帕利哌酮與阿立哌唑對首發精神分裂癥代謝相關指標的影響

李建華 蘇 偉 任麗華

帕利哌酮與阿立哌唑對首發精神分裂癥代謝相關指標的影響

李建華 蘇 偉 任麗華

精神分裂癥；帕利哌酮；阿立哌唑；糖脂代謝；瘦素；胰島素

近來非典型抗精神病藥物的廣泛應用使得精神分裂癥患者的精神癥狀得到較好的控制。但越來越多的研究發現非典型抗精神病藥物治療會引起體質量增加或肥胖、糖脂代謝紊亂，甚至代謝綜合征，也使得患者的死亡風險明顯增高。而瘦素、胰島素、抵抗素、脂聯素等與肥胖、糖尿病、代謝綜合征等關系密切。證據顯示阿立哌唑對精神分裂癥患者糖脂代謝、體質量影響很小，已在精神科臨床廣泛使用[1]。帕利哌酮緩釋片（商品名：芮達）是近幾年在臨床使用的新型非典型抗精神病藥物。報道顯示該藥能快速全面控制精神分裂癥的癥狀，并且對首發精神分裂癥患者糖脂代謝、體質量等的影響相對較小[2-4]。而其對糖脂代謝調節因子如瘦素、胰島素等的影響報道不多。本研究應用帕利哌酮和阿立哌唑對首發精神分裂癥患者進行治療，探討兩者對糖脂代謝、胰島素、瘦素、體質量指數等代謝相關指標的影響。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2014年2月—2015年6月浙江省湖州市第三人民醫院住院首發精神分裂癥患者70例。按照隨機數字表法將患者分研究組35例，男22例，女13例，年齡20～36歲，平均（28.24±8.36）歲，病程8～32個月，平均（10.6±7.4）個月，家族史陽性5例。對照組35例，男20例，女15例，年齡18～36歲，平均（29.22±8.28）歲，病程7～28個月，平均（10.8± 7.5）個月，家族史陽性3例。兩組一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究為前瞻性的對照研究，實驗為期8周。本研究經本院醫學倫理委員會批準，并獲得患者法定監護人的書面知情同意。

1.2 入組標準 （1）符合ICD-10中精神分裂癥的診斷標準[5]；（2）陽性和陰性癥狀量表（PANSS）[6]總分≥60分；（3）年齡18～45歲，性別不限；（4）患者及其法定監護人均知情同意參加本研究。

1.3 排除標準 （1）合并各種嚴重軀體疾病，如心、肝、肺、腎、內分泌、神經系統等疾病；（2）妊娠和哺乳期患者；（3）對帕利哌酮、阿立哌唑及其輔料過敏者；（4）嚴重攻擊行為或自殺企圖者。

1.4 退出標準 （1）治療過程中出現病情嚴重惡化；（2）出現嚴重藥物不良反應；（3）使用研究方案中禁止使用的藥物；（4）患者的法定監護人要求退出。

2 方 法

研究組予帕利哌酮緩釋片，起始劑量3mg/d，1周內加至9mg/d，以后再根據病情每次加量或減量3mg，維持在6～12mg/d之間，平均劑量（9.36±2.03）mg/d。對照組予阿立哌唑（商品名：安律凡），起始劑量5mg/d，1周內加至15mg/d，以后酌情調整劑量，每次5mg，維持15～30mg/d之間，平均劑量（20.85±5.26）mg/d。治療過程中必要時可酌情加用氯硝西泮、普萘洛爾、苯海索或護肝藥物。

觀察指標：于基線及治療后4、8周末測量身高、體質量等，并計算體質指數（BMI）。體質指數（BMI）=體質量（kg）/身高（m）2。同時檢查肝腎功能、空腹血糖、血脂（甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白）、胰島素、瘦素、心電圖等。所有血樣均在本院完成。分別在基線和治療后4、8周末采用陽性癥狀和陰性癥狀量表（PANSS）量表評分，由兩名副主任醫師評定。采用癥狀量表[7]（TESS）評定不良反應。評定者經培訓各量表評定一致性良好（Kappa= 0.85）。

統計學方法：應用SPSS17.0軟件包進行數據分析。所有入組病例均納入療效的意向治療（ITT）分析及安全性分析，脫落等導致的缺失數據采用末次觀察結轉法補充。計量資料以均數±標準差（±s） 表示，計數資料以率表示。根據資料性質進行t檢驗或卡方檢驗。對治療前后PANSS評分及代謝相關指標進行重復測量方差分析。所有統計分析取雙側檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

3 結 果

3.1 療效標準 以PANSS減分率作為判斷療效標準。PANSS減分率=（基線分-第N次評分）/（基線分-30）×100%，痊愈：PANSS減分率≥75%；有效：PANSS減分率≥50%；無效：＜50%。總有效=痊愈+有效。

3.2 兩組患者治療前后PANSS評分及代謝相關指標結果 經重復測量方差分析顯示兩組治療前后PANSS評分、TG、瘦素水平總體上存在時效性差異（P＜0.01）。兩組組間各時點PANSS評分及各代謝指標經t檢驗差異均無統計學意義（P均＞0.05）。兩組時間與組別因素之間不存在交互效應（P均＞0.05）。兩組治療前后PANSS評分結果見表1，代謝相關指標結果見表2～3。

表1 兩組患者治療前后PANSS評分比較（分，s）

表1 兩組患者治療前后PANSS評分比較（分，s）

注：與基線比較，*P＜0.05，**P＜0.01；1組內比較，2組間比較

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表2 兩組患者治療前后糖代謝及相關指標比較（±s）

表2 兩組患者治療前后糖代謝及相關指標比較（±s）

注：與基線比較，*P＜0.05

組別研究組對照組例數35 35 35 35 35 35時間基線4周末8周末基線4周末8周末FBG（mmol/L）4.26±0.82 4.31±0.81 4.25±0.93 4.27±0.78 4.29±0.86 4.23±0.88 BMI（kg/m-2）21.78±2.37 21.98±2.01 22.29±2.18 21.71±2.51 21.93±2.32 22.24±2.27胰島素（mIU/L）6.62±2.33 6.90±2.24 7.01±2.52 6.51±2.27 6.65±2.43 6.85±2.51瘦素（μg/L）4.35±2.32 5.13±1.87 6.26±2.21* 4.31±2.76 4.49±2.28 5.87±2.56*

表3 兩組患者治療前后脂代謝指標比較（±s）

表3 兩組患者治療前后脂代謝指標比較（±s）

注：與基線比較，*P＜0.05

組別研究組對照組例數35 35 35 35 35 35時間基線4周末8周末基線4周末8周末TG（mmol/L）1.08±0.62 1.25±0.53 1.38±0.58* 1.04±0.59 1.27±0.58 1.33±0.56* TC（mmol/L）4.25±0.88 4.33±0.74 4.38±0.81 4.28±0.87 4.30±0.92 4.27±0.89 LDL（mmol/L）2.34±0.31 2.42±0.28 2.47±0.32 2.34±0.33 2.37±0.32 2.44±0.30 HDL（mmol/L）1.38±0.31 1.32±0.30 1.29±0.30 1.37±0.33 1.34±0.32 1.30±0.31

3.3 兩組患者療效及脫落情況 在第8周末，研究組痊愈6例（17.1%），有效17例（48.6%），無效12例（34.3%），總有效率 65.7%。研究組脫落 4例（11.4%），具體情況：1例因經濟原因而于第3周由其法定監護人要求而退出；1例因療效不佳在第5周退出；2例因療效欠佳于治療第6周要求退出。對照組痊愈4例（11.4%），有效18例（51.4%），無效13例（37.1%），總有效率 62.9%。對照組脫落 5例（14.3%），具體情況：2例因錐體外系副反應難以忍受而在第4周退出，3例因療效不佳于第6周退出。兩組有效率、脫落率無差異（F有效率=0.0622，P= 0.8030；F脫落率=0.1275，P=0.7210）。

3.4 不良反應 兩組觀察期內未發生嚴重不良反應，不良反應程度均為輕或中度，經過對癥處理或觀察后消失。研究組TESS得分為（4.13±2.24）分，總不良反應發生率為42.9%（15/35），其中錐體外系副反應4例（11.4%），頭暈3例（8.6%），疲倦3例（5.7%），嗜睡/鎮靜3例（8.6%），失眠1例（2.9%），肝功能異常1例（2.9%）。對照組TESS得分為（4.22±2.18）分，總不良反應發生率為45.7%（16/35），其中錐體外系副反應7例（14.3%），頭暈3例（8.6%），疲倦3例（8.6%），失眠2例（5.7%），嗜睡/鎮靜1例（2.9%）。兩組不良反應發生率相似（F=0.0579，P=0.898）。兩組主要副反應（發生率＞5%）均為錐體外系副反應、頭暈、疲倦等。帕利哌酮組鎮靜、嗜睡略多，而阿立哌唑組錐體外系副反應相對略多。

4 討論

抗精神病藥物導致血脂代謝異常、體質量增加、糖尿病的機制尚不明確，可能與抗精神病藥物對5-HT1A、5-HT2C、H1、M1受體的阻斷有關，這些受體阻斷后可以導致患者食欲增加和過度鎮靜，進而導致肥胖、胰島素抵抗、胰島素相對分泌不足而致血糖升高[8]，也影響胰島素對脂類代謝的調節作用，最終加強脂類分解和脂類代謝異常，導致精神分裂癥患者的TG和LDL升高，HDL下降[9]。而瘦素和胰島素水平升高與肥胖關系尤其密切。

阿立哌唑部分激動D2受體與5-HT1A受體，同時拮抗5-HT2A受體，與5-HT2C、α1、H1等受體有中度親和力，而與M受體幾乎無作用[1]。因此該藥對體質量、血糖、血脂影響較小。本研究結果與其作用機制相符，也與相關文獻結果一致[1]。

帕利哌酮有DA受體及H1、5-HT1A、5-HT2C等受體的阻斷作用[2]，理論上也可升高血糖、血脂及增加體質量。而本研究顯示帕利哌酮組僅TG水平較治療前有統計學意義的改變，體質指數雖有所升高，但未達到顯著性。呂建寶等[10]研究顯示，帕利哌酮能輕度升高精神分裂癥患者體質量及血糖，但不顯著影響血脂。本研究與之有所不同。也有文獻[3-4，11]認為帕利哌酮對體質量、血糖、血脂無明顯影響。

本研究顯示，治療后兩組血漿瘦素升高（P＜0.05），而胰島素水平、體質指數尚未出現顯著性改變，提示抗精神病藥物治療后血漿瘦素的變化早于體質指數的變化，這種現象與楊劍虹[12]的研究一致。而吳慶鋒等[4]應用帕利哌酮治療首發精神分裂癥6周后血清瘦素、胰島素水平無顯著改變。本研究與之不一致，這可能與所納入的樣本不同及觀察時間不一致有關。至于瘦素升高的原因尚不明確，可能與體質量、胰島素改變等有關（均有增高的趨勢），盡管短期內前述指標尚無顯著性變化，而藥物本身的作用亦不能排除。至于帕利哌酮對精神分裂癥患者長期治療后各代謝相關指標如何變化還需進一步觀察。

兩組8周末PANSS評分明顯下降（P＜0.01），有效率相似（P＞0.05），說明帕利哌酮、阿立哌唑均能顯著改善首發精神分裂癥患者的臨床癥狀，這文獻報道一致[2-3，13]。

綜上，帕利哌酮能有效改善精神分裂癥的臨床癥狀，對代謝相關指標的影響與阿立哌唑相似，值得臨床使用。由于本研究樣本量小，觀察時間僅8周，未采取嚴格的盲法實驗，膳食量的個體差異等對結果有一定的影響。至于不同性別的精神分裂癥患者使用帕利哌酮后代謝指標之間的差異如何？由于本實驗樣本偏小未進一步分析，可擴大樣本進一步研究。

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（收稿：2015-11-28 修回：2016-03-03）

浙江省湖州市第三人民醫院精神科（湖州 313000）

李建華，Tel：0572-2290523，13185289271