n-3多不飽和脂肪酸與2型糖尿病關系的研究進展

高嘯波，金永新，方　玲

(1 陜西中醫藥大學，陜西西咸　712046； 2甘肅省第二人民醫院藥劑科，蘭州　730000；3甘肅省第二人民醫院內分泌科，蘭州　730000)

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n-3多不飽和脂肪酸與2型糖尿病關系的研究進展

高嘯波1，金永新2，方玲3

(1陜西中醫藥大學，陜西西咸712046；2甘肅省第二人民醫院藥劑科，蘭州730000；3甘肅省第二人民醫院內分泌科，蘭州730000)

綜述了n-3多不飽和脂肪酸是否可以減少或延緩健康人群發生糖尿病及其血管并發癥的風險，以及2型糖尿病患者中外源性n-3多不飽和脂肪酸的攝入是否可以改善胰島素抵抗和降低心血管疾病并發癥的發生發展的臨床研究進展，從而探索其在醫學營養治療學中的應用價值。

n-3多不飽和脂肪酸；醫學營養治療；胰島素抵抗；糖尿病；動脈粥樣硬化

基于個體化治療原則的醫學營養治療是目前研究的熱點，其中個體化膳食中n-3多不飽和脂肪酸含量與2型糖尿病以及2型糖尿病心腦血管并發癥的發生、發展、防治之間的關系，是目前糖尿病營養治療學領域關注的熱點。

1　2型糖尿病、胰島素抵抗和動脈粥樣硬化的關系

1.1糖尿病概述

國際糖尿病聯盟(international diabetes mellitus，IDF)統計，2014年全球糖尿病(diabetes mellitus，DM)患者人數已達3.87億，估計到2030年全球將有近5.92億DM患者。2型糖尿病(T2DM)占全部DM的90%以上，約80%的糖尿病患者生活在中低收入國家，而任何國家的社會弱勢群體都是最容易受到疾病傷害的人群[1]。同樣，目前中國城市T2DM發病率達9.7%[2]。DM的發病率，除了和地域、種族、性別、年齡結構等不可變因素相關以外，很大程度上受生活方式、飲食結構等的影響。因此，探索飲食中不同營養素成分和DM發生、發展、防治之間的關系，可以為進一步制定基于個體化營養治療方案提供理論依據。

1.2胰島素抵抗概述

胰島素抵抗和胰島B細胞功能缺陷(胰島素分泌不足)是T2DM的基本特征。致胰島素抵抗的主要因素主要有[3-5，7]：①胰島素受體底物基因突變可使胰島素信號在細胞內轉導受阻而引起胰島素抵抗；②葡萄糖轉運蛋白(glucose transporter，GLUT)主要存在于肌肉和脂肪細胞，其基因變異可以使其量和表達轉位受阻，導致受體后胰島素抵抗；③胰島素受體：受體突變可以造成不同部位的受體或受體后胰島素抵抗；④解偶聯蛋白(uncoupling protein，UCP)是一種質子轉運蛋白，存在于線粒體膜中，主要在棕色脂肪、骨骼肌等代謝活性組織表達。UCP基因突變或多態性變異使其表達不足或/和功能障礙，導致外周組織脂肪酸和葡萄糖代謝能力降低而致胰島素抵抗，出現糖耐量減退以及進一步發展為DM。最終，糖毒性和脂毒性共同導致體內炎癥反應和氧化應激的發生，進而加速DM患者并發癥的發生和發展。

1.3動脈粥樣硬化概述

動脈內皮細胞功能紊亂和血管平滑肌細胞增生是動脈粥樣硬化形成和發展的重要病理機制[6]。DM和胰島素抵抗的致動脈粥樣硬化作用開始于多種代謝異常的聚集，包括高血糖、胰島素作用受損或缺乏，致動脈粥樣硬化血脂異常，和其他混雜因素如高血壓和肥胖[7]。肥胖同樣是導致胰島素抵抗最主要的原因，尤其是中心性肥胖，T2DM患者診斷時80%伴有肥胖[1]。

由此可見，DM和肥胖不是一個孤立的疾病，而是代謝綜合征的重要組分，因此，基于胰島素抵抗、腹型肥胖及T2DM的發生之間的關系，以及由此引發糖毒性和脂毒性對機體的影響，尤其是動脈粥樣硬化等心血管并發癥的發生給機體造成的危害，我們一定要在食物的總量及飲食結構上探索一條基于個體化且科學的營養治療方案，這樣才有利于綜合控制T2DM患者的血糖、血脂及體重，從而預防及延緩動脈粥樣硬化的發生。

2　n-3多不飽和脂肪酸在營養治療中的地位與爭議

多不飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid，PUFA)可分為n-3和n-6多不飽和脂肪酸，其中n-3多不飽和脂肪酸(n-3 polyunsaturated fatty acid，n-3PUFA)包括a-亞麻酸ALA(十八碳三烯酸)、EPA(二十碳五烯酸)和DHA(二十二碳六烯酸)，是人體必需脂肪酸，主要存在于富含脂肪的魚、亞麻子和其他菜油[8]。美國國家膽固醇教育計劃指南建議，碳水化合物占總熱量50%～60%，蛋白質約為總熱量的15%，總脂肪占總熱量的25%～35%，其中多不飽和脂肪酸占總熱量的10%。

“飲食”是DM治療方案中最具挑戰性的因素之一，無論是哪種類型的DM，醫學營養治療的目標是“基于治療目標和效果的營養處方”[9]。鑒于n-3 PUFA對心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)潛在的保護作用，美國心臟病學會(American Heart Association，AHA)建議CVD患者每天攝入1g n-3 PUFA作為二級預防，健康成人每周至少進食兩餐魚類作為一級預防[10]。AHA建議高TG患者可每天攝入2～4g n-3PUFA補充劑治療高TG血癥，特別是聯合他汀類藥物在降低冠脈事件中比單純使用他汀類藥物治療的效果要好[11]。因此，近年來，歐洲和美國心臟病學會都推薦增加n-3 PUFA的攝入以預防或降低CVD的發生[12，13]。然而，美國食品與藥品監督管理局(Food and Drug Administration，FDA) 表示“對DHA 的科研證據是混雜的”，認為DHA 對于種種疾病的抑制功效是“可能，但尚未完全確定”的。

3　n-3多不飽和脂肪酸對健康人群的影響

3.1n-3多不飽和脂肪酸可增加健康人群患2型糖尿病的風險

由Kaushik M等組成的護士健康研究小組，通過對195 204名美國成年人(其中152 700女性和42 504名男性)，這些受訪者均沒有早期慢性疾病的發生，隨訪時間持續約14～18年。膳食中魚類和n-3PUFA的攝入量采用被批準使用的食物頻次問卷量表。在每年300萬次的隨訪中，9 380名新發生的T2DM被記錄。通過調整其他飲食和生活方式危險因素，膳食中n-3PUFA的攝入量和T2DM的發生呈正相關。研究結果表明，和那些每月食用魚類少于1次的人群相比，那些每周食用5份魚類的人群患DM的相對風險增加。食用富含n-3PUFA的食物和魚類可以增加女性患T2DM的風險，而在男性中沒有明顯變化[13]。同樣，在Djousse，L.等一項前瞻性研究中，通過隨訪36 328名女性，她們的平均年齡在54.6歲，她們同時也參加了在1992—2008年的女性健康研究。T2DM的發生主要由自己報告，主要通過參加人員的醫療增補信息進行確認。膳食中魚類和n-3PUFA的攝入量采用被批準使用的食物頻次問卷量表。通過Cox比例風險模型來評估和調整相對風險系數。在接下來的平均12.4年的隨訪中，其中2 370名女性罹患T2DM，研究發現，n-3PUFA的攝入可以增加患T2DM的風險，尤其是攝入n-3PUFA每天量大于0.2g或每天超過兩份的魚類[14]。在我國上海腫瘤研究所，一項由51 963名中年男性和64 193名中年女性參加的基于人群的前瞻性隊列研究中，入選人群均沒有T2DM、心臟疾病和腫瘤。Cox回歸模型用來評估膳食中魚類、海貝類和n-3PUFA攝入量與T2DM之間的關系。結果表明，膳食中增加魚類和海貝類食物并無害處，盡管發現在女性人群中可能增加患T2DM的風險，但是相關的劑量依賴關系并未得到證實[15]。

3.2n-3多不飽和脂肪酸可降低健康人群患2型糖尿病的風險

Djousse等研究發現，血漿中n-3 PUFA含量的顯著增高可以明顯降低老年人群DM的發生風險。該研究小組選取了來自心血管健康研究1992—2007年期間的 3 088位老年男性和女性，平均年齡在75歲，采用前瞻性分析，采用氣相色譜法檢測血漿中n-3 PUFA的含量，在平均10.6年的隨訪期間，新發生T2DM共204例，利用多元模型嚴格控制入選人群的年齡、性別、種族、體重指數、酒精攝入量、吸煙和體力活動情況、低密度脂蛋白和亞油酸含量。他們的出的結論是n-3PUFA的含量和ALA含量均升高的人群反而具有低的DM發生風險[16]。日本公共衛生中心的前瞻性研究表明，在攝入較多的魚類和海產品的人群中，男性發生DM的風險明顯降低，而在女性中沒有明顯的變化。他們選取了22 921名男性和29 759名女性，年齡在45～75歲之間，完成了日本公共衛生中心的前瞻性研究問卷調查表，以確認沒有患DM，日常飲食結構用147項食物頻次問卷調查表予以確認。最后研究發現，在隨訪的5年之中，共發生971名DM(其中男性572名、女性399名)，在男性，膳食中魚類的攝入量可以明顯降低T2DM的發生，而在女性，膳食中魚類的攝入和T2DM的發生沒有明顯的相關性[17]。與此同時，在一項新加坡籍華人的健康研究中同樣發現，來自深海魚油的n-3PUFA和DM的發生沒有聯系，然而，非海洋性n-3PUFA的攝入可以減少T2DM的發生[18]。在一項前瞻性隊列研究中發現，日本男性人群中血清n-3PUFA含量明顯高于美國白種男性，日本男性人群發生冠狀動脈鈣化的風險明顯要低[19]。

4　n-3多不飽和脂肪酸對2型糖尿病患者的影響

4.1n-3多不飽和脂肪酸不能改善2型糖尿病患者的胰島素抵抗

在T2DM患者中的研究表明，n-3PUFA是否可以改善胰島素抵抗、延緩DM患者心血管并發癥的發生也一直處于爭論當中。The Glucose Reduction and Atherosclerosis Continuing Evaluation Study (ORIGIN-GRACE) 的臨床試驗入選了1 184名分別具有心血管疾病、心血管疾病危險因素、血糖調節受損及早期糖尿病的患者，采用隨機分組，多中心2x2析因設計試驗，試驗分組為甘精胰島素治療組，標準治療組，n-3PUFA治療組和安慰劑組，參與者使用甘精胰島素讓空腹血糖控制在小于5.3mmol/L，采用1g的n-3 PUFA膠囊和安慰劑作為對照組，測量頸動脈內膜中層厚度的進展，在伴有心血管疾病、心血管疾病高危因素、和血脂異常患者中，甘精胰島素的使用使血糖降低至正常水平可以適度延緩頸動脈內膜中層厚度的進展，而每日膳食中增加1g的n-3 PUFA對其并沒有任何的影響[20]。2012年發表在新英格蘭醫學雜志上的一篇文章表明，Jackie Bosch的研究團隊采用2X2析因設計的雙盲研究，把12 536名具有心血管危險因素、空腹血糖受損、糖耐量受損及T2DM患者隨機分組，采用1g的n-3PUFA膠囊和安慰劑作為對照組，隨訪時間持續約6.2年，所的出的結論是：在這些具有心血管高危因素的糖尿病前期和T2DM中，每日膳食中增加1g的n-3PUFA并不能減少心血管事件的發生[21]。

4.2n-3多不飽和脂肪酸可以改善2型糖尿病患者的胰島素抵抗

Strand.等人[22]采用了挪威西部地區維生素B干預試驗小組的2 378名患者，病人被分為健康對照組、糖尿病前期組和糖尿病組，這項前瞻性群組研究結果表明，膳食中高含量的n-3PUFA可以明顯降低T2DM患者中急性心急梗死的發生率。在挪威，一項基于人群的前瞻性隊列研究同樣表明，每天攝入75～100g含脂肪較少的魚類，對挪威T2DM的婦女有明顯的益處[23]。Guadarrama-Lopez等人于2014年發表于免疫學研究雜志的一篇綜述表明，血清中高水平的活性維生素D3和適宜含量的n-3 PUFA一樣，它們通過調節免疫，減少炎癥因子的釋放，進而改善T2DM患者胰島素抵抗和延緩并發癥的發生，從而讓T2DM患者從中獲益，但是具體的機制至今仍未闡明[24]。近期，關于n-3PUFA對健康和疾病的影響的綜述[25]以及關于n-3PUFA對血糖平衡和胰島素敏感性的影響的綜述，均詳細闡述了n-3PUFA的作用機制和對人類健康及DM發生的可能原理[26]。

5　n-3多不飽和脂肪酸對人體影響的可能作用機制

盡管n-3PUFA和T2DM之間的關系至今仍然存在著爭議，但目前普遍觀點還是認為對部分人群具有保護作用，并對其可能的作用機制進行了研究。n-3PUFA可能主要通過以下幾個方面發揮保護作用：(1)升高高密度脂蛋白(HDL)和減低三酰甘油(TG)，雖然n-3 PUFA 與其他CVD 危險因素的關系各研究結果不一致，但其降低TG的作用是基本明確的；(2)激活過氧化物酶增殖體受體(peroxisome proliferators-activated transcription factor) 核轉錄因子，可調控多種影響糖、脂肪代謝的基因轉錄，使胰島素的作用放大；(3)調節炎癥因子基因的表達，減輕炎癥、改善內皮細胞功能，增加n-3PUFA攝入能降低致炎物質的合成，同時通過其代謝產物發揮抗炎作用；(4)減少血栓的形成，增加具有抗凝作用的前列環素合成，發揮抗血栓作用；(5)降低葡萄糖的利用和促進C肽的釋放等[13，24-26]。

6　n-3指數概念的提出及展望

綜上所述，膳食中n-3PUFA對人體健康的影響，尤其是對T2DM和心血管疾病發生、發展的關系是十分復雜而且難以評估的。無論對正常人群還是已患T2DM人群，n-3PUFA是否有益，目前世界范圍內的研究資料也是很有限而且存在著爭議，同時均缺乏有力的基礎研究和臨床研究證據。DM治療迫在眉睫，而DM營養治療學的地位，越來越受到重視。因此，為明確n-3PUFA對人體的作用，需要建立有效的檢測方法。目前，膳食中n-3PUFA攝入主要依靠問卷調查和實驗室指標，膳食中n-3PUFA含量評估的復雜性、不同地區、不同種族人群飲食習慣和生活方式的復雜性，很容易受人群結構、問卷設計、記錄、回憶等影響較大，易產生誤差，同時要想精確量化膳食中n-3PUFA的含量以及不同人群的攝入量，是一項具有挑戰性的工程。因此，如何才能建立客觀可行的實驗室指標越來越受到重視，西方研究者[27]及近年來我國學者金永新和李鐸[28]提出n-3指數的概念和應用，n-3指數的概念是指通過測紅細胞摸EPA和DHA的含量占紅細胞膜總脂肪酸的比例，作為生物標記物來反應膳食n-3PUFA的攝入，n-3指數作為心源性猝死的風險因子已經被廣泛使用，其與冠心病病死率呈顯著負相關，具有很好的臨床應用前景。n-3指數概念的提出和應用，對探索n-3PUFA在醫學營養治療學中的應用奠定了基礎，目前已建立了高效液相色譜法(HPLC)和氣相色譜法等方法來檢測n-3PUFA水平，為幫助研究不同個體血液中n-3 PUFA含量及與T2DM之間的關系提供了切實可行的實驗室支持，具有很好的應用前景。

遺憾的是，目前我國還沒有制定出適宜于中國人群的n-3 PUFA的攝入量。基于此目的，我們研究組計劃以我國人群為基礎，調查并研究適宜中國人群的n-3PUFA的攝入量，構建合理科學的中國人群營養治療方案。◇

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(責任編輯李婷婷)

The Relationship Between n-3 Polyunsaturated Fatty Acid and Type 2 Diabetes Mellitus

GAO Xiao-bo1，JIN Yong-xin2，FANG Ling3

(1Shaanxi University of Chinese Medicine,Xixian 712046,China;2Department of Endocrine,the Second People’s Hospital of Gansu Province,Lanzhou 730000,China;3The Second People’s Hospital of Gansu Province，Lanzhou 730000，China)

The role of n-3 polyunsaturated fatty acid (n-3 PUFA) in the development of T2DM remains unresolved and have been debated for a long time.It is unclear whether n-3 PUFA could prevent type 2 diabetes mellitus occurring and whether it could change insulin resistance and prevent atherosclerosis in type 2 diabetes mellitus.The aim of our review was to explain the present opinions about the controversy on n-3 PUFA.

n-3 polyunsaturated fatty acid；medical nutrition therapy；insulin resistance；diabetes mellitus；atherosclerosis

2013年甘肅省衛生行業科研計劃管理項目資助課題(項目編號：GWGL2013-8)。

高嘯波(1983—)，男，碩士，住院醫師，研究方向：糖尿病及其并發癥。

方玲(1967—)，女，博士，主任醫師，碩士生導師，研究方向：糖尿病及其并發癥。