造血干細胞移植后神經系統并發癥的臨床分析

尹 周，張 平, 張 瑩, 唐曉文*, 付錚錚, 陳 峰, 薛勝利, 余自強, 孫愛寧, 吳德沛, 董萬利, 薛 群*

1.蘇州大學附屬第一醫院神經內科，蘇州 215006 2.蘇州大學附屬第一醫院血液科， 蘇州 215006

短篇論著

造血干細胞移植后神經系統并發癥的臨床分析

尹 周1，張 平2, 張 瑩1, 唐曉文2*, 付錚錚2, 陳 峰2, 薛勝利2, 余自強2, 孫愛寧2, 吳德沛2, 董萬利1, 薛 群1*

1.蘇州大學附屬第一醫院神經內科，蘇州 215006 2.蘇州大學附屬第一醫院血液科， 蘇州 215006

目的：分析造血干細胞移植(HSCT)后神經系統(NS)并發癥的臨床特點，評估HSCT后患者發生NS并發癥的相關危險因素，以提高HSCT后NS并發癥的診斷和治療，改善患者預后。方法：回顧性分析2012年8月至2015年8月87例HSCT后發生NS并發癥患者的臨床資料。結果：87例HSCT伴NS并發癥患者中，中樞性神經系統并發癥占71.3%(62/87)、外周性占28.7%(25/87)。NS并發癥的原發病中，急性淋巴細胞白血病(ALL)占34.5%(30/87)、急性髓性白血病(AML)占23.0%(20/87)、慢性髓性白血病(CML)占12.6%(11/87)、其他類型白血病和淋巴瘤占9.2%(8/87)、再生障礙性貧血占13.8%(12/87)、骨髓增生異常綜合征占6.9%(6/87)；移植相關因素中，人類白細胞抗原(HLA)全相合19例(21.8%)、半相合53例(60.9%)、無關相合15例(17.2%)，分別有16.1%、69.4%、14.5%發生中樞神經并發癥，36.0%、40.0%、24.0%發生外周神經并發癥(χ2=6.682,P=0.034)。NS并發癥的其他相關因素中，兒童組和成人組發生率分別為 26.4%(23/87)和73.6%(64/87，P=0.435)；伴有移植物抗宿主反應(GVHD)或感染患者的NS并發癥的發生率分別為 69.0%(60/87)和59.8%(52/87，P<0.05)。87例中，伴中樞神經并發癥者發病時間1～726(中位數49 )d，伴外周神經并發癥者發病時間20～694(中位數80)d。87例患者的病死率為33.3%(29/87)，其中伴中樞神經并發癥者病死率占93.1%(27/29)，伴外周神經并發癥者病死率占6.9%(2/29，P<0.05)。結論：HSCT后中樞性神經系統并發癥較外周性發病率高，發病時間短，病死率高；HSCT后NS并發癥與HLA配型、GVHD和感染有關。

造血干細胞移植；神經系統并發癥; 危險因素

造血干細胞移植(hematopoietic stem cell transplantation,HSCT)已成為治療造血系統疾病的重要方法之一。隨著HSCT的應用，移植后并發癥也受到廣泛關注。目前研究[1]顯示，神經系統(nervous system,NS)并發癥常是引起移植相關神經系統疾病和死亡的主要原因之一。 此外，HSCT患者的NS并發癥發生率較高，預后一般較差，嚴重時可危及生命，故NS并發癥的早期評估、診斷及防治對改善HSCT患者的預后非常重要。本研究通過回顧分析在我院 HSCT后發生NS并發癥的患者的臨床資料，探討HSCT后NS并發癥發生的影響因素及患者的預后，為減少HSCT后NS并發癥的發生、提高HSCT后NS并發癥的診治水平提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2012年8月至2015年8月在我院進行HSCT后伴發NS并發癥的患者共87例，其中，男性47例，女性40例；年齡1～63歲，平均年齡(24.0±11.2)歲。87例中，急性淋巴細胞白血病(ALL)30例，急性髓性白血病(AML)20例，慢性髓性白血病(CML)11例，其他類型白血病 4例，淋巴瘤4例，再生障礙性貧血(AA)12例，骨髓增生異常綜合征(MDS)6例。移植類型分別為：半相合53例，全相合19例，無關相合15例；骨髓移植32例，外周血移植24例，臍帶血移植12例，臍帶血和骨髓移植9例，外周血和骨髓移植9例，臍帶血和外周血移植1例。

1.2 NS并發癥診斷方法及分類 中樞神經系統(central nervous system,CNS)并發癥的診斷：根據頭顱CT和(或)MRI、EEG、肌電圖、神經傳導速度、體感誘發電位、腦脊液、生化、細菌或真菌、PCR、病毒DNA、抗體等檢查結果及臨床表現診斷。排除標準：原發NS疾病，與白消安等藥物相關的非重復性發作或因情緒因素引起的非器質性疾病。NS并發癥包括：腦血管病變(腦出血、腦梗死)，中樞神經系統感染，腦病(代謝性腦病、藥物毒性相關性腦病、移植物抗宿主病)，癲癇，腫瘤復發，脫髓鞘腦炎，外周神經系統(peripheral nervous system，PNS)并發癥(神經根病、周圍神經病、肌病、其他外周神經病變)。

1.3 HLA相合程度 半相合HSCT為人白細胞抗原(HLA)配型3/6-5/6相合；全相合為6/6或10/10相合；無關相合為無關外周或骨髓HLA配型6/10-10/10相合和臍帶血移植配型 4/6-6/6相合(包括采用多份臍帶血移植)。

1.4 預處理方案 白血病和淋巴瘤采用經典或改良馬利蘭/環磷酰胺(Bu/Cy) 或馬利蘭/氟達拉濱(Bu/Flu)方案，MDS采用Bu/Cy方案，多發性骨髓瘤(MM)采用氟達拉濱/馬法蘭(Flu/Mel)或 Mel方案，重型再生障礙性貧血(SAA)采用Cy+抗人胸腺細胞球蛋白(ATG)方案。

1.5 急性移植物抗宿主病(aGVHD)的預防 單倍型、非血緣和臍帶血HSCT采用ATG+環孢素A (CsA)/他克莫司(FK506)+短程甲氨蝶呤(MTX)和霉酚酸酯 (MMF)方案。同胞相合HSCT采用CsA+短程MTX +MMF方案。

1.6 統計學處理 采用SPSS 19.0 和GraphPad 6.0進行統計學分析。移植后24個月內的CNS并發癥發生的累積概率用Kaplan-Meier方法分析。對有統計學意義的CNS并發癥相關危險因素進行單變量分析；當事件數量不足夠大時，采用Fisher精確檢驗進行分類變量分析。檢驗水準(α)為0.05。

2 結 果

2.1 伴發NS并發癥患者的原發病特點 白血病等惡性腫瘤性疾病和AA等非惡性腫瘤性疾病分別有69 例和18例發生NS并發癥，發病率為79.3%和20.7%。其中，ALL占34.5%(30/87)、AML占23.0%(20/87)、CML占12.6%(11/87)、其他類型白血病和淋巴瘤占 9.2%(8/87)；AA占13.8%(12/87)、MDS占6.9%(6/87)。

2.2 HSCT后NS并發癥的HLA相合及原發病分析 87例患者中，HLA全相合占21.8%、半相合占60.9%、無關相合占17.2%，分別有16.1%、69.4%、14.5%發生CNS并發癥，36.0%、40.0%、24.0%發生PNS并發癥(χ2=6.682,P=0.034)。62例(71.3%)發生CNS并發癥，其中顱內感染12例(13.8%)：細菌感染3例、病毒感染6例、真菌感染3例；腦血管病13例(14.9%)：腦出血7例、腦梗死6例；腦病10例(11.5%)：CsA或 FK506致中毒性腦病6例、Wernicke腦病1例、肝性腦病3例；脫髓鞘腦炎9例 (10．3%)；癲癇16例(18.4%)；原發病NS復發2例(2.3%)。25例(28.7%)發生PNS并發癥，其中神經根病4例、周圍神經病12例和肌病 6例、其他3例。NS并發癥的HLA相合分析見表1。

表1 與NS并發癥的HLA相合分析 n(%)

2.3 HSCT后NS并發癥患者的其他臨床特點分析 結果(表2)表明：男性47例，女性40例；年齡≤14歲23例、>14歲64例，中位年齡22 (1～63)歲。外周與中樞NS并發癥患者的性別(P=0.817)和年齡(P=0.435)差異均無統計學意義。87例發生NS并發癥的患者中合并移植物抗宿主病(GVHD)60例(69%)，合并感染52例(59.8%)。外周與中樞NS并發癥患者的HLA配型、合并GVHD或感染發生率差異均有統計學意義(P<0.001)。

表2 87例HSCT后NS并發癥的臨床特點 n(%)

2.4 HSCT后NS并發癥發病時間及患者的預后 NS并發癥于HSCT后1 ～726 d發生，中位發病時間60 d。CNS并發癥于HSCT后1～726 d發生，中位發病時間49 d；PNS并發癥于HSCT后20～694 d發生，中位發病時間80 d。87例中有29例病死，病死率為33.3%(29/87)，包括CNS并發癥27例、PNS并發癥2例，2例發生PNS并發癥患者的死亡原因為嚴重肺部感染。CNS并發癥(93.1%)與PNS并發癥患者病死率(6.9%)差異有統計學意義(χ2=10.13,P=0.001)。HSCT后發生中樞和外周NS并發癥患者24個月累積生存率分別為7.6%(95%CI 4.7%～10.6%)、19.8%(95%CI 15.4%～24.2%)，差異有統計學意義(P<0.05，圖1)。

圖1 HSCT后發生中樞和外周神經并發癥患者的24個月累積生存率

3 討 論

HSCT技術目前已成熟，但移植相關并發癥較高，其中HSCT后NS并發癥較常見。NS并發癥通常發生在移植后急性期及移植后數月至數年內。國外臨床研究顯示，11%～59%的患者HSCT后會發生CNS并發癥，并且HSCT后死亡患者尸檢發現超過90%有NS病變[2]；HSCT后17%主要死亡原因為中樞神經病變[3]。可見，HSCT后CNS并發癥的實際發病率遠高于臨床診斷，并且有較高的病死率。

本研究中，原發病類型對HSCT后 NS并發癥的發生率沒有影響。但是不同原發病HSCT后NS并發癥的組成有差異，白血病等惡性疾病以發生顱內感染、腦血管病變、腦病等為主，而AA等以發生PNS病變為主。這可能與惡性腫瘤患者使用化療藥物及抗排異藥物有關。此外，本組病例中原發病CNS復發2例，均經多次治療后才獲得緩解。研究[4]表明，在CNS維持高濃度的藥物如塞替哌或在CNS維持高活性的藥物如達沙替尼有助于防止CNS復發。

非親緣性移植[2]、臍帶血移植[1]也與HSCT后NS并發癥發生相關。本研究進一步證實，HLA相合程度是發生NS 并發癥的高危因素之一，原因可能在于非血緣和單倍型HSCT往往采用更強的GVHD預防方案，特別ATG可使免疫重建延遲，導致機會感染增加；GVHD事件增多，導致發生顱內并發癥的機會增多；放療可引起血腦屏障破壞，增加其通透性，對NS有直接損傷作用，加之放療對胸腺也有損傷作用，延遲免疫重建，導致中樞感染等并發癥增多。

我們認為，CNS并發癥(尤其是癲癇和腦病的發生)與常用的幾種抗腫瘤藥物有關。本研究中16例癲癇患者有14例使用馬利蘭(Bu)、10例腦病患者均使用環磷酰胺(Cy)或氟達拉賓(Flu)。資料顯示白消安(馬利蘭)可引起癲癇發作[5]，環磷酰胺可引起腦病， 氟達拉賓可引起延遲性腦病，順鉑、吉西他濱、阿糖胞苷和貝伐單抗均可引起后部可逆性腦病綜合征(PRES)[6]。而CsA、FK506是預防GVHD的最常用藥物。這些藥物具有類似的神經毒性作用，特別是在相對大劑量治療的前幾個月內更易產生神經毒性作用。使用CsA的患者中有10%～40%出現神經毒性反應，接受FK506治療的患者也有相近的神經毒性反應發生率[7]。所有伴發NS并發癥的單倍型、非血緣和臍帶血或同胞相合HSCT均用CsA或FK506預防aGVHD。CsA與FK506引發腦病的機制相似，均引起血管內皮損傷，常見于全血或血漿藥物濃度高的患者，預處理強度影響CsA或FK506相關腦病的發生[8]。此外，FK506還可誘發腦血管炎[9]。因此，應用CsA或 FK506時，可定期檢測患者血藥濃度，根據濃度調整劑量，可明顯降低NS并發癥。此外，HSCT后用碳青霉烯類等抗生素可誘發癲癇，可能與β-內酰胺環結合γ-氨基丁酸受體相關[10]；阿昔洛韋和更昔洛韋會導致震顫、激動或嗜睡，有時導致全身性癲癇發作[11]。因此，在臨床中使用這些藥物的同時應當評估及預防NS并發癥的發生。

感染是NS并發癥發生的獨立危險因素之一，最常見的病原體有真菌(特別是曲霉菌)、細菌、病毒(如單純皰疹病毒、JC病毒、巨細胞病毒、人皰疹病毒6 型)、寄生蟲[12]。本研究中顱內感染的發生率為13.8%，病原體類型分別為細菌、病毒、真菌，感染可能與預處理后黏膜屏障及血腦屏障的保護作用降低，免疫功能低下，致病菌易透通過血腦屏障有關。

本研究中腦出血7例，其中EB病毒DNA陽性3例。Aisa等[13]報道，HSCT后腦出血歸因于EB病毒相關的移植后淋巴組織增生，且尸檢發現非典型淋巴細胞浸潤大腦和腦膜，同時EB病毒RNA及B細胞相關的抗原均為陽性。本研究中脫髓鞘性腦炎9例，經移植免疫排斥及神經功能癥狀綜合評價，用不同劑量激素和(或)免疫球蛋白治療后，7例癥狀明顯緩解，與Delios等[14]的報告相似。Delios等[14]回顧性分析了7例免疫介導的脫髓鞘疾病，包括3例急性脫髓鞘性腦脊髓炎、3例急性炎癥性脫髓鞘性多發性神經病和1例自主神經病變，給予免疫球蛋白、高劑量激素和(或)利妥昔單抗治療后，其中5例患者癥狀明顯改善。因此認為，該NS并發癥可能與免疫相關。也有研究[15]顯示，高血壓、高液體負荷、低血脂、低鎂血癥等都可通過影響相關鈣調蛋白抑制劑(calcineurin inhibitors,CNIs)的神經毒性產生NS并發癥。

NS并發癥可發生于HSCT后各個時段，CNS病變常見于HSCT后急性期及急性GVHD期間，而HSCT后PNS并發癥發生率低于CNS，PNS常出現在慢性GVHD期間[16]。本研究結果顯示，CNS并發癥占71.3%，發病中位時間約為HSCT后2個月；PNS病變占28.7%，發病中位時間約為HSCT后3個月。本研究CNS和PNS并發癥發生率與研究[17-18]基本一致。本研究還顯示，CNS并發癥患者的死亡率高于PNS并發癥，伴PNS病變患者多因其他原因死亡，提示CNS并發癥更應受到重視。

綜上所述，HSCT 后NS并發癥相關的危險因素包括移植類型、GVHD、藥物毒性、感染等。臨床醫師應在臨床工作中對上述相關因素進行評估，注意觀察患者的前驅癥狀，尤其是對于發生CNS并發癥的患者，可以通過實驗室檢查、影像學檢查、電生理等輔助檢查進行診斷，并明確引起NS并發癥的原因，以利于干預和防治，從而降低患者死亡率，改善預后。

[1] UCKAN D, CETIN M, YIGITKANLI I, et al.Life-threatening neurological complications after bone marrow transplantation in children[J]．Bone Marrow Transplant, 2005,35(1):71-76．

[2] WEBER C, SCHAPER J, TIBUSSEK D, et al.Diagnostic and therapeutic implications of neurological complications following paediatric haematopoietic stem cell transplantation[J]．Bone Marrow Transplant, 2008,41(3):253-259．

[3] NORDAL R A, WONG C S.Molecular targets in radiation-induced blood-brain barrier disruption[J]．Int J Radiat Oncol Biol Phys,2005,62(1):279-287．

[4] PORKKA K, KOSKENVESA P, LUNDN T, et al.Dasatinib crosses the blood-brain barrier and is an efficient therapy for central nervous system Philadelphia chromosome-positive leukemia[J].Blood,2008,112(4):1005-1012.

[5] UCKAN D, CETIN M, YIGITKANLI I, et al.Life-threatening neurological complications after bone marrow transplantation in children[J].Bone Marrow Transplant,2005, 35(1):71-76.

[6] LA MORGIA C, MONDINI S, GUARIDNO M, et al.Busulfan neurotoxicity and EEG abnormalities: a case report[J].Neurol sci,2004,25(2):95-97．

[7] CONNOLLY R M,DOHERTY C P,BEDDY P, et al.Chemotherapy induced reversible posterior leukoencephalopathy syndrome[J].Lung Cancer,2007,56(3):459-463.

[8] DE SOUZA FRANCESCHI F L, GREEN J, CAYCI Z, et al.Human herpesvirus 6 is associated with status epilepticus and hyponatremia after umbilical cord blood transplantation[J].Can J Infect Dis Med Microbiol,2014,25(3):170-172.

[9] BARTYNSKI W S, ZEIGLER Z R , SHADDUCK R K, et al.Pretransplantation conditioning influence on the occurrence of cyclosporine or FK-506 neurotoxicity in allogeneic bone marrow transplantation[J].AJNR Am J Neuroradiol, 2004, 25(2):261-269．

[10] EGLI A, INFANTI L, DUMOULIN A, et al.Prevalence of polyomavirus BK and JC infection and replication in 400 healthy blood donors[J].J Infect Dis,2009,199(6):837-846.

[11] MILLER A D, BALL A M, BOOKSTAVER P B,et al.Epileptogenic potential of carbapenem agents: mechanism of action, seizure rates, and clinical considerations[J].Pharmacotherapy, 2011, 31(4):408-423.

[12] VON EULER M, AXELSSON G, HELLDéN A.Differential diagnosis of central nervous system involvement in a patient treated with acyclovir[J].Ther Drug Monit, 2013, 35(4):417-419.

[13] AISA Y, MORI T, NAKAZATO T, et al.Primary central nervous system post-transplant lymphoproliferative disorder presenting as cerebral hemorrhage after unrelated bone marrow transplantation[J].Transpl Infect Dis, 2009, 11(5):438-441.

[14] DELIOS A M, ROSENBLUM M, JAKUBOWSKI A A, et al.Central and peripheral nervous system immune mediated demyelinating disease after allogeneic hemopoietic stem cell transplantation for hematologic disease[J].J Neurooncol, 2012, 110(2):251-256.

[15] PUSTAVOITAU A, BHARDWAJ A, Stevens R.Neurological complications of transplantation[J].J Intensive Care Med, 2011, 26(26):209-222.

[16] SUZUKI S, MORI T, MIHARA A, et al.Immune-mediated motor polyneuropathy after hematopoietic stem cell transplantation[J].Bone Marrow Transplant, 2007, 40(3):289-291.

[17] SIEGAL D, KELLER A, XU W, et al.Central nervous system complications after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: incidence, manifestations, and clinical significance[J].Biol Blood Marrow Transplant, 2007, 13(11):1369-1379.

[18] KISHI Y, MIYAKOSHI S，KAMI M, et al.Early central nervous system complications after reduced-intensity stem cell transplantation[J].Biol Blood Marrow Transplant, 2004,10(8):561-568.

[本文編輯] 姬靜芳

Clinical study of the nervous system complications after hematopoietic stem cell transplantation

YIN Zhou1, ZHANG Ping2, ZHANG Ying1, TANG Xiao-wen2*, FU Zheng-zheng2, CHEN Feng2, XUE Sheng-li2, YU Ziqiang2, SUN Ai-ning2, WU De-pei2, DONG Wan-li1, XUE Qun1*

1.Department of Neurology, The First Affiliated Hospital of Soochow University, Suzhou 215006, Jiangsu, China 2.Department of Hematology, The First Affiliated Hospital of Soochow University, Suzhou 215006, Jiangsu, China

Objective：Analyze the characteristics of nervous system (NS)complications after hematopoietic stem cell transplantation(HSCT) ,and evaluate risk factors in order to reduce its occurrence, provide better diagnosis and treatment and improve the prognosis of the patients．Methods：The clinical outcomes of the patients who developed NS complications after HSCT were collected in our hospital from August 2012 to August 2015, and retrospective analysis was used.Results：A total of 87 patients with NS complications after HSCT include central nervous system complications was 71.3% (62/87) and peripheral nerve complications was 28.7% (25/87).The types of primary disease included acute lymphoblastic leukemia (ALL) 34.5% (30/87), acute myelogenous leukemia (AML) 23.0% (20/87), chronic myelogenous leukemia (CML ) 12.6% (11/87), other types of leukemia by 9.2% (8/87), aplastic anemia 13.8% (12/87), myelodysplastic syndrome 6.9% (6/87); HLA matched 19 cases (21.8%), HLA mismatched 53 cases (60.9%), unrelated donors 15 cases (17.2%), central nervous system complication rate was 16.1%, 69.4% and 14.5%, respectively; peripheral nerve complication rate was 36.0%， 40.0% and 24.0% respectively (χ2=6.682,P=0.034).The incidences of NS complications were 26.4% (23/87) in children and 73.6% (64/87)in adults respectively,and there was no significant difference in the types of NS complications (P=0.435).The cases accompanied with GVHD or infection respectively account for 69.0% (60/87) and 59.8% (52/87), and there were significant difference in the incidences of types of NS complications (P<0.05).The onset time of 87 patients with nervous system complications or peripheral nerve complications was 1-726 days (median 49 days) and 20-694 days (median 80 days), respectively.The overall mortality rate was 33.3% (29/87), with central nervous system complications was 93.1% (27/29), with peripheral nerve complications was 6.9% (2/29,P<0.05).Conclusions：The patients with central nervous system complications have higher incidence, higher mortality,and shorter onset time than the patients with peripheral nerve complications, and related with HLA types, GVHD and infection risk factors.

hematopoietic stem cell transplantation；nervous system complications；risk factors

2016-05-23[接受日期]2016-07-25

江蘇省“六大人才高峰”高層次人才選拔培養人選資助項目(WSN-064)，江蘇省自然科學基金面上項目(BK2011267).Supported by Six Talent Peak Project of Jiangsu Province (WSN-064) and Natural Science Foundation of Jiangsu Province (BK2011267).

尹 周，碩士生.E-mail: yin.gzhou@163.com

*通信作者(Corresponding authors).Tel: 021-67781820, E-mail: xwtang1020@163.com; Tel: 021-67780307, E-mail: qxue_sz@163.com

10.12025/j.issn.1008-6358.2016.20160604

R 73-35+2

A