細胞和免疫細胞表達維生素D受體和配體，維生素D基因多態性與糖耐量、胰島素敏感性、胰島素分泌有關。1，25-（OH）2D3通過降低主要組織相容性復合體1的表達進而起到保護胰島β細胞的作用［21］，其中主要表現為A20蛋白的凋亡和Fas蛋白的表達下降［22，23］，維生素D可能通過刺激胰島素受體的表達進而提高胰島素對血糖的反應性［24］。有研究發現25（OH）D可減輕DR的進展［25］，低水平維生素D與包括糖尿病不同的糖代謝損害相關。在一項研究中發現每天攝入511U或者更多維生素D的健康婦女發生2型糖尿病的風險明顯比每天攝入159 U或更少者要低［26］。一些研究還表明［27，28］維生素D對DR有抑制作用，但其機制尚不明確，可能通過以下幾方面發揮作用。

3.1維生素D受體基因多態性與DR

糖尿病控制及其并發癥的流行病學數據（DCCT）和英國前瞻性糖尿病研究表明：高血糖、高血壓、糖尿病和糖尿病持續時間是DR發展的主要危險因素［29，30］，其他DR的危險因素包括患糖尿病的年齡、高脂血癥、性別、種族［31］。強有力的證據表明良好的糖尿病控制有助于防止DR，但是一些糖尿病患者即使血糖控制良好，但仍發生DR，而有些糖尿病患者即便病史長或者未進行良好的血糖控制卻沒發生DR，表明遺傳因素可能影響糖尿病患者對視網膜病的易感性［32］。鐘興等［33］發現在安徽地區漢族人中存在VDR基因Fok I位點多態性，可能與安徽地區漢族人群DR的發病具有相關性。Zhong X等［34］發現在中國漢族2型糖尿病患者中VDR的rs2228570 T等位基因與DR的危險性相關。Hong YJ等［35］發現在韓國2型糖尿病患者中發現維生素D受體基因Bsm1多態性與DR有關聯，B等位基因與DR低風險明顯相關。

3.2維生素D炎癥通路與DR

Ren Z等［36］發現在SD大鼠糖尿病視網膜水腫模型中，其在1，25-（OH）2D3作用13周后視網膜水腫程度減輕，并且發現血管內皮生長因子（vascular endothelialgrowth factor，VEGF）、轉移生長因子（transforming growth factor-b1，TGF-b1）在糖尿病組和1，25-（OH）2D3組中都明顯增加，但在1，25-（OH）2D3組中比糖尿病組低，在動物水平證明了1，25-（OH）2D3可能具有改善DR的作用，其機制可能是1，25-（OH）2D3抑制了VEGF、TGF-b1的表達。還有研究［37］表明維生素D通過增加單核細胞的分化、抑制淋巴細胞增殖、抑制細胞因子白介素-2、干擾素-γ、白介素-12的分泌而發揮免疫抑制作用，而DR的發生與此有關。吳冕［38］研究發現在SD大鼠中給予維生素D3干預能顯著減輕糖尿病大鼠視網膜屏障破壞，維護視網膜正常結構和功能，抑制NLRP3炎癥小體表達，在細胞水平發現1，25-（OH）2D3減輕因高糖孵育48 h所造成的視網膜微血管內皮細胞凋亡及氧化應激，并且能顯著降低高糖誘導的NLRP3表達增加，同時降低NLRP3炎癥通路其他蛋白包括凋亡相關微粒蛋白、硫氧還原相互作用蛋白和白介素-1的表達。

3.3維生素D與DR病理改變

目前關于維生素D與DR病理改變的研究較少，僅有研究［39］發現糖尿病小鼠第2周的脈絡膜萎縮明顯，并隨時間延長萎縮情況加劇，經維生素D3干預（5mg/kg，每周注射1次），4周時脈絡膜萎縮趨勢明顯減緩，且在維生素D3用藥后各周脈絡膜厚度均大于對照組，表現出對脈絡膜的保護作用。Gungor A等［40］發現在以25（OH）D低于20 ng/mL定義為25（OH）D缺乏，在伴有早期糖尿病視網膜病變的糖尿病患者中25（OH）D缺乏組的視網膜神經纖維層厚度明顯比無25（OH）D缺乏組薄，提示25（OH）D可能是視網膜神經保護物質，具體機制尚不清楚，有待進一步研究。

綜上，DR是嚴重威脅人類生活質量的疾病之一，由于其機制尚未完全明確，因而其預防與治療也成為了世界難題，而維生素D在DR的發生發展中可能起著重要作用，所以維生素D可能成為預防及治療DR的重要手段，這需要未來對維生素D和DR的關系進行進一步的研究。

［1］Yau JW，Rogers SL，Kawasaki R，et al.Global prevalence and major risk factors of diabetic retinopathy［J］.Diabetes Care，2012，35（3）：556-564.

［2］Bunce C，Wormald R.Leading causes of certification for blindness and partial sight in England&Wales［J］.BMC Public Health，2006，6（1）：1.

［3］Cherniack EP，Levis S，Troen BR.Hypovitaminosis D：A stealthyepidemic thatrequires treatment［J］.Geriatrics，2008，63（4）：24-30.

［4］Holick MF.Vitamin D deficiency［J］.New England Journal of Medicine，2007，357（3）：266-281.

［5］Pittas AG，Lau J，Hu FB，et al.The role of vitamin D and calcium in type 2 diabetes.A systematic review and meta-analysis［J］.The Journal of Clinical Endocrinology& Metabolism，2007，92（6）：2017-2029.

［6］闕鳳連，黃國良.維生素D與2型糖尿病［J］.中國現代醫生，2008，46（11）：32-34.

［7］Tamilselvan B，Seshadri KG，Venkatraman G.Role of vitamin D on the expression of glucose transporters in L6 myotubes［J］.Indian journal of endocrinology and metabolism，2013，17（7）：326.

［8］Kahn BB.Facilitative glucose transporters：Regulatory mechanisms and dysregulation in diabetes［J］.Journal of Clinical Investigation，1992，89（5）：1367.

［9］Vaidya A，Williams JS.The relationship between vitamin D and the renin-angiotensin system in the pathophysiology ofhypertension，kidney disease，and diabetes［J］.Metabolism，2012，61（4）：450-458.

［10］Riek AE，Oh J，Sprague JE，et al.Vitamin D suppression of endoplasmic reticulum stress promotes an antiatherogenicmonocyte/macrophage phenotype in type 2 diabetic patients［J］.Journal of Biological Chemistry，2012，287 （46）：38482-38494.

［11］Resnikoff S，PascoliniD，Etya'ale D，etal.Global data on visual impairment in the year 2002［J］.Bulletin of the world health organization，2004，82（11）：844-851.

［12］Barden G，Sivaprasad S.Hypoxia and oxidative stress in the causation of diabetic retinopathy［J］.Current Diabetes Reviews，2011，7（5）：291-304.

［13］Abcouwer SF，Gardner TW.Diabetic retinopathy：Loss of neuroretinal adaptation to the diabeticmetabolic environment［J］.Annals of the New York Academy of Sciences，2014，1311（1）：174-190.

［14］Van Dijk HW，Verbraak FD，Kok PHB，et al.Early neurodegeneration in the retina of type 2 diabetic patients retinalneurodegeneration in type 2 diabetes［J］.Investigative Ophthalmology&Visual Science，2012，53（6）：2715-2719.

［15］Van Dijk HW，Verbraak FD，Kok PHB，et al.Decreased retinal ganglion cell layer thickness in patientswith type 1 diabetes［J］.Investigative Ophthalmology&Visual Science，2010，51（7）：3660-3665.

［16］Yang Q，Xu Y，Xie P，et al.Retinal neurodegeneration in db/db mice at the early period of diabetes［J］.Journal of Ophthalmology，2015，（2015）：757412.

［17］Sahin SB，Sahin OZ，Ayaz T，et al.The relationship between retinal nerve fiber layer thickness and carotid intima media thickness in patients with type 2 diabetes mellitus［J］.DiabetesResearch and Clinical Practice，2014，106（3）：583-589.

［18］Takis A，Alonistiotis D，Panagiotidis D，et al.Comparison of the nerve fiber layer of type 2 diabetic patients withoutglaucoma with normal subjects of the same age and sex［J］.Clinical ophthalmology（Auckland，NZ），2013，8：455-463.

［19］Demir M，Oba E，Sensoz H，etal.Retinal nerve fiber layer and ganglion cell complex thickness in patientswith type 2 diabetesmellitus［J］.Indian Journal of Ophthalmology，2014，62（6）：719-720.

［20］Takiishi T，Gysemans C，Bouillon R，et al.Vitamin D and diabetes［J］.Endocrinology and Metabolism Clinics of North America，2010，39（2）：419-446.

［21］Hahn HJ，Kuttler B，Mathieu C，et al.1，25-Dihydroxyvitamin D3 reduces MHC antigen expression on pancreatic beta-cells in vitro［J］.Transplantation Proceedings，1997，29（4）：2156-2157.

［22］Riachy R，Vandewalle B，Kerr CJ，et al.1，25-dihydroxyvitamin D3 protects RINm5F and human islet cells against cytokine-induced apoptosis：Implication of the an tiapoptotic protein A20［J］.Endocrinology，2002，143（12）：4809-4819.

［23］Riachy R，Vandewalle B，Moerman E，et al.1，25-dihydroxyvitamin D3 protects human pancreatic islets against cytokine-induced apoptosis via down-regulation of the fas receptor［J］.Apoptosis，2006，11（2）：151-159.

［24］Maestro B，Campión J，Dávila N，et al.Stimulation by 1，25-dihydroxyvitamin D3 of insulin receptor expression and insulin responsiveness for glucose transport in U-937 human promonocytic cells［J］.Endocrine Journal，2000，47（4）：383-391.

［25］Donghyun J，Kang S，Yuan C，et al.Serum 25-hydroxyvitamin D levels and dry eye syndrome：Differential effects of vitamin D on ocular diseases［J］.PloSOne，2016，11（2）：e0149294.

［26］Liu S，Song Y，Ford ES，et al.Dietary calcium，vitamin D，and the prevalence ofmetabolic syndrome inmiddleaged and older U.S.women［J］.Diabetes Care，2005，28 （12）：2926-2932.

［27］Kaur H，Donaghue KC，Chan AK，et al.Vitamin D deficiency is associated with retinopathy in children and adolescentswith type1 diabetes［J］.DiabetesCare，2011，34 （6）：1400-1402.

［28］Albert DM，Scheef EA，Wang S，et al.Calcitriol is a potent inhibitor of retinal neovascularization［J］.Investigative Ophthalmology&VisualScience，2007，48（5）：2327-2334.

［29］Diabetes Control andComplications Trial Research Group.The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetesmellitus［J］.N Engl J Med，1993，329（14）：977-986.

［30］UK Prospective Diabetes Study（UKPDS）Group.Risk factors for incidence and progression of retinopathy in type IIdiabetes over 6 years from diagnosis，UKPDS 50［J］. Diabetologia，2001，44：156-163.

［31］Chistiakov DA.Diabetic retinopathy：Pathogenic mechanisms and current treatments［J］.Diabetes&Metabolic Syndrome：Clinical Research&Reviews，2011，5（3）：165-172.

［32］Patel S，Chen H，Tinkham NH，et al.Genetic susceptibility of diabetic retinopathy［J］.Current Diabetes Reports，2008，8（4）：257-262.

［33］鐘興，雷遠，杜益君，等.維生素D受體基因多態性與2型糖尿病視網膜病變的相關性研究［C］//中華醫學會第十二次全國內分泌學學術會議論文匯編.2013.

［34］Zhong X，Du Y，Lei Y，et al.Effects of vitamin D receptor gene polymorphism and clinical characteristics on risk of diabetic retinopathy in Han Chinese type 2 diabetes patients［J］.Gene，2015，566（2）：212-216.

［35］Hong YJ，Kang ES，Ji MJ，et al.Association between Bsm1 Polymorphism in Vitamin D Receptor Gene and Diabetic Retinopathy of Type 2 Diabetes in Korean Population［J］.Endocrinology and Metabolism，2015，30（4）：469-474.

［36］Ren Z，LiW，Zhao Q，et al.The impact of 1，25-dihydroxy vitamin D3 on the expressions of vascular endothelial growth factor and transforming growth factor-β1 in the retinas of ratswith diabetes［J］.Diabetes Research and Clinical Practice，2012，98（3）：474-480.

［37］Uitterlinden AG，Fang Y，Van Meurs JBJ，et al.Genetics and biology of vitamin D receptor polymorphisms［J］. Gene，2004，338（2）：143-156.

［38］吳冕.1，25（OH）2D3通過抑制NLRP3炎癥小體激活保護高糖誘導的視網膜血管內皮細胞功能障礙［D］.蚌埠醫學院，2012.

［39］劉梅.骨髓動員聯合VD3對糖尿病小鼠眼底結構的影響研究［D］.暨南大學，2011.

［40］Gungor A，Ates O，Bilen H，et al.Retinal nerve fiber layer thickness in early-stage diabetic retinopathy with vitamin D deficiency retinal nerve fiber layer thickness and vitamin D［J］.Investigative Ophthalmology&Visual Science，2015，56（11）：6433-6437.

Research development of relationship between vitam in D and diabetic retinopathy

QIU Guijuan1ZHANG Shaojun2

1.ShanxiMedical University，Taiyuan030012，China；2.The Affiliated People's Hospital of ShanxiMedical University，Taiyuan030012，China

R587.1；R774.1

A

1673-9701（2016）20-0158-04

2016-05-05）