膽道閉鎖Kasai術后自體肝生存情況研究進展

陳揚，詹江華

膽道閉鎖Kasai術后自體肝生存情況研究進展

陳揚1，詹江華2△

摘要：膽道閉鎖（BA）是一種病因未明、以進行性炎癥和纖維化為特征的阻塞性膽管病變。肝門-空腸吻合術（Kasai手術）是目前治療BA的主要手術方式，但約80%的患兒Kasai術后效果不佳，繼而需要行肝移植。影響BA患兒Kasai術后自體肝生存的因素有很多，包括BA分型、腹腔鏡下Kasai手術、傳統的開腹Kasai手術、患兒行Kasai術時年齡、術時肝臟病變情況、術后黃疸清除情況、膽管炎發生情況、術后是否使用激素以及是否中心化集中管理等，本文就影響BA患兒Kasai術后自體肝生存的這些因素的研究現狀作一綜述。

關鍵詞：膽道閉鎖；肝移植；預后；綜述；Kasai手術；自體肝生存

膽道閉鎖（biliary atresia，BA）是一種發生于肝內、外膽管，嚴重的、進行性、纖維化的膽汁淤積性疾病，具體病因尚不明確。研究表明，部分BA患兒的發病可追溯至胚胎期，出生后病變可持續進展，早期診斷、及時治療可延長患兒的自體肝生存時間［1］。肝門-空腸吻合術（Kasai手術）是治療Ⅲ型BA的主要手術方式，主要通過重建膽汁引流通道來改善肝內膽汁淤積情況，并在一定程度上延長了患兒自體肝生存時間［2］。Chardot等［3］對1 044例BA患兒行Kasai術后的預后情況進行隨訪，結果顯示，患兒5、10及20年的自體肝生存率分別為40%、36%和30%。Kasai術后影響患兒自體肝生存的因素有很多，包括BA分型、開腹手術或腹腔鏡手術、術時年齡、肝病變情況等［2，4］。本研究旨在就這些因素的研究現狀作一綜述。

1　BA分型

BA分型通常采用日本小兒外科學會分類法，即按膽道系統的解剖結構分為Ⅰ型（膽總管閉鎖）、Ⅱ型（肝總管閉鎖）、Ⅲ型（肝門區閉鎖）。也可按Davenport BA分類方法，即依據疾病的臨床特點分為囊腫型、巨細胞病毒（CMV）相關性、合并畸形類、特發性。然而，對于這兩種分類方法中各型BA患兒預后情況的研究存在很多爭議。另外，Ohio分型是較為經典的BA分型，但由于其分型較復雜，因此研究Ohio各分型BA患兒自體肝生存情況的文獻亦較少，本文不作分析。1.1日本小兒外科學會分類法通常情況下，BA總發病人群中，Ⅰ型、Ⅱ型及Ⅲ型分別占比5%、2%及90%左右，Ⅲ型是最常見的類型，且患兒術后自體肝生存情況最差。Shinkai等［4］研究顯示，Ⅰ型和Ⅱ型患兒Kasai術后自體肝生存時間均達20年以上，而Ⅲ型BA患兒20年自體肝生存率僅為38%，預后情況較差。Nio等［5］研究也顯示，Ⅲ型BA患兒的黃疸清除率及生存率均低于Ⅰ型BA患兒。然而，也有研究顯示，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型BA患兒術后2年自體肝生存率分別為73%、67%及55%，差異無統計學意義，BA分型與Kasai術后2年自體肝生存率無關［6］。

基金項目：國家自然科學基金資助項目（81570471）；天津市衛計委重大攻關項目（14KG129）

作者單位：1天津醫科大學研究生院（郵編300070）；2天津市兒童醫院外科，天津市兒科研究所

作者簡介：陳揚（1991），女，碩士在讀，主要從事膽道閉鎖方面研究

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審校者及通訊作者E-mail:zhanjianghuatj@163.com

1.2Davenport BA分類方法在該分類方法中，特發性BA的發病率相對較高。針對該分類方法中4種分型預后情況的研究存在很多爭議。通常情況下，CMV陽性對BA的診斷特異性并不高，但對患兒的預后情況有一定影響。Zani等［7］研究顯示，CMV陽性患兒的黃疸清除率明顯低于陰性患兒（15.0%vs.52.2%），自體肝生存率也低于陰性患兒（χ2=17.4，P＜0.000 1），CMV陽性患兒較陰性患兒的預后差。Shen等［8］研究認為，CMV相關性BA患兒Kasai術后的預后較其他類型差；而Fischler等［9］研究顯示，CMV相關性BA患兒的預后情況與其他類型之間無差異。另外，宋再等［10］總結158例BA患兒Kasai術后2年自體肝生存情況發現，囊腫型患兒例數最少僅19例，但該類型自體肝生存率（68.4%）明顯高于其他3種類型（CMV相關性57.1%，特發性54.4%，合并畸形類52.7%），后3種類型的生存率比較差異無統計學意義。

2　傳統的開腹Kasai手術和腹腔鏡下Kasai手術

自2002年腹腔鏡下Kasai手術術式被引進以來一直備受關注。腹腔鏡手術具有手術創口小、術中失血量少、術后禁食時間短等優點，但對于BA患兒來講腹腔鏡下Kasai手術的預后是否優于傳統開腹手術仍存在爭議。有學者比較了44例行腹腔鏡下Kasai手術和47例行傳統開腹Kasai手術患兒的資料顯示，腹腔鏡手術相較開腹手術的手術時間明顯延長，但患兒術中失血量及術后禁食時間明顯縮短，術后膽管炎發生率（81.82%vs.85.11%）及術后1年自體肝生存率（78.12%vs.72.22%）差異均無統計學意義［11］。Koga等［12］研究證實，腹腔鏡下行Kasai手術的BA患兒在肝移植時上腹部均有明顯的組織粘連。Chan等［13］則認為，無論是開腹手術還是腹腔鏡下手術，患兒術后腹部發生粘連的程度幾乎無差異。

腹腔鏡手術術中多次電凝止血、分離組織等造成的組織粘連以及術中CO2對術后麻醉蘇醒延遲等影響還有待于進一步研究，但從預后情況來分析，傳統的開腹Kasai手術仍占有不可替代的地位。

3　Kasai術時年齡

通常情況下，行Kasai術時年齡越小的BA患兒，其肝臟纖維化程度及膽管周圍炎癥細胞浸潤程度越輕，術后患兒預后情況越好；術時年齡＜60 d的患兒會獲得較長的自體肝生存時間；早期診斷、及時治療對BA患兒獲得好的預后是非常重要的。Lin等［14］在總結臺灣地區1997年—2011年的540例BA患兒時發現，術時年齡在≤60 d和＞60 d患兒的肝移植率分別為25.6%和32.2%；術時年齡越小的患兒肝移植需求越小；早期行Kasai手術有利于延長患兒自體肝生存時間，可獲得較好的預后。Shinkai等［4］研究也證實，術時年齡≤70 d的患兒20年自體肝生存率顯著高于術時年齡＞70 d的患兒（50.88%vs.28.57%）。然而，另有一些研究認為，即使BA患兒術時年齡較大，患兒也能獲得較好的預后［10，15］。Nio等［16］研究顯示，按術時年齡≤60 d、61～90 d、91～120 d、≥121 d分組，Kasai術后分別有49、65、15及3例患兒在術后6個月內黃疸清除，各組術后黃疸清除患兒20年自體肝生存率分別為61.3%、61.9%、80.8%和33.3%；120 d之內行Kasai手術的患兒長期自體肝生存情況并無明顯差異，提示術時年齡在一定范圍內（≤120 d）并不是影響患兒長期預后的重要因素。另有學者認為，大部分患兒為圍生型BA，生后逐漸起病，其術時年齡不能完全代表術前病程長短，術時年齡與術后6個月黃疸消退情況可能并無相關性［17］。

綜上所述，一般情況下，術時年齡越小的患兒其肝臟病變程度越輕，獲得長期自體肝生存的概率也越大，預后情況越好，但對于就診時間較晚的BA患兒也應積極為其爭取手術機會，以延長自體肝生存時間或為尋求合適的肝移植供體爭取時間。

4　Kasai術時肝臟病變情況

BA病理特征包括肝內膽管增生、纖維組織增生、膽管周圍炎細胞浸潤、肝細胞壞死等。肝臟病理改變與患兒預后情況密切相關已基本成為臨床共識。另外，伴發膽管板畸形及Kasai術后膽汁湖形成等其他肝臟病變也會影響BA患兒的預后情況。

4.1膽管增生和膽管直徑的影響通常情況下，膽管增生表現為新生膽管數量的增多，但新生膽管直徑大小對恢復膽汁引流的意義更大：膽管直徑越大，膽汁引流越通暢，有利于解除肝內膽汁淤積情況，利于預后；反之，膽管直徑狹小，膽汁排泄困難，過多膽汁在肝內潴留，易發展成膽汁淤積性肝硬化，并且膽汁引流不暢也易于腸道菌群植入，可引起膽管炎的發生，嚴重影響患兒預后。Mukhopadhyay等［18］研究對BA患兒行Kasai術后10年的預后情況進行隨訪，結果顯示，預后良好組膽管直徑＞150 μm者所占比例明顯高于預后不良組（70%vs.26%，P=0.02），表明膽管直徑越大患兒預后越好。新生膽管功能往往還不完善，并不能起到引流膽汁的作用，相反膽汁淤積在肝內，炎癥反應和免疫因素等作用會促進膽管硬化，加重肝臟損害，不利于預后。劉丹丹等［19］對Kasai術中肝活檢標本與Kasai術后肝移植切除肝臟標本進行比較發現，肝移植標本匯管區膽管增生更嚴重，膽管增生的程度會影響自體肝生存情況。另外，有研究發現，92.1%的BA患兒有不同程度的膽管增生，而膽汁淤積組僅有25%患兒有輕度膽管增生，BA組患兒預后情況明顯差于膽汁淤積組，膽管增生是BA的主要病理特征之一，與較差的臨床預后密切相關［20］。

4.2肝內纖維組織增生的影響通常情況下，肝內纖維組織增生越嚴重的BA患兒Kasai術后預后情況越差。研究顯示，BA的肝纖維化發展十分迅速，患兒往往在就診時就已經發生了不同程度肝硬化，纖維組織增生越嚴重的患兒其肝臟功能受損越嚴重，預后情況也越差［21］。Mukhopadhyay等［18］研究顯示，肝纖維化程度按Weerasooriva的評分標準分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級，預后良好組（自體肝生存10年未出現明顯肝功

能異常）和預后不良組（術后10年間患兒死亡或接受肝移植手術或出現其他肝臟疾病）Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級肝纖維化所占比分別是57%、36%、7%和9%、48%、43%；預后不良組Ⅱ、Ⅲ級肝纖維化占比明顯增高，肝纖維化程度越嚴重的患兒預后越差。Chen等［20］研究也證實，23例死亡的BA患兒的肝纖維化程度均為Ⅲ級或Ⅳ級（按ohkuma’s分級標準），表明肝纖維化嚴重程度與患兒不良預后密切相關。另外，Salzedas-Netto等［22］研究顯示，Kasai術后成功恢復膽汁引流與未能恢復引流的2組BA患兒中，肝纖維化為Ⅳ級（按ohkuma’s分級標準）的患兒所占比分別為0%、25%，肝纖維化程度嚴重（Ⅳ級）會阻礙膽汁引流恢復，加重肝內膽汁淤積，嚴重影響患兒預后情況。

4.3膽管板畸形膽管板畸形是由于胎兒期膽管分化異常，導致在肝門區存留大量胚胎期膽管結構而造成，伴發膽管板畸形的BA患兒往往預后較差［20］。Safwan等［1］研究顯示，伴發膽管板畸形的BA患兒Kasai術后自體肝生存時間明顯短于不伴發者（月：10.5 vs.30.5），認為膽管板畸形影響了BA病變進程，縮短了自體肝生存時間。Roy等［23］研究顯示，83例BA患兒中有14.45%伴發膽管板畸形，這些患兒預后都很差。另有學者總結BA患兒術后10年隨訪數據結果顯示，預后良好組未見伴有膽管板畸形病例，而在預后不良組有24%的患兒伴發膽管板畸形，認為不伴發膽管板畸形的BA患兒往往預后較好［18］。

4.4膽汁湖目前，膽汁湖形成機制尚不十分清楚。有研究認為，Kasai術后有膽汁湖形成的患兒往往肝功能進一步惡化，膽管炎發生率增加，且預后很差［24］。顏培宏等［25］研究顯示，術后形成膽汁湖的研究組與未形成膽汁湖的對照組各8例，其中研究組術后7例發生膽管炎反復，對照組為4例；研究組總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）、γ-谷氨酰胺（γ-GT）升高程度均明顯高于對照組，且肝移植均在1歲以內，提示膽汁湖的出現增加了膽管炎發生風險，出現肝內膽汁湖的患兒需要盡早行肝移植。Inoue等［26］研究結果也顯示，Kasai術后出現膽汁湖的患兒發生膽管炎次數（2.3±1.0）明顯高于不出現膽汁湖的患兒（1.8±1.4）；膽汁湖形成是膽管炎發生的危險因素，術后形成膽汁湖的患兒預后較差。

5　Kasai術后黃疸清除情況

黃疸清除（消退）即術后6個月內血清總膽紅素水平＜20 μmol/L。成功的Kasai術后患兒多在6個月內黃疸消退，術后快速黃疸消退有利于患兒減輕肝損害、減緩肝纖維化發展，從而獲得良好的長期自體肝生存情況；反之，黃疸消退所需時間過長或表現為持續性黃疸時，患兒預后情況很差［27］。Superina等［2］研究認為，BA患兒Kasai術后3個月血清總膽紅素＜34.2 μmol/L，與自體肝面臨肝移植或死亡的風險比（HR）是0.08，黃疸消退越快的患兒肝移植需求越小，預后越好。Wildhaber等［28］研究顯示，Kasai手術成功且術后黃疸消退的BA患兒的2年和5年自體肝生存率明顯高于黃疸持續的患兒（60%vs.4.8%和60%vs.0%）；若Kasai術后患兒仍出現持續性黃疸，則需在1～2歲內進行肝移植手術來延長生存時間。同樣，Hung等［29］研究也顯示，Kasai術后黃疸消退的患兒2年、5年及10年自體肝生存率顯著高于黃疸持續的患兒。

因此，通過重建膽汁引流通道及術后輔助性激素的使用等來加速術后黃疸消退，減輕肝臟的進一步損害，對改善預后至關重要。

6　Kasai術后膽管炎發生情況

膽管炎是Kasai術后常見并發癥，術后膽管炎的診斷主要依據臨床表現和實驗室檢查。Kasai術后≤1個月時出現膽管炎為早期膽管炎，1個月之后出現的膽管炎為晚期膽管炎［15］。研究認為，術后發生膽管炎且膽管炎發生越早、發生的次數越多的患兒預后情況越差［15，30］。林海偉等［6］研究證實，BA患兒Kasai術后發生膽管炎組患兒2年自體肝生存率明顯低于未發生膽管炎組（43%vs.77%）；膽管炎是影響Kasai術后早期預后情況的重要因素。鐘志海等［15］研究顯示，37例BA患兒中70.27%發生了早期膽管炎，發生膽管炎與未發生膽管炎患兒20年自體肝生存率分別是19.23%、54.55%；膽管炎的發生影響遠期自體肝生存率，且越早發生膽管炎患兒的預后情況越差，建議術后應積極預防早期膽管炎來延長患兒自體肝生存時間。Koga等［27］研究也顯示，自體肝生存組Kasai術后膽管炎發生率顯著低于肝移植組（41% vs.100%），術后3個月內發生膽管炎的患兒最終都需要肝移植；膽管炎發生情況是影響預后的重要因素。Chung等［31］認為膽管炎的反復發生是預測Kasai手術失敗的獨立危險因素，預防和應對膽管炎的發生應該被考慮作為終止病程繼續進展的治療方法之一。

7　Kasai術后激素的使用

激素有促進膽汁分泌、膽汁引流及抗炎等作用，一直被作為是BA患兒Kasai術后輔助性用藥而廣泛應用。既往研究多認為，Kasai術后使用激素能夠改善患兒的預后情況，如Chung等［31］研究認為術后激素的應用對患兒預后有保護性作用，能夠改善患兒的短期預后情況。Dong等［32］研究顯示，高劑量激素組患兒術后3、6、12個月的黃疸清除率均明顯高于低劑量組，術后1年膽管炎發病率低于低劑量組（32%vs. 48%），2年自體肝生存率高于低劑量組患兒（53.7%vs. 42.6%）；認為術后高劑量激素的應用能夠提高黃疸清除率，降低膽管炎發生率，提高2年自體肝生存率。

然而，近期研究結果顯示，術后激素使用并不能改善患兒黃疸清除、膽管炎發生及自體肝生存情況，反而大劑量激素的使用可能與患兒術后早期嚴重不良反應有關，如靜脈感染、胃腸道出血、嚴重過敏反應及菌血癥等［33］。Zhang等［34］的Meta分析結果顯示，Kasai術后使用激素與未使用激素的BA患兒的黃疸清除率和膽管炎發生率差異均無統計學意義，激素的使用并不能改善患兒術后黃疸消退和膽管炎發生情況。Bezerra等［33］研究也顯示，與安慰劑對照組比較，激素組患兒術后6個月的膽汁引流情況并無明顯改善（黃疸清除率：58.6%vs.48.6%），術后2年自體肝生存率也未見提高（58.7%vs.59.4%），而術后30 d內首次出現不良反應的比例卻顯著增加（37.2%vs.19.0%）；Kasai術后激素的使用并不能改善預后情況，卻可能引起患兒發生嚴重的不良反應。

8　中心化集中管理

中心化集中管理是指把患者轉送到有豐富治療經驗的醫療機構進行集中收治，使用統一標準化治療方案，提高并改善患者預后情況的一種治療策略［35］。研究證實，把BA患兒轉送到有治療經驗的醫院，通過早期診斷，推行規范化治療方案，術后合理控制膽管炎，能延長患兒自體肝生存時間，提高生存率及生存質量，中心化集中管理的實施能夠改善患兒預后情況［36］。McKiernan等［37］研究顯示，在有經驗的醫院接受診治的91例BA患兒中，50例患兒Kasai術后獲得良好的膽汁引流，其中40例患兒13年自體肝生存率高達57%，醫生的治療經驗越豐富，患兒的預后情況越好。

綜上所述，目前BA患兒預后情況并不樂觀，術后仍有約80%的患兒需要肝移植。影響BA患兒Kasai術后自體肝生存時間的因素有很多，早期行Kasai手術、促進黃疸清除、積極預防膽管炎以及接受中心化集中管理均有利于延長BA患兒自體肝生存時間。但對于Kasai手術最佳時間、激素的使用、選用何種手術方式等研究仍存在爭議，需要進一步大樣本、多中心、前瞻性的研究驗證。中心化集中管理固然可以提高BA生存情況，但中國醫療現狀可能并不適合采納這樣的模式，如何將統一診治標準的多中心治療模式在國內推廣可能是目前解決BA治療的關鍵所在。

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（2016-04-05收稿2016-04-13修回）

（本文編輯陸榮展）

中圖分類號：R657.7+4

文獻標志碼：A

DOI：10.11958/20160237

Research progress on the survival of autologous liver in children with biliary atresia after Kasai operation

CHEN Yang1，ZHAN Jianghua2△
1 The Graduate School of Tianjin Medical University,Tianjin 300070,China;2 Tianjin Children’s Hospital,Tianjin Pediatric Institution
△Revisor and Corresponding AuthorE-mail：zhanjianghuatj@163.com

Abstract：Biliary atresia(BA)is a kind of disease of unknown etiology,characterized by progressive inflammation and fibrosis of obstructive biliary diseases.Kasai portoenterostomy is the only method to treat BA.However,about 80%of the patients treated by Kasai operation still need liver transplantation in the future.Many factors affect the survival of autologous liver in children with BA after Kasai operation,including the types of BA,laparoscopic Kasai surgery or traditional open surgery,patient’s age at surgery,condition of liver function,occurrence of cholangitis,jaundice clearance,using steroids and central hospitalization.This article reviews the factors that affect the survival of autologous liver in patients with BA after Kasai surgery.

Key words：Biliary atresia(BA)；liver transplantation；prognosis；review；Kasai operation;native liver survival