口服藥物制劑的開發設計與評估

劉愛玲

(瑞普(天津)生物藥業有限公司，天津 300300)

口服藥物制劑的開發設計與評估

劉愛玲

(瑞普(天津)生物藥業有限公司，天津 300300)

闡述了口服藥物的藥物特性、不同動物胃腸道生理特性、藥物制劑口服吸收評價三個方面的內容?？诜幬镩_發設計需要考慮藥物本身的特性、靶動物胃腸道生理特性和藥物制劑劑型；藥物本身的特性常?？蓞⒖妓幬锏纳锼巹W分類特性進行差異化的藥物制劑設計；不同物種腸道長度及pH值也存在很大差異，口服藥物設計時要充分給予考慮，同時介紹了口服藥物的評估模型(人工生物膜模型、細胞模型和動物模型)，以期為藥學研究工作者開發設計與評估口服藥物制劑提供參考。

口服藥物制劑；開發；設計；評估

口服給藥是藥物經口服后被胃腸道吸收入血，起到局部作用或全身作用的一種給藥途徑，經口給藥不論對人，還是動物都是最為常用、最方便、又較安全的給藥方法，但是藥物口服吸收是一個十分復雜的過程，胃腸道生理特性、藥物的理化性質和制劑等因素的變化都會對藥物吸收產生大的影響。作為藥學研究工作者來說，必須要了解藥物特征，了解口服藥物的吸收機制，了解不同種屬的生理結構等影響因素由為重要，特別是對于口服生物利用度較低的藥物，研究影響其吸收的因素, 對于改善藥物的吸收性質，提高藥物的臨床療效具有重要的意義。

1 口服藥物的藥物特性

在設計藥物過程中第一步要考慮的就是藥物本身的特性，可以根據藥物溶解性、滲透性等特性設計劑型、設計給藥途徑，通過體外測定藥物的溶解性、滲透性相關藥物參數，對藥物的溶解度和滲透的研究預測藥物是屬于溶解控制還是吸收控制。具體可以參考BCS生物學分類思路。

1.1 藥物的生物藥劑學分類(BCS)及其應用 生物藥劑學分類系統是由Amidon等1995年提出的關于藥物的分類概念，給藥學研究者以及藥物評審機構提供了很好的指導，美國FDA已經將其應用于仿制藥物評審指導，藥物制劑研究人員也可按照其分類來設計制劑組方(表1、表2)[1]。

表1 生物藥劑學分類及開發原則

表2 WHO對藥物生物藥劑學分類[2]

高滲透性的定義：大于或等于85%的藥物在小腸得以吸收, 則判定為高滲透性藥物。一般可使用動物在體灌腸試驗方法、動物腸組織切樣體外滲透性實驗、體外表皮單細胞培養通透性實驗等方法進行藥物滲透情況研究?？紤]藥物在透過胃腸壁膜前可能會有部分降解，為證明藥物從胃腸道消除是由于藥物透過胃腸壁膜而不是發生降解，研究中需注意考察藥物在胃腸道中的穩定性。高溶解性的定義：在37 ℃條件下, 如果藥物單次最高劑量可溶解于250 mL的pH 1～7.5 的介質中, 則判定為高溶解性藥物。

1.2 口服藥物制劑的特性 劑型決定了給藥途徑和吸收途徑，口服制劑具有方便給藥的特性常被首先考慮開發的制劑，如果藥物苦味等較重，可以選擇做成微囊、片劑包糖衣、膠囊等劑型，如果對胃刺激性大或酸中不穩定的藥物，可以制成腸溶制劑，從治療效果的角度欲發揮速效作用可將藥物制成口服液劑、可溶性粉劑、合劑、氣霧劑、顆粒劑、分散劑；欲使作用緩慢發揮作用，可將藥物制成蜜丸、緩釋片劑、緩釋微囊等。

2 不同動物胃腸道生理特性

人體以及各類動物胃腸道系統由于性狀、大小、功能各異，導致在pH值、膽汁、胰液、粘液、流體體積和內容物之間存在很大的生理差異，這些差異將會對藥物溶出速率、溶解度、運送時間、藥物分子跨膜轉運造成影響，不同動物胃腸道微生物的含量不同，也將會對藥物代謝、肝腸循環產生不同結果，胃腸道的尺寸和蠕動不同將導致藥物在胃腸道內的運輸時間不同，在胃腸道腸粘膜上存在蛋白質差異也將會影響藥物與受體結合，影響藥物的吸收，因此在設計藥物制劑時要充分考慮這些因素。

2.1 不同物種胃部特征 哺乳動物不同物種之間基本結構相似，但是胃腸道的整體形態會受食物性質、食物攝入頻率、需要存儲的食物以及身體的大小形狀影響，胃腸道的形態以及粘膜區面積有很大不同，各類物種的胃粘膜分布形狀如圖1，粘膜區基本分賁門腺區、胃底腺區和幽門腺區[3-4]。

人與狗、豬的胃部是最為接近的，胃部基本都是由賁門、胃底、幽門三部分腺粘膜組成，豬的胃是人的2～3倍，且胃的大部分被賁門腺體粘膜占據，馬、牛相對腺體粘膜部位較少，嚙齒動物和馬、豬在進食部分端有無腺體區，被覆蓋角化的復層鱗狀上皮細胞，用于存儲和食物的消化。

2.2 不同物種腸道特征 腸道特征如表3所示。

表3 不同動物解刨后測定的腸道長度

續表

草食性動物要消化植物具有消化道長，雜食性動物(人、豬、熊)：中等長度消化道，肉食性動物(狼、狗、貓)可以消化動物性脂肪及蛋白質，消化道短且酸性，小腸也短。由表3中解刨后的動物小腸長度值可以看出，牛羊具有很龐大的小腸，而且是自身機體長度的20倍以上，豬14倍，馬16倍，貓和狗相對較少只有6倍和4倍。小腸內膜是由列成環形皺褶的柱狀上皮細胞組成，每個上皮細胞表面都有微絨毛，使的小腸表面積增大了500多倍。小腸是營養物質及藥物吸收的主要場所[5]。不同動物胃腸道pH值也有區別，詳細參考數據如表4所示。

表4 不同種屬動物胃腸道pH值

3 藥物制劑口服吸收評價

目前用于研究藥物給藥吸收評價模型主要有人工生物膜模型、細胞模型和動物模型。人工生物模型是通過制備模擬上皮細胞人工生物膜，測定藥物通過人工膜的情況來對藥物在體內的吸收進行科學的預測和評價，該方法可以作為藥物制劑篩選過程中比較好的評價方法；細胞模型是采用自發生長表達比較好的人源、動物源細胞制備細胞層后進行藥物分子跨膜轉運的研究，適用于原料藥物研發過程中化合物篩選；動物模型主要采用大鼠等實驗動物以及靶動物進行離體腸道和在體胃腸道系統進行藥物吸收分析，該方法相對能更加真實反映藥物的吸收過程，但是相對復雜，影響因素比較多，一般用于評價藥物的吸收機理、代謝過程等的研究。

3.1 人工生物膜模型 人工生物膜法[6-7]一般采用磷脂雙分子層或凝膠色譜柱作為載體，分別測定藥物的磷脂雙分子層透過率和色譜柱的保留值來初步評判藥物在體內吸收情況。

磷脂雙分子層：一般采用過濾板，吸取溶解于十二烷的磷脂溶液10 μL 加于96孔濾板中的疏水膜上，10 min內定量吸取待測樣品液加入到膜上方作為給藥池，膜另一側加入空白磷酸鹽緩沖液為接受池，將濾板置于振蕩水浴鍋內低速振搖后取接受池樣品進行測試分析。一般最好要設置對照藥物或制劑同時試驗。

凝膠色譜柱法：首先將硅膠活化，至于20%的鹽酸中回流，大量蒸餾水洗至中性，120 ℃下真空干燥過夜，取1 g卵磷脂用10～30 mL溶劑溶解，加入活化硅膠4 g旋轉揮發，除去有機溶劑后，真空條件下繼續揮發3 h，除去殘留溶劑。加入磷酸鹽緩沖溶液，靜置使緩慢溶脹4 h。緩沖液洗滌3000 r/min離心3次除去未固載的卵磷脂，裝柱制成模擬生物膜色譜柱，測定研制的不同制劑、參比制劑等的保留值，來預測藥物在體內的吸收過程。

3.2 細胞模型 細胞模型一般采用Caco-2 細胞系( 來源于人結腸腺癌細胞)、T84 細胞系( 來源于人結腸癌細胞)、MDCK 細胞系( 來源于馬丁達比犬腎上皮細胞)、LLC-PK1 細胞系( 來源于豬的近端腎小管上皮細胞)在支撐膜上形成細胞層，加載測試藥液后，在37 ℃恒溫搖床中釋藥，不同時間測定兩側及細胞中的藥物含量，模擬體內吸收情況。

3.3 動物模型 在體灌流法一般有幾種，常用的方法是采用麻醉后的大鼠開腹用生理鹽水清洗腸道內容物后，加入不被吸收的酚紅等標示物進行腸道單向灌流、循環灌流或腸血管灌流在體方法，測定腸道、血液等當中的藥物濃度，真實反映藥物在小腸的吸收過程。

離體試驗法是取大鼠小腸段，分取腸黏膜并將其固定于擴散池上，用于測定藥物透過上皮細胞的情況；也可以分離出小腸段并去掉腸系膜并分割為若干小段，外翻使腸黏膜向外，結扎一端后灌注人工培養液再結扎另一端形成囊狀，置于含藥培養液中培養，根據囊內、外被測藥物隨時間的變化量來反映腸道對物質吸收狀況，測定藥物透過上皮細胞的情況。

動物體內法是直接采用試驗動物或靶動物，經口灌藥或服藥后不同時間采用色譜法等在不同時間測定血液里面藥物原型及代謝物的含量濃度，從而反映或評價藥物在體內的吸收。

4 小結

好的藥物是設計出來的，經口給藥的藥物制劑雖然方便、安全、適用，但是因為其影響因素很多，要想開發出一個療效可靠的好制劑，設計者首先要研究藥物的溶解性、滲透性、穩定性、起效濃度、藥物的中毒濃度等理化性質，研究開發成口服制劑的可能性，然后根據給藥對象是人、牛、羊、犬還是雞，分析不同給藥對象的胃腸道生理結構、分泌物、對藥物的吸收、代謝存在差異問題，研究不同種屬對藥物的耐受性、敏感性等問題，充分考慮各種因素后，設計研究的藥物制劑再采取相對科學的評價方法進行評價。

[1] GAO Yang，GENG Li-dong．Comparison and discussion of FDA，WHO and EMA guidelines on BCS-based biowaiver[J]．Chinese Journal of New Drugs，2012，21(24)：2861-2869.

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[4] Tugrul T. Kararli．Comparison of the gastrointestinal anatomy, physiology, and biochemistry of humans and commonly used laboratory animals[J]．Biopharmaceutics & Drug disposition,1995，16：351-380.

[5] Yasushi Shono, Ekarat Jantratid, Jennifer B Dressman．Precipitation in the small intestine may play a more important role in the in vivo performance of poorly soluble weak bases in the fasted state: Case example nelfinavir[J]．European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics，2011，79：349-356.

[6] 毛希琴，鄒漢法，羅權舟，等. 模擬生物膜色譜用于預測藥物的小腸吸收[J]．分析化學,2001,10(29)：1135-1139.

[7] 莫李立，王素軍.口服藥物吸收模型的研究進展[J]．廣東藥學院學報, 2011，27(1)：104-106.

(編輯：侯向輝)

Design and Evaluation of Oral Drug Preparations Development

LIU Ai-ling

(TianjinRingpuBio-TechnologyCoLtd，Tianjin300300，China)

This paper describes three aspects: the characteristics of the oral drug, the gastrointestinal physiological characteristics of the target different animals and evaluation of pharmaceutical preparation formulations. While developing and designing oral drugs, the characteristics of the drug itself, the gastrointestinal physiological characteristics of the target animals and pharmaceutical preparation formulations should be taken into consideration; the characteristics of the drug itself often refer to the biopharmaceutic classification features to process the designing of differentiated pharmaceutical preparations; furthermore, the intestinal length and the pH value of different species animals are quite different, which should be fully considered when designing the oral drugs. The evaluation models of oral drugs such as artificial biological membrane models, cell models and animal models are also introduced in this text.

oral drug preparations;development;design;evaluation

劉愛玲，高級工程師，從事創新藥物及制劑開發研究。E-mail：hhaa2000@sohu.com

2016-06-29

A

1002-1280 (2016) 09-0061-05

S851.66