雌激素對破骨細胞作用機制研究進展

孫曉雷，趙志虎，馬信龍

雌激素對破骨細胞作用機制研究進展

孫曉雷，趙志虎，馬信龍△

摘要：雌激素參與絕經后骨質疏松的發生、發展過程，其主要通過抑制破骨細胞的活性進而發揮抗骨吸收作用，但是其對破骨細胞的具體作用機制尚未完全闡明。本文主要綜述了雌激素對破骨細胞的形態結構、破骨細胞凋亡機制以及破骨前體細胞分化三方面的影響，進而全面闡述雌激素對破骨細胞的作用機制。

關鍵詞：雌激素類；破骨細胞；骨質疏松癥；綜述

骨質疏松癥（Osteoporosis，OP）是臨床上的常見病、多發病，其主要特征是骨量減少和骨組織顯微結構退化，這種全身代謝性骨病在細胞水平受到破骨細胞和成骨細胞的調節，尤其是破骨細胞的調節，兩者的平衡是維持骨量的關鍵［1-2］。OP分為Ⅰ型骨質疏松癥（絕經后骨質疏松癥）和Ⅱ型骨質疏松癥（老年性骨質疏松癥）。對于原發性骨質疏松癥，雌激素水平降低是絕經后骨質疏松的重要發病因素。而通常認為雌激素替代療法在抗OP中的作用，主要是抑制破骨細胞的骨吸收，進而增加骨密度，減少骨質疏松的發生和發展［3］。但有研究報道服用雌激素治療骨質疏松可以增加罹患中風、乳腺癌和子宮內膜癌的風險［4-5］。雌激素對成骨細胞的作用機制研究已日趨成熟，但對破骨細胞的作用還不十分清楚。因此，進一步研究雌激素對破骨細胞的作用機制，為今后的新藥物研究開發打下基礎，研發出針對破骨細胞的特異性藥物，避免雌激素治療骨質疏松所引發的不良反應有重要意義。現將雌激素對破骨細胞的作用機制研究綜述如下。

基金項目：國家自然科學基金資助項目（81401792，81501061）；天津市留學回國人員擇優資助項目（2015013）

作者單位：天津市天津醫院（郵編300211）

作者簡介：孫曉雷（1981），男，博士在讀，主要從事骨質疏松基礎與臨床研究

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通訊作者E-mail：maxinlong8686@sina.com

1　雌激素對破骨細胞的形態和結構的影響

在破骨細胞的遷移、黏附、波狀緣及封鎖帶的形成等過程中，破骨細胞的骨架結構都發揮著重要的作用［6］。孟增東等［7］通過運用細胞骨架F-actin抗體對破骨細胞染色，觀察17β-雌二醇對破骨細胞骨架的影響，結果顯示雌激素對破骨細胞的作用可能是通過影響破骨細胞的基質骨架，使其活性降低。其可能機制是雌激素增加破骨細胞胞質內Ca2+的濃度［8-9］，Ca2+濃度升高可使破骨細胞上的凝膠溶素聚合，進而微絲斷裂，細胞骨架重新組合；再者Ca2+濃度升高會伴隨偽足的收縮，使破骨細胞從基質表面脫落［10］，進而減弱破骨細胞的溶骨功能，從而達到治療骨質疏松的目的。Chen等［11］在對電閘門控制的Ca2+通道研究時發現，雌激素通過與雌激素膜性受體結合調節TRPV5通道，進而調節Ca2+流量，在雌激素缺乏時TRPV5的表達下調。另外，關于整合素參與破骨細胞機制的研究也有新的進展。整合素發揮作用需要Ca2+參與，雌激素作用于破骨細胞時，其中的整合素3抑制破骨細胞的形成，而整合素5促進破骨細胞的形成［12］。但其具體的信號通路和分子水平的機制仍未闡述清楚。雌激素對破骨細胞皺褶緣同樣有影響。Gruber等［13］研究顯示，小鼠服用雌激素治療8周后，86%的骨髓腔被骨填充，但破骨細胞無法封閉骨表面和形成皺褶緣。

2　雌激素對破骨細胞的形成及活性的影響

早在1997年Kimble［14］和Cosman等［15］便發現了雌激素可以抑制造血因子，如粒-巨噬細胞集落刺激因子（GMCSF）、巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF）以及白細胞介素（IL）-1和IL-6，雌激素可通過抑制這些因子的表達，進而抑制破骨細胞的形成。隨著研究的深入，有學者認為雌激素是通過抑制IL-6的生成，主要是抑制成骨細胞產生的IL-6，同時綜合性調節核因子（NF）-κB受體激活蛋白配體（RANKL）、M-CSF等細胞因子的平衡來抑制破骨細胞的形成［16］。除此之外，雌激素的主要靶細胞是破骨細胞的前體細胞，在前體細胞向破骨細胞分化的過程中影響破骨細胞的形成，并不是主要抑制成熟的破骨細胞［17］。但也有研究表明雌激素通過作用于雌激素受體，可以在不影響破骨細胞前體增殖和分化的情況下調節破骨細胞相關基因的表達［18］，說明雌激素有可能通過調節破骨細胞的周期和活性來調節其活性［19］。關于雌激素對破骨細胞形成的機制仍存在爭議。Imai等［18］發現雌激素對破骨細胞的作用主要是抑制骨吸收的活性和活力過程，而不是分化過程。Chen等［20］從臍帶血提取出破骨細胞與成骨細胞，通過共培養來研究雌激素對破骨細胞活性的影響，結果顯示巨噬細胞標記的CD11b和CD14表達下調，玻連蛋白受體在單核細胞和成骨細胞共培養28 d時上調，認為雌激素不僅抑制破骨細胞形成，而且能抑制破骨細胞的活性。Sorensen等［17-21］研究證明雌激素對破骨細胞的作用主要是減少破骨細胞的形成及抑制破骨細胞的黏附，而不是抑制成熟破骨細胞的活性。隨著共培養技術的發展，在破骨與成骨細胞直接接觸研究中，雌激素缺乏時通過調節EphrinB2發揮正效應，促進破骨細胞分化，給予EphB4-Fc片段后，能明顯改善雌激素缺乏導致的破骨細胞增強的破骨效應［22-24］。還有報道證明c-fos能夠與EphrinB2/EphB4形成負反饋［25］。筆者認為雌激素對破骨細胞的作用機制是一個復雜的過程，其在抑制破骨細胞分化的同時也抑制破骨細胞的吸收，但是其具體機制有待進一步研究，這將是今后研究的方向之一。

3　雌激素對破骨細胞凋亡的影響

3.1雌激素對破骨細胞的直接作用雌激素通過直接抑制破骨前體細胞對RANKL的反應性，進而降低其下游的JNK活化通路促使其凋亡。Martin-Millan等［26］研究破骨細胞的雌激素受體主要作用于松質骨，而不是皮質骨。其主要作用是通過上調基質金屬蛋白酶（MMP）3，進而清除成骨細胞的Fasl來誘導破骨細胞的凋亡［27］。Crusodé等［28］通過電鏡觀察雌激素治療14 d的動物細胞凋亡情況，發現雌激素可通過雌激素受體β（ER-β）直接誘導破骨細胞的凋亡。

3.2雌激素對破骨細胞的間接作用Chen等［29］研究發現雌激素引起破骨細胞及其前體細胞的凋亡呈時間和濃度依賴性。研究發現雌激素對破骨細胞的凋亡是通過與成骨細胞的雌激素受體α結合，進而引起成骨細胞的骨保護素（osteoprotegerin，OPG）降低，減少集落刺激因子-1（colony stimulating factor，CSF-1）的生成來促進破骨細胞的凋亡。Narayana等［30］通過體內和體外實驗同時證實轉化生長因子（TGF）-β是骨形成和骨吸收之間的重要調節因子，TGF-β可以維持成骨細胞存活并增加骨量，對破骨細胞的作用主要是抑制其骨吸收作用。最新研究顯示，TGF-β與破骨細胞上TGF-β受體結合來介導Wnt1的分泌，從而調節骨形成和骨吸收［31］。以往研究認為雌激素對破骨細胞的凋亡作用主要是依靠成骨細胞及其微環境中分泌的因子進行調節的，這些因子包括OPG、RANKL和CSF-1，這些因子是破骨細胞分化成熟的中心，參與調節分化的速度。Evans等［32］采用體外細胞實驗證實某些因子通過誘導細胞產生高于正常50～70倍的NO，可以促進破骨細胞前體細胞發生凋亡。另外，在絕經后骨質疏松的靶向治療時，低氧誘導因子（hypoxia inducible factor，HIF）在雌激素缺乏后募集破骨細胞，使破骨細胞骨吸收能力增強［33］，這提示HIF信號通路在絕經后骨質疏松中發揮重要作用。

關于雌激素促進破骨細胞凋亡有3種不同的參與途徑：一是直接作用于破骨細胞自身引發其凋亡。Garcia等［27］研究發現雌激素是通過上調MMP3基因的表達以及裂解和溶解成骨細胞表達的Fasl配體進而促進破骨細胞凋亡。二是通過成骨細胞間接介導破骨細胞凋亡。Krum等［34］發現雌激素通過調控成骨細胞表達Fasl，介導破骨細胞自身凋亡。三是最近有研究認為雌激素調控骨髓間充質干細胞表達Fasl，進而介導破骨細胞的凋亡［35-36］。Kovacic等［37］研究認為骨量受骨細胞分化、活性和其凋亡共同控制，主要是由凋亡控制，通過Fasl信號可以調節骨質疏松的發生。切除卵巢后的小鼠，Fasl在成骨細胞表達增加，在破骨細胞表達減少，切除卵巢的小鼠如果同時敲除Fasl受體，其骨量不會減少，雌激素可以通過上調破骨細胞Fasl受體促進其凋亡［38］。關于雌激素對Fasl的調控機制可能是，雌激素與骨功能細胞上的雌激素受體結合后，雌激素受體的結構發生二聚體化，二聚體化的分子進核，與Fasl基因上的雌激素原件（estrogen response element，ERE）結合后調節Fasl的表達［39］。

4　雌激素對破骨細胞前體細胞的影響

一般認為破骨細胞是骨髓造血干細胞在多種細胞因子調控下分化為多核巨細胞的，而雌激素缺乏與前體破骨細胞的增加緊密相關。骨髓微環境中B220+細胞的增加在絕經后骨質疏松中發揮重要的作用，在PGE2的參與下細胞表面將會表達RANKL，進而加速破骨細胞的形成［40］。研究發現雌激素可以抑制破骨細胞前體系（FLG-29.1）的凋亡［41］。雌激素水平的變化主要影響B淋巴細胞來源的破骨細胞。Sato等［42］證實雌激素能夠抑制B220+細胞向破骨細胞分化。Katavi?等［43］研究發現對于切除卵巢的雌性小鼠，其骨髓細胞培養液中CD45R+（B220+）的骨髓細胞中的破骨樣細胞增加。Robinson等［44］在研究來自外周血的CD-14前體細胞分化為破骨細胞時，額外添加雌激素，當雌激素作用消失18 h后，其破骨細胞分化仍受到抑制，但對其凋亡影響不大，并沒有因雌激素或RANKL的存在而刺激其凋亡；該研究同時也證實不管刺激存在與否，RANKL可以強有力地下調雌激素受體，最終證實雌激素發揮作用是通過雌激素受體與BCAR1、TRAF6和RANKL調控的交互作用共同完成信號傳導的。Kim等［45］通過篩選RAW264.7在分化中的基因差異，發現破骨細胞刺激的跨膜蛋白（OC-STAMP）作為RANKL誘導的蛋白可以調節破骨細胞的分化。在高濃度的雌激素治療時，OC-STAMP的表達下降，提示雌激素與OC-STAMP的潛在關系，如在轉錄水平敲除OC-STAMP的基因，將會抑制破骨細胞的形成。很多基因諸如c-Jun、RANK和c-FMS的受體下降，表明雌激素在參與破骨細胞分化時需要OCSTAMP共同參與。

綜上所述，雌激素對骨骼系統的影響，尤其是破骨細胞的影響十分復雜，以往認為雌激素主要作用于成骨細胞或其他細胞，通過調節這些細胞分泌的因子來間接調節破骨細胞的活性、分化和凋亡。隨著雌激素受體及其亞型在破骨細胞的發現，細胞培養技術、分子生物學、細胞化學及免疫學的發展，在分子水平上雌激素對破骨細胞的作用機制越來越清楚。因此尋找雌激素對骨骼系統存在的特異靶點，在應用雌激素治療骨質疏松的領域，有著寬闊的研究前景和臨床應用價值。

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（2016-02-22收稿2016-04-26修回）

（本文編輯李鵬）

中圖分類號：R681.4

文獻標志碼：A

DOI：10.11958/20160070

Recent progress in the mechanism of estrogen on osteoclasts

SUN Xiaolei,ZHAO Zhihu,MA Xinlong△
Tianjin Hospital,Tianjin 300211,China
△Corresponding AuthorE-mail:maxinlong8686@sina.com

Abstract：Estrogen is involved in the process of postmenopausal osteoporosis,and the main functional cells are osteoclasts.However,the mechanism of estrogen on the osteoclasts is not yet fully understood.Here we demonstrate the effects of estrogen on osteoclasts in three aspects:morphology and structure,apoptosis of osteoclasts and differentiation of preosteoclasts,which give an overall explanation for effects of estrogen on osteoclasts.

Key words：estrogens;osteoclasts;osteporosis;osteoporosis;review