改性氧化石墨烯在藥物控釋方面的研究進展

張偉麗，李天宜，王治國，張玉紅，何培新（有機化工新材料湖北省協(xié)同創(chuàng)新中心，有機功能分子合成與應用教育部重點實驗室，湖北大學化學化工學院，湖北 武漢 430062）

改性氧化石墨烯在藥物控釋方面的研究進展

張偉麗，李天宜，王治國，張玉紅，何培新
（有機化工新材料湖北省協(xié)同創(chuàng)新中心，有機功能分子合成與應用教育部重點實驗室，湖北大學化學化工學院，湖北 武漢 430062）

重點介紹了氧化石墨烯（GO）的功能化改性方法，包括非共價鍵改性，共價鍵改性以及聚合物接枝；簡單總結了改性GO在藥物控釋方面的應用，并對其未來發(fā)展的前景進行展望。

氧化石墨烯；改性；藥物控釋

氧化石墨烯（GO）是石墨烯的衍生物，它擁有豐富的含氧官能團（羧基、羥基、羰基以及環(huán)氧基），這些官能團不僅是各類反應發(fā)生的位點，而且提高了氧化石墨烯的膠體穩(wěn)定性。由于發(fā)生了氧化作用，GO的片層結構沒有石墨烯完整，但片層上存在的共軛結構能夠提高其疏水性。氧化石墨烯是一種兩親性物質，其親水親油性依氧化程度而定。同時它獨特的二維結構和超小尺寸（可低至5 nm）使其在生物應用上展現了非凡的潛力，如修飾DNA或者控釋藥等［1］。如果在改性氧化石墨烯上修飾生物相容性分子、靶向分子、響應性分子或聚合物，得到的改性氧化石墨烯在控釋藥方面的應用將更加廣泛。本文綜述了氧化石墨烯功能化改性的常見方法，同時詳細討論了氧化石墨烯在控釋藥方面的應用實例，展望了應用前景。

1　 氧化石墨烯功能化改性方法

由于GO帶負電荷，片層上具有大π鍵，并含有-OH、-COOH等基團，使得功能化分子可通過靜電作用、π-π相互作用、氫鍵等非共價作用與GO結合，含氧官能團也為其通過共價鍵實現功能化提供了可能，聚合物也可直接修飾GO。

1.1非共價鍵改性

1.1.1基于π-π相互作用

GO片層上的共軛區(qū)域具有大π鍵，能提供π-π相互作用和疏水作用，使其可與具有共軛結構的分子結合。很多具備芳環(huán)結構的藥物分子可通過π-π相互作用負載到氧化石墨烯上。劉坤平等［2］制備了羅丹明B（RB）/GOs復合物，RB分子結構中的3個苯環(huán)可與GOs的碳平面發(fā)生π-π相互作用，使RB負載其上，RB在GOs上的飽和吸附量為57.28 μg/mg。

1.1.2基于氫鍵作用

GO表面大量的-COOH、-OH可與帶有-OH、-NH、-COOH等官能團的分子形成氫鍵［3］。2 Wang等［4］成功合成了pH敏感性載體魔芋葡甘聚糖/海藻酸鈉/氧化石墨烯（KGM /SA / GO）水凝膠，可用來負載5-氟尿嘧啶（5-Fu），隨著GO含量的增加，5-Fu的包封率逐漸增大。通過維持KGM與SA的質量比不變，加入不同配比的GO與多糖來探究GO與多糖的結合方式，根據該資料的紅外圖譜表明5-Fu，GO與多糖這3者之間均是以氫鍵相結合。Ma等［5］以N-異丙基丙烯酰胺（NIPAM）為單體，N，N'-亞甲基雙丙烯酰胺（BIS）為交聯劑，過硫酸鉀與亞硫酸鈉作為氧化還原引發(fā)體系，并以GO作添加劑，成功制備了溫敏性水凝膠PNIPAM/GO。復合水凝膠不僅具備更好的溫敏性與溶脹性能，而且由于加入了適量的GO，使得水凝膠的機械性能得到改善。李曉等［6］用GO高效負載鹽酸阿霉素（DXR），隨著DXR濃度的增加，負載量逐漸增加，可高達4.6 mg/mg，卻仍未達到飽和。通過紅外光譜與紫外光譜的表征，結果表明GO與DXR之間依靠氫鍵作用相結合，同時DXR的釋放過程也具備pH敏感性，這也進一步證明了GO與DXR之間存在氫鍵作用。

通過氫鍵作用改性得到的載體往往具有pH響應，因為在不同pH的介質中會導致氫鍵的形成或破壞，例如-OH與-NH2之間的氫鍵在酸性環(huán)境中由于形成了-NH+而導致氫鍵被破3壞，從而達到控釋藥的目的。

1.1.3基于靜電相互作用

GO電離出來的羧基帶負電荷，因此正電荷的分子可與其產生靜電作用而結合。Depan等［7］將靶向分子葉酸（FA）與易降解的殼聚糖（CHI）修飾到GO上，通過靜電作用，荷負電的GO與荷正電的CHI結合，并負載阿霉素（DOX），合成了具備pH響應的藥物輸送系統(tǒng)——DOX-GO-CHI-FA，載藥效率高達97%左右。Chen Wang等［8］也做過類似的工作，他用縮氨酸c（RGDfK）代替葉酸靶向，通過硫醚化反應接枝到殼聚糖（CHI）上得到cRGDCHI（RC），再用GO負載DOX，然后通過氫鍵與靜電作用組裝合成RC-GO-DOX，此藥物輸送系統(tǒng)同樣具備pH響應。

通過靜電作用改性GO不會占據藥物的結合位點，因為很多疏水性藥物是通過π-π相互作用負載到GO上，通過這種方法得到的載體往往載藥率較高，具備pH響應，因為在堿性介質中，GO上的-COOH變成-COO-，可牢牢吸附荷正電的藥物分子，而在酸性介質中，藥物分子可得到釋放，起到控釋藥的作用。

1.2共價鍵改性

1.2.1利用羧基的功能化改性

羧基參與的化學反應很多，如酯化反應、酰胺化反應等，他們大都可用于實現GO功能化。為了提高反應效率，改性GO時常常先用SOCl2進行酰氯化反應或使用二環(huán)己基碳二亞胺（DCC）、1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亞胺（EDC）等對GO表面的羧基進行活化［3］。Ma等［9］通過配位作用合成了超順磁性的GO-氧化鐵雜化納米復合材料（GOIONP），然后經過EDC與N-羥基丁二酰亞胺（NHS）的活化，將聚乙二醇（PEG）接枝到GO上，合成藥物載體GO-IONP-PEG，負載DOX，載體GO-IONP-PEG具備磁響應與pH響應，可以在外加磁場中靶向，同時具備pH響應。張雁雯等［10］利用β-環(huán)糊精（β-CD）改性GO，合成GO-β-CD雜化復合材料，經改性后， GO-β-CD的親水性與生物相容性顯著提高，用其負載氯霉素，載藥率高達115%。孫彤等［11］通過酰胺化反應，將氨基封端的聚乙二醇（PEG-NH2）接枝到GO 表面，得到改性氧化石墨烯（PGO）。PGO在生理溶液中的穩(wěn)定性大為提高，同時通過MTT 細胞毒性檢測可知PGO對肝臟細胞的毒性小，具有良好的生物相容性。

1.2.2利用羥基的功能化改性

馬文石等［12］在三乙胺的存在下，使十六烷基三甲氧基硅烷的Si-OCH3與GO表面上的-OH 反應，制備長鏈烷基硅烷功能化石墨烯（FG），經改性，GO上含氧基團大部分被還原脫除，恢復了石墨烯的sp2雜化結構，使得具有良好的油溶性。

1.3聚合物修飾氧化石墨烯

GO上的含氧官能團可作為聚合物接枝的位點，根據接枝手段的不同，可分為“grafting from”與“grafting to”。

“grafting from”表示聚合反應是在GO表面上引發(fā)的，并且這種方式往往伴隨較高的接枝率，但這種方式無法控制聚合物的分子質量與分布情況。Ma等［13］利用硝酸鈰銨與GO上的羥基構成氧化還原體系，加入乙烯基單體，在GO片層上引發(fā)聚合，形成聚合物刷。

“grafting to”表示先將單體預聚合，預聚物再通過共價作用接枝在GO上，這種方式得到的產物接枝率低，但經過適當調節(jié)，可得到特定結構的聚合物刷。Kou等［14］利用“點擊化學”的方法將不同分子質量的炔基封端的聚乙二醇（PEG）、苯乙烯（PS）、丙炔醇的酯化脂肪酸（C16）、甘氨酸（Gl y）、苯基丙氨酸（Phe）接枝到GO表面，合成GO的衍生物GO-PEG、GO-PS、GO-C16、GOGly 與GO-Phe。

直接將聚合物接枝到GO上拓寬了改性手段，使其不僅僅局限于用小分子修飾GO，同時，許多聚合物具有溫敏性，例如丙烯酰胺類聚合物，而人體溫度為37 ℃，高于室溫25℃，這使得改性GO在控釋藥方面的應用優(yōu)勢更大。

2　 改性氧化石墨烯在藥物控釋方面的應用

2.1負載親水性藥物

改性GO仍具有多種極性基團，可通過氫鍵作用負載親水性藥物，因此往往此藥物靶向輸送-控釋體系具備pH響應性。Zhao等［15］將生物相容性的聚乙二醇-海藻酸鈉（ALG-PEG）通過二硫鍵接枝到GO納米粒（GON）上，用合成的GON-Cy-ALG-PEG負載親水性藥物鹽酸阿霉素，GON-Cy-ALG-PEG雜化物與藥物之間的π-π相互作用和ALG與藥物之間的靜電作用使包覆率高達（97.64±3.36）%，同時載體在生理條件下的穩(wěn)定性好。曹秀芬等［16］成功制備了乳糖酰化殼聚糖修飾的GO季銨鹽（GOLCO+），并通過π-π共軛、氫鍵、靜電作用和疏水效應等非共價作用負載DOX，負載量為477 μg/mg。申玉坤等［17］合成了GO-β-環(huán)糊精/鹽酸利多卡因包合物（GO-DEX-β-CD/LDH），LDH為酰胺類麻藥，載體通過氫鍵作用負載LDH，包封率為（72.1±1.12）%，載藥率為（61.5±1.01）%。張龍姣等［18］成功制備了負載阿霉素的葉酸修飾的GO材料（FA/GO/DOX），載藥率達56.2%，但由于FA/GO中葉酸上的氨基與GO上的羧基結合，占用了GO上的活性基團，從而降低了其與DOX間的結合力，因此其載藥率與GO/DOX相比明顯下降。張斌等［19］以GO為載體通過氫鍵，ππ相互作用與靜電作用負載亞甲藍，最大負載量為204.734 mg/g。

2.2負載疏水性藥物

GO具有芳香結構，故易于負載具芳香結構的疏水性藥物，負載的主要驅動力是2者間的π-π作用和疏水作用，但由于強π-π作用可能導致釋放率偏低。徐志遠等［20］利用酰胺化反應將氨基封端的六臂聚乙二醇（PEG）連到GO表面，合成GO-PEG，負載疏水性藥物冬凌草甲素，載藥率高達105%，通過PEG改性后，載體的水溶性和生物相容性都大為提高。Zhu等［21］也合成了相同的載體，只是負載的疏水性藥物是足葉草毒素（PPT），載藥率約為10%。Ou等［22］合成了磁性的Fe O/SiO

342 /石墨烯-CdTe QDs/殼聚糖納米復合物（FGQCs），5-Fu通過π-π相互作用吸附在GO片層上，而不是被包覆在聚合物微粒中，這種磁性/熒光雙功能復合材料可以有效提高對抗癌藥物的負載率，使其對5-Fu的負載率高達70%。Wang等［23］同樣合成了具備磁性的復合納米粒，聚苯乙烯（PS）-Fe3O4-GO，負載羅丹明B，最大載藥量為13.8 mg/g。兀曉文等［24］利用靜電作用層層組裝，合成了具備pH響應性的電中性疏水藥物喜樹堿（CPT）/GO/Mg-Al 類水滑石（HTlc）納米雜化物，載藥量為13.4 mg/g。

無論是親水性藥物還是疏水性藥物，往往都同時含有極性基團與疏水結構，因此改性GO負載藥物時通常是幾種作用協(xié)同的結果，若希望藥物控釋體系具備一定的響應，則應當選擇合適的藥物及吸附位點，避免希望得到pH響應時，卻因藥物多通過π-π相互作用負載而導致不易在特定pH環(huán)境下釋放。

3　 展望

GO本身便可獨立成為具備pH響應的藥物輸送-控釋體系，但是它在生理溶液中的穩(wěn)定性差，易團聚，因此通過改性可以提高它的穩(wěn)定性，同時使其能夠靶向病變細胞或在病灶處釋放藥物。選擇可生物降解或生物相容性分子，具備某種響應性的物質（小分子或聚合物）以及靶向分子來修飾GO是藥物控釋體系所需要的，探尋新穎的改性手段以期得到能有效控釋藥的體系是未來發(fā)展的方向，但是，不能孤立地看待藥物控釋體系，因為它是為負載、釋放藥物，治療疾病服務的，需要考慮到藥物的生物利用度，負載不同類型的藥物就要選擇合適的藥物載體，使其達到安全的、理想的負載及釋放效果。因此，在構筑改性GO靶向輸送-控釋體系時要綜合考慮功能化分子的作用，載體的生物相容性及穩(wěn)定性，藥物負載效率以及藥物緩釋效果與釋放率。

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Research progress of modified graphene oxide in drug controlled release

ZHANG Wei-li， LI Tian-yi， WANG Zhi-guo， ZHANG Yu-hong， HE Pei-xin
（Key Laboratory for the Synthesis and Application of Organic Functional Molecules of Ministry of Education， Hubei Collaborative Innovation Center for Advanced Organic Chemical Materials， College of Chemistry and Chemical Engineering，Hubei University， Wuhan， Hubei 430062， China）

In this review， the modifying methods for functionalization of graphene oxide （GO）， including the noncovalent modification， covalent modification and polymer grafting， were emphatically introduced， its applications in the drug controlled release were summarized， and the prospect for its future development was also presented.

graphene oxide； modification； drug controlled release

O63

A

1001-5922（2016）05-0076-04

2015-12-29

張偉麗（1991-），女，在讀研究生。E-mail：865807709@qq.com。

通訊聯系人：何培新（1957-），男，教授、博導，主要從事功能高分子的制備與性能研究。E-mail：peixinhe@aliyun.com。

國家自然科學基金資助項目（基金號51203047），有機功能分子合成與應用教育部重點實驗室資助項目（2014-KL-004）。