腹/盆腔手術用可吸收防粘連產品臨床研究中常見問題的思考

田佳鑫，何文俊，侯 倩

1 國家食品藥品監督管理總局醫療器械技術審評中心，北京市，100044

2 解放軍總醫院附屬第一醫院創傷外科研究室，北京市，100048

3 解放軍總醫院基礎醫學所，北京市，100853

腹/盆腔手術用可吸收防粘連產品臨床研究中常見問題的思考

【作者】田佳鑫1，何文俊2，侯 倩3

1 國家食品藥品監督管理總局醫療器械技術審評中心，北京市，100044

2 解放軍總醫院附屬第一醫院創傷外科研究室，北京市，100048

3 解放軍總醫院基礎醫學所，北京市，100853

腹/盆腔手術用可吸收防粘連產品是植入性高風險醫療器械，臨床研究存在一定困難，本文從技術審評的角度，對其臨床研究的常見問題進行了歸納和分析，以期為我國相關申報企業和臨床研究人員在設計和開展該類產品臨床研究時提供參考。

可吸收性防粘連產品；腹/盆腔手術；臨床研究

0 引言

手術后組織粘連是愈合過程中發生的病理生理現象，系由于組織的創傷使結締組織纖維帶與相鄰的組織或器官結合在一起，形成的異常結構。通常腹/盆腔手術后粘連情況最為嚴重，術后并發癥包括腸梗阻、繼發性不孕癥以及腹盆腔疼痛等。如何預防手術后粘連，開發出安全有效的可吸收防粘連產品成為熱點，近年來針對相關產品的咨詢日益增多。本文結合該類產品技術審評和咨詢的情況，對其臨床研究中常見的問題進行了歸納和分析，以期為我國申報企業和臨床研究人員在設計和開展該類產品臨床研究時提供參考。

1 對腹/盆腔手術用可吸收性防粘連產品的監管情況

腹/盆腔手術用可吸收防粘連產品（以下簡稱“可吸收防粘連產品”）是植入性高風險醫療器械，在多個國家/地區均按照風險最高的醫療器械類別進行監管。在我國，根據目前的法規要求，通過物理阻隔發揮作用、符合醫療器械定義的可吸收性防粘連產品按照三類醫療器械管理，上市前需要進行臨床研究及評價，以評估其安全有效性。

我國現有腹/盆腔手術用可吸收性防粘連產品的種類、成分、作用機理及適用范圍等較為復雜多樣，國家食品藥品監督管理總局結合我國該類產品的實際情況，參考美國FDA的《腹/盆腔手術用可吸收防粘連產品指導原則》（Guidance for Resorbable Adhesion Barrier Devices for Use in Abdominal and/or Pelvic Surgery）[1]，編寫了《腹腔、盆腔外科手術用可吸收防粘連產品注冊技術審查指導原則》[2]，并于2016年2月正式發布。

2 可吸收防粘連產品臨床研究常見問題及分析

2.1 如何確定和驗證產品適用范圍及闡明產品禁忌癥、警示信息

對于可吸收防粘連產品最難處理的問題之一是如何確定和驗證產品的適用范圍，而臨床研究最重要的目的就在于獲得安全性和有效性數據以支持產品的適用范圍，臨床研究必須對試驗產品所聲稱的適用范圍的有效性和安全性進行科學且充分的驗證。

在可吸收防粘連產品適用范圍的闡述中，一般需明確適用的粘連類型、手術方式、目標人群、解剖部位、預期結果等信息。如何使用臨床研究中獲得的數據來推斷出可吸收防粘連產品的用途，取決于臨床研究中手術模型的選擇以及申請人提供的合理科學證據。對于可吸收防粘連產品來說，在人體不同的部位，粘連發生的機理、發生率、嚴重程度及造成后果等均存在差異，不同的使用部位、使用方式、預期用途等因素亦可能要求可吸收防粘連產品具有不同的性能。因此，提供有效性科學證據的最直接方法是根據產品的性能特點，設計合理的臨床評價模型和研究方法，選擇恰當的臨床結局，評價粘連發生率、粘連范圍、粘連程度或改善粘連最終臨床結局等方面有顯著性且有臨床意義的影響或改變，使得評價方法和指標能與適應證相對應，從而使得所得到的臨床數據能夠支持產品臨床應用的有效性和安全性。

在說明書中闡明產品的禁忌癥和警示信息亦是控制產品臨床使用風險的重要信息。根據臨床診療的規范和產品臨床研究的情況，說明書中應列出產品禁忌癥，如根據動物或臨床研究已知產品會增加感染，則應禁止其用于活動性感染或腸道污染；臨床研究中納入排除標準的患者人群也應在產品最終確定的適用范圍中予以排除，如活動性盆腔感染、糞便污染、惡性腫瘤以及廣泛的粘連等。若將防粘連產品用于已知或新發現惡性腫瘤的患者時，應預先進行針對產品是否促進腫瘤生長/轉移的臨床前研究和臨床研究。基于臨床研究未進行評價或評價不充分的情況也應在說明書的警示信息部分列出，如未完全止血、生命危急、孕期等情況下產品的安全性和有效性未進行評價，建議在說明書中告知使用者。

2.2 如何選擇合適的臨床評價方法

由于術后粘連導致的臨床結局，如腸梗阻婦女不孕、由粘連引起的術后疼痛等，總體發病率較低且具有時間關聯性的腸梗阻發生率具有多元性，因此由粘連導致的臨床結局在產品上市前就完成評價可能既不現實也較困難，而某些能立即測得且不易混淆的指標（參數）可能能更合理地評價與粘連相關的臨床結局。

對于應用于腹腔、盆腔局部，只以改變腹腔、盆腔術后局部粘連為目標適應證，不以（不宣稱）改善最終臨床結局（腸梗阻、婦女不孕癥及由粘連引起的術后疼痛）為目標適應證的防粘連產品，臨床上可以在適當條件下選擇適當的部位用超聲、核磁共振等無創的影像學評價方法評價防粘連產品的有效性。但應進行無創方法對粘連結果判定與實際粘連情況的關聯性研究。

對于以（宣稱）改善最終臨床結局（腸梗阻、婦女不孕癥及由粘連引起的術后疼痛）為目標適應證的防粘連產品，通過開腹手術或腹腔鏡進行二次探查是目前評價腹腔、盆腔中粘連形成或減少的主要方法。

2.3 如何控制臨床試驗中的偏倚

對于可吸收防粘連產品，一般推薦采用同期、隨機、對照、盲法的臨床試驗，在開展臨床試驗時盡可能地控制對試驗結果可能造成影響的相關因素。

應選擇適合的對照產品，利用最新的同行評議的文獻來證明對照的選擇是正確的；應避免手術程序上的差異，如使用不同劑量、不同的使用方法、不同的手術工具、不同的手套等；應解決手術路徑的重大差異，如開腹手術和腹腔鏡手術的差異；應確定并控制可能對產品效果評價造成混淆的并發癥；應控制所有已知或疑似可能造成混淆的其他影響因素，如抗炎藥物的使用等。

應盡可能將研究人員和患者之間可能發生的偏倚降低到最低程度。對于防粘連產品臨床試驗來說，試驗組和對照組的差異通常較明顯，導致研究人員的盲法處理時存在問題，且從治療的角度來看，患者更傾向由同一名外科醫生來進行首次手術和二次探查手術，這種情況下可通過盲法中的獨立審查視頻記錄或由不參與粘連評分的助手來使用器械/對照品等辦法來解決。在進行視頻記錄時，患者與患者之間評價的方法必須是一致的，如以同樣的順序評價手術部位及評價時間相同，以減少可能產生的偏倚。

2.4 如何進行臨床多中心研究數據合并統計

根椐《醫療器械臨床試驗質量管理規范》[3]，可吸收防粘連產品的臨床研究一般采用多中心臨床試驗，而不同臨床試驗機構的臨床研究數據是否能夠合并是其統計分析的關鍵要素。

臨床研究數據的可合并性既是臨床問題，也是統計學問題。合并統計前，應考慮各臨床試驗機構開展臨床研究是否嚴格執行統一的臨床試驗方案，評價患者特征和基線水平測定值是否一致，是否采用同樣臨床評價方法等。

應關注多中心臨床試驗的中心間差異，如果不同臨床試驗機構在開展臨床試驗時存在重大臨床差異，那么就不是多臨床中心研究的單個試驗，而演變成只能分別評價的一系列單中心試驗，研究數據可能無法進行合并統計。同樣，如果臨床試驗機構之間的數據顯示具有顯著統計學差異，建議調研各臨床試驗機構之間存在的重大不一致性，并加以研究。

2.5 如何選擇合適的同品種醫療器械

根據《醫療器械臨床評價技術指導原則》[4]，申請人也可采用臨床評價的方式，通過臨床文獻資料、臨床經驗數據、臨床試驗等信息對可吸收防粘連產品的適用范圍（如適用人群、適用部位、與人體接觸方式、適應證、疾病的程度和階段、使用要求、使用環境等）、使用方法、禁忌癥、防范措施、警告等臨床使用信息進行確認。如何選擇與擬申報的可吸收防粘連產品在基本原理、結構組成、制造材料、生產工藝、性能要求、安全性評價、符合的國家/行業標準、預期用途等方面基本等同的已獲準境內注冊的同品種醫療器械，進行比較，成為關鍵問題之一。

對于可吸收防粘連產品來說，選擇對比的同品種醫療器械時，應關注產品組成成分或配比、作用機理、使用部位、使用方式、預期用途、預期效果、禁忌癥、配用輸送裝置等是否相同。例如剖腹手術和腹腔鏡手術的粘連形成存在顯著的定量和定性差異，剖腹手術的研究數據可能無法準確推斷到腹腔鏡手術模型上，反之亦然，因此即使申報用于腹腔鏡手術的可吸收防粘連產品，選擇與自身的成分完全相同但僅開腹手術用可吸收防粘連產品進行同品種醫療器械比對，也無法說明產品的安全有效性。

3 結語

在目前的審評工作中，針對腹/盆腔手術用可吸收防粘連產品臨床研究問題的咨詢數量較多，生產企業在注冊相關產品時仍存在一定的困難，本文結合該類產品技術審評的情況，從如何確定和驗證產品適用范圍及闡明產品禁忌癥、警示信息、如何選擇合適的臨床評價方法、如何控制臨床試驗中的偏倚、如何進行臨床多中心研究數據合并統計、如何選擇合適的同品種醫療器械等五個方面，對該類產品臨床研究的常見問題進行了歸納和分析，希望為我國該類產品的申報企業和臨床研究人員提供參考和借鑒。

《腹腔、盆腔外科手術用可吸收防粘連產品注冊技術審查指導原則》的“（三）臨床研究”部分對可吸收防粘連產品臨床研究需要考量的原則及關鍵點進行了詳細闡述，但不同產品的性能特點、適用范圍等存在差異，因此，建議申請人根據具體產品的特性，設計產品的臨床研究方案和開展臨床研究。相關企業和臨床研究者在開展不同產品的臨床研究時，肯定會遇到不同的具體問題，需要具體分析。另外值得關注的是，在臨床領域中 80%以上的粘連性腸梗阻繼發于剖腹術之后，其中以闌尾和盆腔手術后發生率最高，腸道手術其次，而上腹部手術的發生率則較低[5]，因此在選擇臨床試驗科室和入組患者時，應予以考慮。

鑒于該類產品屬于植入性高風險醫療器械，建議相關研發人員和生產企業在開發產品過程中，加強與審評機構的溝通。

[1] U.S. Food and Drug Administration. guidance for resorbable adhesion barrier devices for use in abdominal and/or pelvic surgery; guidance for industry [EB/OL]. 2002-06-18. http://www.fda.gov/ medicaldevices/deviceregulationandguidance/guidancedocuments/ ucm072879.htm.

[2] 國家食品藥品監督管理總局.《腹腔、盆腔外科手術用可吸收防粘連產品注冊技術審查指導原則》[EB/OL]. 2016-02-01. http://www.sda.gov.cn/WS01/CL1421/143550.html.

[3] 國家食品藥品監督管理總局, 中華人民共和國國家衛生和計劃生育委員會.《醫療器械臨床試驗質量管理規范》（國家食品藥品監督管理總局、中華人民共和國國家衛生和計劃生育委員會令第25號）[EB/OL]. 2016-03-23.http://www.sda.gov.cn/WS01/ CL0053/148101.html.

[4] 國家食品藥品監督管理總局.《醫療器械臨床評價技術指導原則》[EB/OL].2015-05-19. http://www.sda.gov.cn/WS01/ CL1421/119644.html.

[5] 楊建芬, 李寧, 黎介壽. 術后腸梗阻的診斷及治療（附137例報告）[J]. 中國實用外科雜志, 2005, 25(12): 730-731.

The Ref ection on Common Problems of Resorbable Adhesion Barrier Devices for Use in Abdominal and/or Pelvic Surgery Clinical Studies

【Writers】TIAN Jiaxin1, HE Wenjun2, HOU Qian3
1 Center For Medical Device Evaluation, CFDA, Beijing, 100044
2 Wound Healing and Cell Biology Laboratory, the First Aff liated Hospital of PLA General Hospital, Beijing, 100048
3 Basic Medical Institute, Chinese PLA General Hospital, Beijing, 100853

Resorbable adhesion barrier devices for use in abdominal and/or pelvic surgery are high-risk implantable medical devices. There are some difficulties in their clinical research. This article summarizes and analyzes the common problems of resorbable adhesion barrier devices for use in abdominal and/or pelvic surgery clinical studies from the perspective of technical review, in order to provide reference for Chinese manufacturers and investigators in the design of clinical studies and clinical research.

resorbable adhesion barrier devices, abdominal and/or pelvic surgery, clinical studies

R318.08

A

10.3969/j.issn.1671-7104.2016.05.014

1671-7104(2016)04-0366-03

2016-04-28

田佳鑫，E-mail: tianjx@cmde.org.cn