諾氟沙星鹽酸小檗堿預混劑在眼斑擬石首魚體內的藥代動力學和殘留消除規律研究

湯菊芬，黃瑜，蔡佳，廖建萌，秦青英，簡紀常*

(1.廣東海洋大學水產學院，廣東湛江 524088；2.廣東省水產經濟動物病原生物學及流行病學重點實驗室，廣東湛江 524088；3.廣東省湛江市質量計量監督檢測所，廣東湛江 524022)

諾氟沙星鹽酸小檗堿預混劑在眼斑擬石首魚體內的藥代動力學和殘留消除規律研究

湯菊芬1, 2，黃瑜1, 2，蔡佳1, 2，廖建萌3，秦青英1, 2，簡紀常1, 2*

(1.廣東海洋大學水產學院，廣東湛江 524088；2.廣東省水產經濟動物病原生物學及流行病學重點實驗室，廣東湛江 524088；3.廣東省湛江市質量計量監督檢測所，廣東湛江 524022)

研究諾氟沙星鹽酸小檗堿在眼斑擬石首魚體內的藥代動力學和殘留消除規律。在水溫28±2℃、鹽度28條件下，將諾氟沙星(Norfloxacin，NFLX)鹽酸小檗堿(Berberine hydrochloride，BBH)預混劑按450 mg/kg的劑量口灌眼斑擬石首魚后，其血漿、肌肉、肝臟和腎臟中的藥物濃度采用HPLC-MS/MS測定，藥時數據用DAS3.0軟件分析。結果顯示：單劑量口灌給藥后，眼斑擬石首魚血漿中NFLX和BBH的藥時數據均符合一級吸收二室模型；血藥達峰時間(tp)分別為1.20、1.79 h，血藥濃度峰值(Cmax)分別為358.40、144.89 μg/L，藥時曲線下面積(AUC0-∞)分別為8252.80、6454.52 μg/(L·h)，消除半衰期(t1/2β)分別為43.26、27.30 h；NFLX和BBH在魚體各組織中的分布較廣，灌服給藥后，肌肉、肝臟和腎臟中NFLX和BBH的Cmax分別為418.05、230.76 μg/kg；1745.94、901.09 μg/kg；1143.45、997.09 μg/kg，tp分別為1.5和1.5 h、1.5和2.0 h、1.5和2.0 h，AUC0-∞分別為7682.00、5596.30 μg/(kg·h)；31236.90、19096.85 μg/(kg·h)；22593.93、37509.17 μg/(kg·h)；NFLX和BBH在眼斑擬石首魚體內消除速度較慢，灌服給藥后肌肉、肝臟和腎臟的t1/2β分別為33.41、61.81 h；20.44、15.04 h；30.28、23.43 h。按450 mg/kg劑量連續5 d口灌給藥后，眼斑擬石首魚血漿、肌肉、肝臟、腎臟中的NFLX和BBH殘留消除半衰期(t1/2)分別為30.24、33.33 h；40.76、61.60 h；38.68、36.96 h；43.77、59.40 h。以10 μg/kg為最高殘留限量，肌肉作為食用靶組織，在本試驗條件下，建議休藥期不得少于12 d。

諾氟沙星鹽酸小檗堿預混劑；眼斑擬石首魚；藥代動力學；殘留消除

諾氟沙星鹽酸小檗堿預混劑(NFLX and BBH premix)為農業部《獸藥質量標準》2003版[1]中收錄的抗菌藥物，用于治療由弧菌、嗜水氣單菌、愛德華氏菌、柱狀黃桿菌等引起養殖魚類的出血病、爛鰓病、腸炎、腹水病、敗血癥等疾病。《新編漁藥手冊》中規定其休藥期為500度日[2]。目前，諾氟沙星在大黃魚[3]、鯉魚[4]、草魚[5]、羅非魚[6]、鰻魚[7]等水產動物體內的藥代動力學均有研究報道，鹽酸小檗堿僅在草魚[8]、羅非魚[9]有研究報道。而諾氟沙星鹽酸小檗堿預混劑在動物體內的藥代動力學和殘留消除方面的研究還未見報道。本研究以南方重要的海水魚養殖品種眼斑擬石首魚為研究對象，研究諾氟沙星鹽酸小檗堿預混劑在其體內的藥代動力學和殘留消除規律，以期為諾氟沙星鹽酸小檗堿預混劑在石首魚科魚類疾病防治中的規范應用提供一定的理論依據。

1 材料與方法

1.1 材料 實驗魚：購自湛江市南三島張老板魚排，預先檢測確認魚體內無諾氟沙星、鹽酸小檗堿殘留。暫養1周后，挑選健康、規格整齊(體質量為256.35±9.18 g)的魚作為實驗用魚。

諾氟沙星標準品純度為99.5%，由中國獸醫藥品監察所提供，批號20102；鹽酸小檗堿標準品純度為98%，批號275920，購自J&K百靈威科技有限公司；諾氟沙星鹽酸小檗堿預混劑(每100 g預混劑中含諾氟沙星9 g，鹽酸小檗堿2 g)，購自蘇州科牧動物藥品有限公司；肝素鈉，購自江蘇萬邦生化醫藥股份有限公司；HPLC級甲醇，購自天津四友精細化學品有限公司；甲酸、乙酸、無水硫酸鈉等均為分析純；超純水由實驗室制備。

1.2 儀器設備 TSQ QUANTUMN ACESSES液相色譜-質譜聯用儀：美國Thermo Fisher公司；電子天平(XS-205)：METTLER-TOLEDO公司；IKA-T25均質機(德國)，購于上海珂淮儀器有限公司；Sartorius arium-611VF超純水機：購自上海摩速科學器材有限公司；HR2860勻漿機：荷蘭皇家飛利浦電子公司；XW-80A漩渦儀：上海比朗儀器有限公司；HU3120B超聲波清洗器：海比朗儀器有限公司；TDL-5-A離心機：上海安亭科學儀器廠；美國N-EVAP111氮吹儀：美國Organomation公司。

1.3 方法

1.3.1 諾氟沙星、鹽酸小檗堿標準溶液配置 分別準確稱取諾氟沙星和鹽酸小檗堿標準品各10 mg(精確至0.0001 g)，分別置于2個10 mL棕色容量瓶中，用甲醇溶解并定容到10 mL,配成質量濃度1.0 mg/mL，再用甲醇稀釋100倍成質量濃度10 μg/mL的標準儲備液，-4 ℃冰箱儲存備用。

諾氟沙星、鹽酸小檗堿標準工作液：分別準確

量取10 μg/mL的諾氟沙星和鹽酸小檗堿標準儲備液，用甲醇：水(V/V=1∶1)分別稀釋成濃度為0、1、2、5、10、20、50、100 ng/mL等8個濃度的標準工作液。

1.3.2 色譜條件和質譜條件 色譜條柱和質譜條件參考文獻[10](表1、表2)。

表1 梯度洗脫程序

表2 諾氟沙星、鹽酸小檗堿的保留時間和質譜條件

1.3.3 給藥及樣品采集 藥物代謝組：將眼斑擬石首魚(試驗前停喂24 h)隨機分成15個組(分別與采樣時間點對應)，每組10尾魚置于0.3 m3的玻璃鋼桶中，設1個空白對照組。諾氟沙星鹽酸小檗堿預混劑按450 mg/(kg.bw)劑量用醫用輸液管口灌實驗魚，于給藥后0.15、0.25、0.5、1、1.5、2、4、6、8、12、24、48、72、96、120 h取樣，每組隨機抽取5尾魚，尾靜脈采血后快速取肝臟、腎臟、背部肌肉樣品適量。每尾魚血液分別置于抗凝離心管中，5000 r/min離心8 min，取上清液于離心管中于-20 ℃冰箱保存。肝臟、腎臟、肌肉分別用錫紙包好放-20 ℃冰箱保存備用。

殘留消除組：眼斑擬石首魚隨機分成8個組(設1個空白對照組)，每組10尾魚，連續5 d在上午9點鐘，按450 mg/(kg.bw)劑量口灌諾氟沙星鹽酸小檗堿預混劑，分別在最后一次給藥后0.5、1、2、3、5、7、10 d采樣，采樣方法同藥代組。

1.3.4 樣品處理 參照文獻[4]進行。

1.3.5 數據處理 用Excel2010處理藥時數據和藥物殘留消除數據的回歸處理，模型的擬合和參數推算用DAS3.0軟件處理。

2 結果與分析

2.1 諾氟沙星和鹽酸小檗堿在眼斑擬石首魚體內的藥-時曲線 眼斑擬石首魚按450 mg/(kg.bw)口灌諾氟沙星鹽酸小檗堿預混劑后，NFLX和BBH藥-時曲線見圖1。從圖1可以看出：血漿和組織中的藥-時曲線均呈現雙峰現象，血漿、肌肉、肝臟、腎臟中的NFLX兩次出峰時間(tp)分別為1、6 h；1.5、8 h；1.5、8 h；1.5、8 h，兩次Cmax分別為670.58、603.98 μg/L；418.05、391.36 μg/kg；1745.94、1665.33 μg/kg；1143.45、1096.25 μg/kg，兩峰相距5～6.5 h，藥物主要分布在肝臟和腎臟中，血漿和肌肉中分布較少；BBH在血漿、肌肉、肝臟均分別為1.5和8 h、在腎臟中兩次出峰時間(tp)分別為2 h和12 h，兩次Cmax分別為267.21、251.05 μg/L；230.76、220.52 μg/kg；1315.048、1211.25 μg/kg；997.09、936.39 μg/kg，兩峰相距時間為6.5～10 h，藥物主要分布于肝臟和腎臟中，血漿和肌肉中分布較少。

圖1 口灌給藥后眼斑擬石首魚血漿和組織中NFLX和BBH的c-t曲線

2.2 諾氟沙星和鹽酸小檗堿在眼斑擬石首魚血漿中的藥代動力學參數 經DAS3.0軟件分析，諾氟沙星和鹽酸小檗堿在血漿中的藥-時數據均符合一級吸收二室模型，其藥代動力學參數見表3，理論方程分別為：CNFLX=398.53e-0.08t+52.59e-0.02t-451.12e-2.34t，CBBH=67.02e-0.05t+134.74e-0.02t-201.76e-0.84t。

表3 口灌給藥后眼斑擬石首魚血漿中NFLX和BBH的藥代動力學參數

2.3 諾氟沙星和鹽酸小檗堿在眼斑擬石首魚組織中的藥代動力學參數 用統計矩原理推算出NFLX和BBH在眼斑擬石首魚體內組織中的藥動學參數(表4)。NFLX的Cmax：肝臟>腎臟>肌肉，AUC0-∞：肝臟>腎臟>肌肉，MRT0-∞：肌肉>腎臟>肝臟，t1/2：肌肉>腎臟>肝臟；BBH的Cmax：腎臟>肝臟>肌肉，AUC0-∞：腎臟>肝臟>肌肉，MRT0-∞：肌肉>腎臟>肝臟，t1/2：肌肉>腎臟>肝臟。結果說明諾氟沙星鹽酸小檗堿預混劑口灌給藥后NFLX和BBH主要分布在肝臟和腎臟中，肌肉中分布較少；平均駐留時間在肌肉中最長，腎臟次之，肝臟最短；消除半衰期也是在肌肉中最長，腎臟次之，肝臟最短。

表4 口灌給藥后眼斑擬石首魚組織中NFLX和BBH的藥代動力學參數

2.4 諾氟沙星和鹽酸小檗堿在眼斑擬石首魚體內的消除 眼斑擬石首魚按450 mg/kg.bw劑量連續5 d口灌諾氟沙星鹽酸小檗堿預混劑后，藥物的消除曲線見圖2。藥-時數據用Excel 2010回歸處理后得到藥物濃度與時間的消除曲線方程及相關參數(表5)。從圖2和表5可看出，停藥后，NFLX殘留量在腎臟中最高，血漿中次之，肌肉中最低，t1/2(h)：腎臟>肌肉>肝臟>血漿，說明NFLX殘留在腎臟中消除最慢，肌肉次之，在血漿中消除最快。BBH殘留量在腎臟中最高，肝臟中次之，肌肉中最低，t1/2(h)：肌肉>腎臟>肝臟>血漿，說明BBH殘留在肌肉中消除最慢，腎臟中次之，血漿中消除最快。在停藥后第10天，各組織中仍能檢測到NFLX和BBH殘留量，但肌肉和血漿中的NFLX和BBH殘留量已低于0.01 mg/kg。

表5 口灌給藥后眼斑擬石首魚血漿和組織中NFLX和BBH的消除曲線方程及參數

圖2 眼斑擬石首魚按450 mg/(kg.bw)劑量連續5 d口灌給藥后血漿和組織中NFLX和BBH的消除曲線

3 討論與小結

3.1 NFLX和BBH在眼斑擬石首魚血漿和組織中的藥時曲線特征 許多藥物口服后的藥-時曲線均呈雙峰現象[11-12]?？诜幬镞M入動物機體內，先經肝臟攝取后，以代謝物或原藥形式進入膽汁和腸道，一部分被腸道細菌水解重吸收，借靜脈血液返回肝臟，形成肝腸循環，出現雙峰現象。由于胃腸道上下兩個部位管壁對藥物的通透性不同、吸收時間和吸收速率并不一致，也可能引起雙峰現象。孫銘等[13]報道NFLX按10 mg/L 藥浴和30 mg/kg藥餌連續 5 d給藥后，中國對蝦血淋巴和肝臟、肌肉、鰓組織中的藥-時數據均出現雙峰現象。秦青英[8]按30 mg/(kg.bw)劑量口灌給藥后，羅非魚血漿、肌肉、肝臟和腎臟等組織中的藥-時數據也都出現雙峰現象。本試驗在水溫28±2 ℃、鹽度28條件下，眼斑擬石首魚以450 mg/(kg.bw)單劑量口灌諾氟沙星鹽酸小檗堿預混劑后，NFLX和BBH在血漿和組織中的藥時曲線均出現明顯的雙峰現象，與上述研究結果相符，該現象很可能與肝腸循環和非齊性吸收有關[13-14]。

3.2 NFLX和BBH在眼斑擬石首魚體內的藥代動力學特征 諾氟沙星鹽酸小檗堿預混劑按450 mg/(kg.bw)劑量口灌給藥后，NFLX和BBH在眼斑擬石首魚血漿中的藥時曲線均符合一級吸收二室模型。與NFLX在鯉魚[4]、草魚[5]、羅非魚[6]、鰻鱺[7]等水產動物體內的藥代動力學房室模型一致，與BBH在羅非魚[8]、狗[15]、兔[16]、鼠[17]等動物體內的房室模型一致，而與在健康人[18]和草魚[9]體內的房室模型不一致，可能與研究對象不同有關。

NFLX和BBH在血漿、肌肉、肝臟、腎臟中的藥物濃度均在1.5 h和2 h左右出現峰值，其Cmax分別為385.40、144.89 μg/L；418.05、230.76 μg/kg；1745.94、901.09 μg/kg；1143.45、997.09 μg/kg，AUC0-∞分別為8252.80、6454.52 μg/(L.h)；7682.00、5596.30 μg/(kg.h)；31236.90、19096.85 μg/(kg.h)；22593.93、37509.17 μg/(kg.h)。NFLX和BBH藥物在肝臟和腎臟中分布較多，血漿、肌肉中分布較少。諾氟沙星在大黃魚[19]和大菱鲆[20]血漿中達峰時間均為2 h左右，峰濃度分別為0.89 μg/mL和8.36 μg/mL。羅非魚[8]口灌鹽酸小檗堿后血漿中的達峰時間為1 h，峰濃度為3.50 μg/mL。本試驗中諾氟沙星在眼斑擬石首魚血漿中的達峰時間比大黃魚和大菱鲆早，峰濃度比大黃魚和大菱鲆低；鹽酸小檗堿在眼斑擬石首魚血漿中的達峰時間比在羅非魚血漿中晚，但峰濃度比羅非魚高很多。說明諾氟沙星鹽酸小檗堿預混劑口灌給藥后，NFLX在眼斑擬石首魚體內吸收比大黃魚和大菱魚快，但藥物吸收效果比大黃魚和大菱魚要差一些，BBH在眼斑擬石首魚體內吸收比羅非魚慢，但吸收效果比羅非魚好。

NFLX的t1/2β分別為：血漿(43.26 h)>肌肉(33.41 h)>腎臟(30.28 h)>肝臟(20.44 h)，MRT0-∞分別為：肌肉(31.80 h)>腎臟(27.837 h)>血漿(27.06 h)>肝臟(23.04 h)；BBH的t1/2β分別為：肌肉(61.81 h)>血漿(27.30 h)>腎臟(23.43 h)>肝臟(15.04 h)，MRT0-∞分別為：肌肉(51.02 h)>腎臟(35.51 h)>血漿(32.41 h)>肝臟(26.15 h)。說明NFLX在眼斑擬石首魚肌肉中平均駐留時間最長，在血漿中消除最慢；BBH則肌肉中平均駐留時間最長、消除最慢。與NFLX在大菱鲆和羅非魚血漿和組織中的t1/2β和MRT0-∞比較，諾氟沙星鹽酸小檗堿預混劑口灌給藥后，NFLX在眼斑擬石首魚血漿和組織中的殘留消除比在大菱鲆(血漿23.22 h、肌肉12.39 h、肝臟8.81 h、腎臟23.55 h)中慢一些，BBH消除卻比在羅非魚(血漿63.84 h、肌肉392.02 h、肝臟90.64 h、腎臟38.11 h)中要快很多，這可能與研究對象、環境條件、藥物純度等不同有關。

3.3 眼斑擬石首魚連續口灌諾氟沙星鹽酸小檗堿預混劑后的殘留消除及休藥期 曲曉榮等[20]報道NFLX按30 mg/(kg.bw)劑量連續5 d混飼灌胃給藥后，大菱鲆腎臟中殘留量最高，消除最慢，停藥30 d殘留量仍為0.051 μg/g，肌肉中殘留消除最快，在停藥后第8天，藥物殘留濃度為0.017 μg/g，第10天低于檢測限。劉秀紅等[21]研究牙鲆按30 mg/(kg.bw)劑量連續5 d混飼灌胃給藥后，腎臟中的NFLX殘留量最為明顯，停藥28 d后藥物殘留量仍接近0.05 μg/g，肌肉中藥物消除最快，停藥后4 d殘留濃度為0.015 μg/g，8 d后低于檢測限。羅非魚[8]按30 mg/(kg.bw)劑量連續5 d口灌鹽酸小檗堿，在停藥后第10天，羅非魚肝臟中的殘留量高(0.091 μg/g)，腎臟中次之(0.059 μg/g)，肌肉中為0.008 μg/g、血漿最低(0.001 μg/mL)。本試驗諾氟沙星鹽酸小檗堿預混劑按450 mg/(kg.bw)劑量連續5 d口灌給藥后，NFLX和BBH在眼斑擬石首魚體內殘留消除較慢，在停藥后第10天，各組織中均能檢測到NFLX和BBH殘留量，NFLX和BBH在腎臟、肝臟、肌肉、血漿中的殘留量分別為0.019和0.091 μg/g、0.008和0.013 μg/g、0.009和0.007 μg/g、0.005和0.003 μg/mL，NFLX在腎臟的殘留量已接近于大菱鲆(30 d)和牙鲆(28 d)殘留量，在肌肉中的殘留量略高于大菱鲆(8 d)和牙鲆(4 d)的殘留水平；BBH殘留量在腎臟中高于羅非魚的殘留水平，在肝臟、肌肉和血漿中的殘留量均低于或按近在羅非魚相應組織中的殘留水平。說明NFLX和BBH在眼斑擬石首魚腎臟中的藥物殘留消除要比大菱鲆和牙鲆快，比羅非魚稍慢，但在肌肉中的殘留消除卻比大菱鲆、牙鲆和羅非魚稍慢，這可能與實驗動物、給藥劑量、實驗條件等不同有關。

休藥期是根據藥物允許殘留量及藥物在食用組織中消除速度來確定[22]。目前，我國和歐盟等國家對水產品中諾氟沙星和鹽酸小檗堿均暫無明確的殘留限量要求。根據日本“肯定列表制度”[23]規定，本研究將諾氟沙星和鹽酸小檗堿的最高殘留限量暫定為0.01 mg/kg，在停藥后第10天，眼斑擬石首魚肌肉中諾氟沙星和鹽酸小檗堿的藥物濃度為9.44 μg/kg和6.91 μg/kg，已經低于設定的最大殘留限量(0.01 mg/kg)。若以肌肉作為食用靶組織，休藥期就為10 d，考慮本實驗未檢測皮膚中的藥物含量，為充分保證消費者的安全，應將休藥期適當延長。因此，在本試驗條件下，建議諾氟沙星鹽酸小檗堿預混劑在眼斑擬石首魚體內的休藥期不得少于12 d。

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(編輯：侯向輝)

Pharmacokinetics and the Residues Elimination Regularity of Norfloxacin and Berberine Hydrochloride Premix inSciaenopsocellatus

TANG Ju-fen1,2, HUANG Yu1,2,CAI Jia1,2, LIAO Jian-meng3, QIN Qing-ying1,2, JIAN Ji-chang1,2*

(1.GuangdongOceanUniversity,FisheriesCollege,Zhanjiang,Guangdong524088,China;2.GuangdongProvincialKeyLaboratoryofPathogenicBiologyandEpidemiologyforAquaticEconomicAnimals,Zhanjiang,Guangdong524088,China; 3.GuangdongZhanjiangInstituteofSupervisionandTestonQualityandMeasure,Zhanjiang,Guangdong524022,China)

To investigate the pharmacokinetics and elimination regularity of residues in plasma and tissue ofSciaenopsocellatuswith a single dose of 450 mg/kg body weight after oral administration at the water temperature of 28±2 ℃ and salinity of 28 by HPLC-MS/MS method， Pharmacokinetics parameters were calculated by DAS3.0 software．Results showed that norfloxacin (NFLX) and berberine hydrochloride (BBH) premix concentration-time date in plasma ofS.ocellatuswere described as a two-compartment model with first-order absorption. The peak time (tp), the maximum concentration (Cmax), the area under the concentration-time curve (AUC0-∞) and the elimination half-life (tl/2β) of NFLX and BBH in plasma were 1.20 and 1.79 h, 358.40 and 144.89 μg/L, 8252.80 and 6454.52 μg/(L·h), 43.26 and 27.30 h, respectively. The present results indicated that NFLX and BBH inS.ocellatusafter oral administration had the ability to distribute widely to diverse tissues and eliminated slowly. TheCmaxof NFLX and BBH in muscle, liver and kidney were 418.05 and 230.76 μg/kg, 1745.94 and 901.09 μg/kg, 1143.45 and 997.09 μg/kg,tpwere 1.5 and 1.5 h, 1.5 and 2.0 h, 1.5 and 2.0 h,AUC0-∞were 7682.00 and 5596.30 μg/(kg·h), 31236.90 and 19096.85 μg/(kg·h), 22593.93 and 37509.17 μg/(kg·h),t1/2βwere 33.41 and 61.81 h, 20.44 and 15.04 h, 30.28 and 23.43 h, respectively.S.ocellatusafter oral administration continuous with 450 mg/kg dose for 5 days, Thet1/2of NFLX and BBH in plasma, muscle, liver and kidney were 30.24 and 33.33 h, 40.76 and 61.60 h, 38.68 and 36.96 h, 43.77 and 59.40 h, respectively. If the maximum residue limits (MRL) for 0.01 mg/kg and the muscles as edible target tissue, the withdraw period should be no less than 12 days under this experimental condition.

norfloxacin and berberine hydrochloride premix；Sciaenopsocellatus；pharmacokinetics；elimination of residues

農業部公益性行業專項(20120385)；廣東省科技計劃(農村科技領域)項目(2015A020209181)

湯菊芬，高級工程師，從事水產動物病害防治研究。

簡紀常。E-mail：jianjc@gmail.com

2016-06-20

A

1002-1280 (2016) 09-0034-07

S859.796