中西醫結合治療慢性阻塞性肺疾病呼吸衰竭患者臨床療效及其對白細胞介素-4、干擾素-γ的影響

張 娟 沈惠珉 左昔清 章建良 呂 叢 王林華

中西醫結合治療慢性阻塞性肺疾病呼吸衰竭患者臨床療效及其對白細胞介素-4、干擾素-γ的影響

張 娟 沈惠珉 左昔清 章建良 呂 叢 王林華

慢性阻塞性肺疾病；呼吸衰竭；辨證論治；細胞因子

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，簡稱慢阻肺）是常見病、多發病，最終可發展為呼吸衰竭，病死率高，給患者及社會帶來沉重的經濟負擔[1]。我們研究發現，與單純西醫治療相比，中西醫結合對該病呼吸衰竭階段治療具有一定優勢，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2012年01月—2014年12月本院慢性阻塞性肺病合并呼吸衰竭患者44例，隨機分為治療組20例，男14例，女6例，平均年齡（77.10± 6.71）歲，平均病程（20.50±8.74）年；Ⅰ型呼衰2例，Ⅱ型呼衰18例；合并心衰10例，合并肺性腦病4例；痰濁阻肺1例，痰熱郁肺2例，痰瘀互結3例，痰蒙神竅4例，氣虛3例，陽虛6例，陰虛1例；對照組24例，男14例，女10例，平均年齡（73.79±9.02）歲，平均病程（18.58±9.35）年；Ⅰ型呼衰3例，Ⅱ型呼衰21例；合并心衰11例，合并肺性腦病5例；痰濁阻肺1例，痰熱郁肺2例，痰瘀互結5例，痰蒙神竅5例，氣虛4例，陽虛6例，陰虛1例。兩組患者性別、年齡、病情情況及中醫證型等比較差異無統計學意義（P＞0.05）。同時設健康者10名為正常組，平均年齡（79.00±3.62）歲，來自本院體檢者。

1.2 西醫診斷標準 COPD診斷遵照慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）[1]；呼吸衰竭診斷符合《實用內科學》（第14版）呼吸衰竭[2]。排除合并先天性或后天性免疫缺陷、自身免疫性疾病、活動性結核、腫瘤、肺間質病、支氣管擴張、支氣管哮喘、肺栓塞、氣胸、其他部位炎癥、冠心病、風心病、心肌病、外傷、住院期間接受手術治療等患者。

1.3 中醫診斷標準 參考《中醫內科學》[3]及文獻資料[4-5]中相關的分型標準，采集癥狀、體征、舌脈等辨證信息變量進行分析，設定診斷標準。診斷：喘證、肺脹，主癥均有慢性咳嗽咳痰、喘息，根據兼次證分為以下證型：（1）痰濁阻肺：痰液色白，黏膩或呈泡沫，舌體偏淡，舌苔薄膩或濁膩，脈滑；（2）痰熱郁肺：痰黃，黏膩難咳，身熱，煩躁，溲黃，便干，舌質紅或邊尖紅，舌苔黃或黃膩，脈滑數或浮滑數；（3）痰蒙神竅：煩躁不安、意識模糊、嗜睡或昏迷，咳痰黏稠不爽，伴痰鳴，唇甲青紫，舌質暗紅或淡紫，或紫絳，苔白膩或黃膩，脈滑數；（4）痰瘀互結：唇甲紫紺，面色灰白，舌質暗，或紫暗，舌下瘀筋，舌苔膩或濁膩，脈弦滑或澀；（5）氣虛：呼吸淺短難續，甚至張口抬肩，倚息不能平臥，聲低氣怯，心悸，舌淡或紫暗，苔白潤，脈沉細、無力或結代；（6）陽虛：喘息不能平臥，面浮肢腫，甚至一身悉腫，腹部脹滿有水，尿少，心悸，納差，形寒肢冷，舌胖，質暗，苔白滑，脈沉細滑或結代；（7）陰虛：痰黏或咳吐不暢，口干咽燥，五心煩熱，潮熱盜汗，苔花剝或少苔、少津，舌質黯淡或黯紅，有裂紋，脈細數。

2 方法

2.1 治療方法 所有患者入住ICU后均予機械通氣（SIMV+PS模式）、抗感染（入科時予頭孢哌酮舒巴坦鈉針1.5g微泵維持，每8h 1次抗感染，然后根據藥敏選用敏感抗生素）、支氣管舒張劑（氨茶堿針0.25g，靜脈滴注1天1次）、化痰（氨溴索30mg，靜推，每8h1次）、營養支持（起初予能全力500mL，1天1次鼻飼，然后根據患者情況逐漸加至2～3瓶）。治療組在此基礎上予中醫辨證論治，主方由半夏、陳皮各10g，茯苓15g，炙甘草6g組成；辨證施治：痰濁阻肺者加蘇子、白芥子、萊菔子各6g，蒼術、厚樸各10g；痰熱郁肺者加桑白皮10g，黃芩12g，黃連5g，梔子15g，杏仁6g，浙貝母、瓜蔞子各15g，魚腥草20g；痰瘀互結者加桃仁、紅花各10g，赤芍、郁金各12g，丹參15g；痰蒙神竅者加石葛蒲10g，安宮牛黃丸1顆溫開水烊化，1天1次；氣虛者加黨參、黃芪、白術各15g；陽虛者加附子5g，桂枝3g，白術15g，生姜3片，豬苓20g，澤瀉、白芍各10g；陰虛者加麥冬10g，五味子5g，人參、沙參各15g。濃煎取汁，鼻飼，1天2次，1 次100mL，5天為1個療程。服藥期間及服藥后，根據患者病情評估是否可以拔管，如不能拔管繼續服用。

2.2 檢測指標及方法 觀察治療前后各組成功拔管例數，成功拔管患者機械通氣時間、住ICU時間；統計成功拔管各組患者插管前、拔管后pH值、二氧化碳分壓（PCO2），雙抗體夾心酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測血清白細胞介素-4（IL-4）、干擾素-γ（IFN-γ）水平。

2.3 統計學方法 應用SPSS18.0軟件進行統計分析，計數資料采用四表格卡方檢驗進行分析，符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±s） 表示，正態分布計量的兩個獨立樣本之間的比較采用獨立樣本t檢驗，正態分布計量的多個組間比較采用單因素方差分析，正態分布的兩配對設計計量資料采用配對樣本T檢驗。P＜0.05表示差異具有統計學意義，所有統計檢驗均為雙側檢驗。

3 結果

3.1 兩組患者臨床基本情況比較 治療組拔管成功11例，成功率55.0%，對照組拔管成功11例，成功率45.8%，兩組拔管成功率差異無統計學意義（χ2= 0.092，P=0.762）；但對于拔管成功患者，治療組患者機械通氣時間、住ICU時間均較對照組縮短，兩組比較差異有統計學意義（P=0.048，P=0.033）。見表1。

表1 兩組拔管成功患者機械通氣時間及住ICU時間比較（天，±s）

注：與對照組比較，▲P＜0.05

組別治療組對照組例數11 11機械通氣時間4.61±4.84▲11.81±10.27 住ICU時間6.77±5.23▲15.29±11.21

3.2 兩組拔管成功患者血氣分析指標比較 插管前兩組患者pH值、二氧化碳分壓比較差異無統計學意義（P=0.136，P=0.272）。拔管后兩組患者pH值均較插管前升高（P=0.009，P=0.000，），而治療組較對照組升高更為明顯（P=0.049），更接近正常范圍。拔管后兩組患者二氧化碳分壓較插管前均下降（P= 0.006，P=0.000），治療組比對照組下降更明顯（P=0.047），見表2。

表2 兩組拔管成功患者pH值、二氧化碳分壓比較（±s）

表2 兩組拔管成功患者pH值、二氧化碳分壓比較（±s）

注：與對照組比較，▲P＜0.05；與拔管前比較，◆◆P＜0.01

pH值 二氧化碳分壓（mmHg）組別治療組對照組例數11 11插管前7.23±0.08 7.18±0.07拔管后7.38±0.08▲◆◆7.29±0.11◆◆插管前89.55±20.62 98.35±15.65拔管后56.61±22.01▲◆◆74.83±18.24◆◆

3.3 兩組拔管成功患者細胞因子比較 與正常組比較，插管前治療組和對照組干擾素-γ（IFN-γ）水平均低于正常組（P=0.00，P=0.00）、白細胞介素-4（IL-4）水平均高于正常組（P=0.000，P=0.000），治療組和對照組比較差異無統計學意義（P=0.120，P=0.155）。拔管后治療組和對照組IFN-γ的水平較插管前均明顯回升（P=0.00，P=0.00），治療組較對照組回升更為明顯（P=0.049），與正常組無明顯差異（P=0.053）。而IL-4水平在拔管后明顯下降，治療組和對照組均低于插管前（P=0.000，P=0.000），治療組IL-4下降比對照組更明顯（P=0.019），但尚未達到正常水平，仍高于正常組（P=0.008）。見表3。

表3 三組患者細胞因子比較（pg/mL±s）

表3 三組患者細胞因子比較（pg/mL±s）

注：與對照組比較，▲P＜0.05；與正常組比較，★★P＜0.01；與插管前比較，◆◆P＜0.01；IFN-γ：干擾素-γ；IL-4：白細胞介素-4

正常組10◆5.15±1.24 3.33±1.65

4 討 論

2013年GOLD將慢性阻塞性肺病（COPD）定義為一種以持續氣流受限為特征的可以預防和治療的疾病，其氣流受限與氣道和肺組織對煙草煙霧等有害氣體或有害顆粒的慢性炎性反應增強有關[1]。呼吸衰竭時，患者通氣不足，二氧化碳潴留，二氧化碳分壓升高，出現呼吸性酸中毒，pH值降低。臨床可見呼吸困難、發紺、神志異常、周圍循環衰竭等[6]。

此階段表現與中醫“肺脹”、“喘證”、“喘脫”等證相似，由于具有全面兼顧和個體化治療的優勢，辨證論治仍是中醫治療的主流方向。本研究[4-5，7]將該階段分為痰濁阻肺、痰熱郁肺、痰瘀互結、痰蒙神竅、氣虛、陰虛、陽虛幾種類型。本虛標實、虛實夾雜為該階段的基本病機特點，“標實”以痰為主，又可夾熱夾瘀；“本虛”可表現為氣虛、陰虛、陽虛、陰陽俱虛，本虛、標實每多互相影響。臨證時辨清標本虛實及臟腑陰陽，根據所屬證型不同，在降逆平喘基礎上分別加用相應的中藥。主方選用二陳湯，為祛痰之通用方。方中半夏為君，善燥濕化痰；陳皮為臣，理氣燥濕祛痰，助半夏化痰之力；佐以茯苓健脾滲濕，俾濕去脾旺，痰無由生；甘草為使，調和藥性而兼潤肺和中。痰濁阻肺者加蘇子、白芥子、萊菔子構成三子養親湯，以降氣快膈，化痰消食。痰熱郁肺者加桑白皮、黃連、黃芩、梔子清瀉肺熱，杏仁、浙貝母、瓜蔞子清化痰熱，魚腥草清熱解毒化痰瀉濁；痰瘀互結者加桃仁、紅花、赤芍、郁金、丹參活血化瘀；痰熱內擾，蒙蔽心竅，神志不清者，予安宮牛黃丸清熱開竅，豁痰解毒，石菖蒲化痰開竅；久咳傷肺，肺病及腎，肺腎俱虛，攝納無權，加黨參、黃芪、白術健脾益氣，使固攝有權。氣損及陽，腎陽虛衰，不能化水，上凌心肺則咳喘心悸，加附子、桂枝、茯苓、白術、生姜、豬苓、澤瀉、白芍組成真武湯及五苓散，功專溫陽化飲利水，水去則喘平。喘證亦有陰虛之候，《景岳全書·痰飲》提到：“痰即人之津液，無非水谷之所化……但化不得其正，則臟腑病津液敗而血氣即成痰涎。”患者長期大量咳吐痰涎，必致氣血津液不斷消耗，陰液耗傷。陰虛者加麥冬、五味子、人參、沙參以益氣養陰生津[8]。

顧峰[9]用數據RevMan5.1軟件對篩選出的符合條件的臨床研究進行Meta分析，發現在單純西醫治療的基礎上結合中醫規范治療，可有效調理通氣作用及血氣功能。李德科等[10]通過研究發現，中醫辨證配合西醫治療慢阻肺合并呼吸衰竭有助于解除呼吸困難癥狀，提高肺通氣功能，且中醫辨證治療組患者改善程度高于對照組，其臨床改善總有效率明顯高于對照組；中醫辨證治療組患者治療后血氣分析指標均優于治療前。葉國輝等[11]發現中藥辨證治療結合常規治療，能有效降低COPD患者機械通氣VAP發生率，縮短機械通氣時間及住ICU時間，其辨證論治分型及方藥與本研究類似。

本研究提示，中醫辨證論治聯合西醫治療慢阻肺合并呼衰具有一定優勢，可以縮短患者機械通氣時間及ICU住院時間，改善患者通氣，減少二氧化碳潴留，降低二氧化碳分壓，降低pH值，調整酸堿平衡，與上述文獻資料研究結果相類似。

COPD患者肺實質及肺血管等均存在廣泛的炎癥，氣道、肺實質和肺血管的慢性非特異性炎癥是COPD的病理特征之一[12]。同時，COPD患者存在Th細胞功能紊亂[13-14]，當患者發生呼吸衰竭時，可能存在明顯的細胞免疫異常[15]。Th1、Th2是兩種重要的T淋巴細胞，Th1/Th2的極化方向是目前研究熱點，IFN-γ和IL-4是Th1和Th2細胞的特征性細胞因子，它們不僅可以從側面反映Th細胞的分化狀況，而且，其本身也具有各自的生物學效應。這些效應在慢阻肺合并呼衰的發病中也發揮了重要作用[16]。IFN-γ屬于I型細胞因子，具有抗病毒、趨化激活嗜中性粒細胞、抑制轉化生長因子TGF-β主導的肺組織致纖維化作用[17]。它能誘導上皮細胞和單核細胞產生IL-32，IL-32可通過caspase-1依賴途徑誘導IL-1β產生，而IL-1β能促進T細胞分泌IFN-γ，進而增強3個細胞因子在體內的活化水平，從而形成IFN-γ、IL-32、IL-1β正反饋環路,不斷放大炎癥反應，加重損傷[18]。它也可以有效抑制細胞外基質蛋白，如膠原、纖維結合素的沉積，拮抗IL-4；抑制IL-4的mRNA轉錄水平[19]，而IL-4對慢阻肺的發病起著不利作用。IFN-γ減少不利于機體清除感染源，所以這可能是老年COPD患者急性加重期感染不易控制的原因之一。

IL-4屬于II型細胞因子，能促進Th細胞分化為Th2細胞，促進黏液糖蛋白合成，杯狀細胞增生及氣道黏液分泌，增加血管滲透性，促進平滑肌細胞增生，成纖維細胞的趨化和激活，導致氣道炎癥和重構[20]；IL-4能激活B淋巴細胞合成IgE和IgG1，上調IgE受體的表達，IgE與肥大細胞、嗜酸性粒細胞相互作用，釋放炎癥介質，產生氣道高反應，引起喘息發作[21]。研究[22]表明，IL-4及Th2還能減少Th1水平及活性，而Th1減少不利于機體清除感染源。所以急性期IL-4水平增高及Th2優勢狀態可能與COPD患者急性發作有關。

本研究發現慢性阻塞性肺病合并呼吸衰竭患者，IFN-γ水平降低，而IL-4水平升高。經過治療，拔管后治療組和對照組IFN-γ水平回升，IL-4水平下降，治療組比對照組變化更明顯。

綜上，與單純運用西醫相比較，中醫辨證論治聯合西醫治療慢阻肺合并呼衰具有一定優勢，可以縮短患者機械通氣時間及ICU住院時間，改善患者通氣，減少二氧化碳潴留，降低二氧化碳分壓，降低pH值，調整酸堿平衡，這可能與之能更好調節IFN-γ、IL-4水平有關。

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（收稿：2015-09-04 修回：2015-11-23）

杭州市余杭區科技計劃資助（No.醫學計劃2011015）

杭州市余杭區中醫院ICU（張娟、左昔清、章建良、呂叢、王林華）、心內科（沈惠珉）（余杭 311106）

張娟，Tel：18072979255；E-mail：zhangjuan_2007@163.com