LRP4抗體陽性的重癥肌無力研究進展

張大啟　綜　述，楊　麗　審　校（天津醫科大學總醫院神經內科，天津市神經病學研究所，天津　300052）

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LRP4抗體陽性的重癥肌無力研究進展

張大啟綜述，楊麗審校
（天津醫科大學總醫院神經內科，天津市神經病學研究所，天津300052）

關鍵詞重癥肌無力；低密度脂蛋白受體相關蛋白4；乙酰膽堿受體；肌肉特異性酪氨酸激酶

自身免疫性疾病是繼癌癥和心血管疾病后的第三類最為常見的疾病，其在人群中的發生率約為5%，自身免疫性疾病目前仍呈上升趨勢，已逐漸成為影響人類健康的主要疾病之一。作為一種最經典的神經系統自身免疫疾病，重癥肌無力（myasthenia gravis,MG）是一類異質性的神經肌肉接頭（neuromuscular junction,NMJ）突觸后膜信號傳遞障礙的配體門控離子通道病[1]。MG人群發病率為32～ 64/10萬，我國目前MG患者約有60萬。該病多青壯年發病，臨床表現為眼外肌和/或全身骨骼肌無力，癥狀起伏遷延。在MG的致病機制方面，已被證實的致病性抗體有兩種：抗乙酰膽堿受體（acetylcholine receptor,AChR）抗體和抗肌肉特異性酪氨酸激酶（muscle-specific tyrosine kinase,MuSK）抗體。約有80%的MG患者為AChR抗體陽性的MG（AChR-MG），僅有不足10%的MG患者屬于MuSK抗體陽性的MG（MuSK－MG）[2]。這兩種抗體介導的MG亞型已被證實存在不同的致病機制、地域分布和臨床特點[3-12]。然而，仍有小部分MG患者血清AChR抗體和MuSK抗體均呈陰性，這部分MG被稱之為血清雙陰性重癥肌無力[13]。在這部分血清雙陰性重癥肌無力患者中，抗低密度脂蛋白受體相關蛋白4（low -density lipoprotein receptor -related protein 4,LRP4）抗體新近被發現，并被證實具有致病性。本文就LRP4抗體陽性的MG（LRP4－MG）的致病機制、流行病學、臨床特點以及對藥物的反應展開綜述。

1　LRP4

LRP4又被稱為多表皮生長因子樣域7（multiple epidermal growth factor-like domains 7，MEGF7），屬于低密度脂蛋白受體家族成員，是由一個跨膜結構、一個長的細胞外N末端以及一個短的細胞內C末端組成的單跨膜蛋白。其中，胞外域由N-末端的8個重復的低密度脂蛋白A類基序以及四個被EGF樣模塊分隔的含有β-螺旋槳結構域的YWTD模序（即Tyr-Trp-Thr-Asp結構）構成[14-15]。過去一直認為LRP4與脂質代謝、肢體發育以及Wnt信號通路有關[16-19]。近年來研究發現，LRP4是Agrin-LRP4-MuSK-Dok7信號傳導通路的重要組成部分[20-21]。它的首個β螺旋槳結構域在與運動神經元釋放的集聚蛋白Agrin結合后可激活MuSK，并導致AChR的聚集，進而促進NMJ的形成。值得注意的是，任何導致LRP4結構改變的因素，均可阻斷Agrin-LRP4相互作用以及隨后的AChR聚集[19,22]。

2　LPR4抗體的致病機制

Shen等[23]已經證實LRP4抗體可能具有致病性，可誘導MG樣表現，相關證據有：（1）用LRP4胞外區免疫小鼠，發現小鼠體內LRP4抗體生成并出現肌無力、疲勞、體質量減輕等癥狀，重頻電刺激檢查顯示復合肌肉動作電位水平降低。此外，病理研究還發現小鼠NMJ離斷、排列紊亂，且缺乏神經支配；（2）神經電生理和形態學研究發現NMJ突觸后膜乙酰膽堿受體密度和接頭數量減少，突觸前膜處突觸小泡密度減少以及乙酰膽堿的釋放受到破壞；（3）LRP4抗體屬于IgG1亞類，可抑制Agrin誘導的MuSK激活和AChR在肌細胞的聚集，并介導了補體依賴的細胞裂解；（4）用來自免疫兔的抗LRP4的IgG注入小鼠可引起MG樣癥狀、復合肌肉動作電位水平下降以及突觸傳遞受損。

3　LPR4抗體的檢測及檢出率

同AChR抗體和MuSK抗體檢測一樣，多種方法均可被用于LRP4抗體的檢測，如間接熒光免疫法、酶聯免疫吸附法、放射免疫沉淀法、熒光免疫沉淀法、細胞熒光免疫染色法等。由于LRP4抗體較低的陽性檢出率，目前國際廣泛使用并被認可的是具有較高敏感性和特異性的細胞熒光免疫染色法[24]。

由于種族、地域以及抗體檢測方法的不同，來自全球不同地區的研究，LPR4抗體陽性檢出率差別很大，范圍約在3%～50%之間。一項來自日本的研究，利用熒光免疫沉淀法對300例AChR抗體陰性的MG患者血清進行檢測，結果發現LPR4抗體檢出率為3%左右[25]。一項來自美國的多中心研究發現，利用酶聯免疫吸附法，在120例雙陰性重癥肌無力患者中，LRP4抗體檢出率為9.2%[26]。Cossins 等[20]利用細胞熒光免疫染色法檢測，LPR4抗體檢出率為8%，研究同時發現在部分MuSK抗體陽性的患者，有部分LRP4抗體亦可呈陽性。而在一項歐洲多中心臨床研究中，約10個國家635例雙陰性重癥肌無力患者血清用細胞熒光免疫染色法檢測，LRP4抗體檢出率為18.7%(7%～32.7%)。研究還發現，在部分AChR/MuSK-MG患者中，LPR4抗體可與AChR抗體或MuSK抗體相伴隨呈現雙陽性，而AChR抗體和MuSK抗體同時陽性的MG患者則非常少見[27]。

4　LRP4-MG的臨床特征及對治療的反應

到目前為止，亞洲尚缺乏基于LPR4-MG的多中心臨床研究。來自歐美的多項研究結果顯示，LRP4-MG男女比例為1∶2.5，好發年齡40歲左右，且女性患者發病年齡略小于男性。LRP4-MG起病癥狀較輕，美國重癥肌無力協會（MGFA）臨床分型絕大多數為Ⅰ和Ⅱ型，僅有12%的患者為Ⅲ型，3%的為Ⅳ型。在眼肌型MG中，約有20%為LRP4-MG，而AChR-MG約占50%，MuSK-MG極少出現眼肌受累。LRP4-MG極少出現肌無力危象。但須注意的是，AChR抗體/LPR4抗體或MuSK抗體/ LPR4抗體雙陽性的患者較AChR抗體或MuSK抗體單陽性的MG患者更容易出現肌無力危象。同MuSKMG一樣，LRP4-MG極少伴隨胸腺瘤。在治療方面，LRP4-MG與AChR-MG一樣，對常規MG藥物反應良好，但不建議對此類患者常規行胸腺手術。考慮到LRP4-MG在病程中亦有再發的可能，因此研究推薦在疾病穩定期仍需使用免疫抑制劑預防再發[27-30]。

5　小結

LPR4是一種可與神經源性蛋白agrin結合的跨膜蛋白，在NMJ的形成以及功能維持方面起到了至關重要的作用。LPR4抗體是一種新近發現的具有致病性的MG相關抗體。與AChR-MG和MuSKMG相比，LRP4-MG起病癥狀較輕，多為眼肌型，極少伴隨胸腺瘤或出現肌無力危象，對藥物治療的反應良好。考慮到LRP4-MG的發生與種族、地域相關，因此，我國基于LRP4-MG的臨床多中心研究亟待進行。

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（2015-08-19收稿）

作者簡介張大啟(1983-)，男，主治醫師，碩士，研究方向：神經免疫；通信作者：楊麗，E- mail：yangli2001@tmu.edu.cn。

基金項目國家自然科學基金資助項目(81171183)

文章編號1006－8147（2016）01-0087-03

中圖分類號R746.1

文獻標志碼A