肝源性糖尿病的發(fā)病機制研究

王一琳，楊廣民吉林大學第一醫(yī)院，吉林長春130021

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肝源性糖尿病的發(fā)病機制研究

王一琳，楊廣民
吉林大學第一醫(yī)院，吉林長春130021

[摘要]肝臟發(fā)病病理性改變的時候，患者的糖代謝也隨之發(fā)生改變，嚴重者甚至并發(fā)肝源性糖尿病，對于肝源性糖尿病的發(fā)病機制目前在臨床中存在較多的爭議，從已有的研究結果來看肝源性糖尿病的發(fā)生機制有肝臟代謝功能異常、胰島素抵抗、胰島素代謝障礙、胰島素敏感性降低、門靜脈側支循環(huán)影響、病毒或免疫復合物影響、幽門螺桿菌感染等等幾種學說，該文就此進行論述。

[關鍵詞]肝源性；糖尿病；發(fā)病機制

Narmyn在對慢性肝病患者進行研究時候發(fā)現(xiàn)，有70%左右的慢性肝病的患者伴有糖代謝異常，其中有20%左右最終發(fā)展為糖尿病，于是，在1906年，Narmyn提出了肝源性糖尿病的概念。肝源性糖尿病是指繼發(fā)于慢性肝功能損害的糖尿病，其主要臨床癥狀為在確診患者為慢性肝功能損害之后，出現(xiàn)血糖輕中度升高的癥狀，在這一過程中，患者典型的糖尿病三多一少的癥狀并不明顯，原發(fā)性糖尿病的高發(fā)并發(fā)癥如酮癥酸中毒、心血管系統(tǒng)病變、神經系統(tǒng)病變等均較為少見。肝源性糖尿病患者的血糖水平以及尿糖水平也會隨著患者的肝病的好轉而好轉，但是，有研究數(shù)據(jù)顯示，伴有糖尿病的肝硬化患者的3年存活率與5年存活率均較不伴有糖尿病的肝硬化患者的3年存活率與5年存活率低，且差異具有統(tǒng)計學意義[1]，也就是肝源性糖尿病對慢性肝功能損傷患者的預后具有重要影響。由于肝臟是糖代謝的重要器官，所以，肝功能損傷會對患者糖代謝產生一定的影響，近年來，肝源性糖尿病的發(fā)病率逐年增加，關于肝源性糖尿病的發(fā)病機制的研究也逐漸增多，目前關于肝源性糖尿病的發(fā)病機制得到普遍認同的主要有肝臟代謝功能異常、胰島素抵抗、胰島素代謝障礙、胰島素敏感性降低、門靜脈側支循環(huán)影響、病毒或免疫復合物影響、幽門螺桿菌感染等幾種學說。

1肝臟代謝功能異常學說

肝臟是機體代謝的主要器官，體內的大部分蛋白質、脂肪、維生素、脂肪、糖等物質需要通過肝臟進行代謝，健康成人的肝臟可以儲存100 g糖原，機體進食之后，血糖水平增高，血液中的葡萄糖在肝臟糖原合成酶的作用下合成糖原，儲存于肝臟中，當患者空腹、血糖水平降低的時候，肝臟貯藏的糖原會在葡萄糖激酶、己糖激酶的作用下轉化為葡萄糖，在這種循環(huán)下，機體的血糖水平達到動態(tài)平衡。當患者出現(xiàn)肝功能障礙的時候，患者肝臟內的與糖原的轉化與代謝相關的酶的數(shù)量與活性均會收到不同的影響，當患者進食后，患者的血糖水平過高的時候，收到機體內的酶的限制，患者血液中的葡萄糖不能順利的轉化為糖原存儲在肝臟內，而當患者空腹的時候，肝臟內的糖原也不能有效的轉化為葡萄糖入血，這就導致患者在餐后血糖異常升高，而未及時進食的時候患者的血糖水平又較低。

李艷、張國梁等[2]的研究結果顯示，肝源性糖尿病的患者餐后1 h、2 h血糖均高于正常組，空腹血糖低于正常組，證明肝功能障礙的時候患者的肝臟對血糖的處理能力隨之減弱。同時肝功能障礙的時候，與糖酵解有關的多種酶在肝臟中的合成減少，酶的活性減弱，導致乳酸與丙酮酸不能正常的氧化分解，使糖異生增加，進而導致患者的血糖符合加重。

2胰島素抵抗學說

胰島素抵抗是指機體對胰島素的敏感性降低，其中包括胰島素受體前缺陷、胰島素受體缺陷以及胰島素受體后缺陷。胰島素受體前缺陷在機體細胞生理活動中可表現(xiàn)為胰島素自身缺陷、胰島素拮抗物質增加、體液因子對胰島素效應發(fā)揮的影響3種情況。肝功能出現(xiàn)障礙的時候，體內的一些有力抗原以及免疫復合物與體內的胰島β細胞結合，使其產生的胰島素變性，進而起不到胰島素應發(fā)揮的作用，而這種變性的胰島素釋放入血之后會導致血液中的胰島素增加，由于肝臟功能障礙，血液中的胰島素抵抗物質例如糖皮質激素、生長激素、以高血糖素等在血液中的含量增加，導致真胰島素的作用被拮抗，同時肝功能障礙的時候患者機體內的雌激素、甲狀腺激素的含量增加，這些物質在血液中的含量增加會影響胰島素的作用[3]。此外，剛臟功能障礙的時候，患者機體內具有胰島素樣活性的體液因子缺乏，影響胰島素效應的發(fā)揮。胰島素受體缺陷在集體中可以表現(xiàn)為胰島素受體的數(shù)目的減少以及胰島素受體活性的降低，肝臟是胰島素發(fā)揮作用的重要器官，同時，骨骼肌、脂肪組織上均存在一定數(shù)量的備用受體，當肝臟的功能出現(xiàn)輕度障礙的時候，患者的骨骼肌與脂肪組織中的備用受體會進行代償，但是，當肝臟出現(xiàn)較重的功能障礙的時候患者的備用受體代償不足，從而導致機體內的胰島素受體數(shù)量減少，當肝臟功能出現(xiàn)障礙時，患者的細胞內的內質網超微結構發(fā)生改變，導致患者的胰島素受體的結構也發(fā)生一定的改變，導致受體活性降低[4]。胰島素受體后缺陷是指在肝臟功能出現(xiàn)障礙的時候肝細胞中多種與糖代謝有關的酶與受體偶聯(lián)過程被抑制，糖原合成酶、葡萄糖激酶、己糖激酶等難以發(fā)揮作用，致使細胞內胰島素后受體效應減弱，進而影響葡萄糖與糖原之間的轉化與代謝。

3胰島素代謝障礙學說

胰島素代謝主要是胰島素的分泌與清除，在肝功能損傷的早期，機體內的胰島素抵抗會導致胰島素的分泌增加，這也是胰島細胞功能代償?shù)囊环N表現(xiàn)，此時患者多伴有高胰島素血癥，胰島細胞功能代償會導致胰島細胞肥大，隨著其病理改變不斷的加深，患者機體對胰島素的負反饋調節(jié)機制的敏感性逐漸降低，在高血糖的長期刺激下，機體的胰島β細胞就會逐漸變?yōu)橥该骰?、纖維化，進而喪失分泌胰島素的功能，胰島素的分泌減少。同時，慢性高血糖與機體內的其他毒素對胰島細胞的毒性作用也可導致胰腺被破壞，進而使胰島素的分泌減少。在正常的情況下，機體內的胰島素主要由門脈經肝臟清除，肝功能出現(xiàn)障礙的時候，具有有效生理活性的肝細胞減少，對胰島素的滅活作用也減小，而高胰島素血癥會導致患者機體內的胰島素受體降解，進而導致患者的胰島素清除障礙。

4胰島素敏感性降低學說

存在肝功能障礙的患者血液中的胰島素水平通常較高，也就是說肝功能障礙的患者大多數(shù)合并有高胰島素血癥，而空腹學胰島素水平與患者胰島素的敏感性具有一定的相關性。米林香、安紀紅[4]的研究表明，肝功能與胰島素的敏感性具有一定的相關性，肝功能存在障礙的患者組對胰島素的敏感性明顯低于肝功能健康研究組，其研究結果還表明，肝功能越差的患者的并發(fā)糖尿病的幾率越高。蘇英、郭長青等[5]通過對肝功能障礙的患者的進行糖耐量測試并監(jiān)測患者的血糖發(fā)現(xiàn)，肝功能障礙的患者血糖高峰的明顯延遲，這表明，肝功能障礙患者對胰島素的敏感性降低。已有的研究結果僅表明肝功能障礙患者對胰島素的敏感性降低，但是，其發(fā)生機理尚不明確，推測可能與肝功能障礙的患者進食后胃腸道內分泌的肽類激素下降以及交感神經病變有關。

5門-腔靜脈側支循環(huán)影響學說

肝臟功能障礙的時候，患者的干細胞會有不同程度的功能改變以及形態(tài)改變，流經肝內的血管也會因此被阻塞，正常情況下，門靜脈的血液幾乎全部流進肝臟，當門靜脈受阻時，門靜脈與腔靜脈之間的吻合支擴張導致門靜脈的血液直接經過腔靜脈進入右心室，這也導致體內的多種物質隨血液不能經過肝臟代謝，胰島素也一樣，通過側支循環(huán)直接進入血液循環(huán)，導致胰島素的餓滅火途徑受到影響，這也是并發(fā)以高血糖癥的主要原因[6]。同時，患者主要是通過食物來獲取葡萄糖的，而肝功能障礙的患者通常可以通過口腔進食而不必需要場外營養(yǎng)的方式為機體提供營養(yǎng)物質，肝功能障礙時側支循環(huán)的建立使胃腸道吸收的葡萄糖通過側支循環(huán)直接進入體循環(huán)，肝臟對葡萄糖的攝取降低，使“葡萄糖逃逸”，導致餐后血糖水平異常升高。此外，血液循環(huán)中的生長激素、糖皮質激素、胰高血糖素等也通過側支循環(huán)繞開肝臟部位，導致患者血液中的抗胰島素物質清除減少，進而加重了患者的胰島素抵抗。

6病毒或免疫復合物影像學說

肝臟與胰腺的組織結構與胚胎起源均極為相似，近年來的研究表明，肝炎病毒對胰島細胞的親和力以及免疫復合沉積均較高。乙型肝炎病毒最早是在1981年在尸檢胰腺組織中被檢測出乙肝病毒陽性的，隨著科技的進步，醫(yī)學微分子生物技術水平也在不斷的提高，在動物以及尸檢中，乙肝病毒DNA不斷的在肝外組織被檢測出來，曾俊濤、陳靜等[7]的研究發(fā)現(xiàn)，乙型肝炎后肝硬化的患者的胰島濾泡細胞、α細胞以及β細胞均有所改變，同時，在胰腺組織中發(fā)現(xiàn)有病毒顆粒出現(xiàn)，胰島細胞的改變會導致胰島功能的改變，進而導致更多的假性胰島素被分泌、患者的血糖代謝出現(xiàn)障礙。丙型肝炎病毒與肝源性糖尿病的關系更為密切，眾多的臨床研究表明，丙型肝炎后肝硬化的患者較乙型肝炎后肝硬化的患者發(fā)生糖尿病的幾率高，丙型肝炎后肝硬化的患者胰島素反應均降低。林立英[8]的研究證實，丙型肝炎后肝硬化的患者并發(fā)糖尿病的幾率遠高于其他類型的肝炎患者。但是，莊桂鳳、張杰偉等[9]研究結果顯示，乙型肝炎與丙型肝炎并發(fā)糖尿病的幾率之間存在的差異不具有統(tǒng)計學意義，但是，肝炎的患者并發(fā)糖尿病的幾率較未合并有肝臟功能損傷的研究組發(fā)生糖尿病的幾率高，他們認為，在肝源性糖尿病的發(fā)生機制中，胰腺細胞的破壞并不是主要原因，其主要原因是肝病毒的復制，并且在肝病毒的復制的過程中，遺傳因素也會對其產生重要影響。

7幽門螺桿菌感染學說

近年來，眾多的研究表明，幽門螺桿菌陽性的患者較幽門螺桿菌陰性的患者的患糖尿病的幾率高，但是其發(fā)生機制尚不明確，可能與體液免疫有關。馬艷紅、楊光輝[10]的研究結果顯示，幽門螺桿菌陽性的患者的壁細胞抗體與胰島細胞抗體均高于幽門螺桿菌檢測為陰性的對照組。通過對兩組患者的血糖水平進行監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，幽門螺桿菌陽性患者的血糖水平明顯高于幽門螺桿菌陰性的患者血糖水平，且患者的血糖水平與患者檢測出的幽門螺桿菌的數(shù)量呈正比，研究數(shù)據(jù)具有統(tǒng)計學意義。同時，研究還發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌根治之后患者的血糖水平明顯下降。由此可知，幽門螺桿菌感染與糖尿病具有一定的相關性。

8其他

營養(yǎng)不均衡也是肝源性糖尿病發(fā)生的相關因素之一，營養(yǎng)過?；蚴菭I養(yǎng)不良均會導致肝臟的代謝功能紊亂，肝臟對糖的代謝能力也會因此下降。同時，患者營養(yǎng)不良的時候，胰島細胞會因缺乏營養(yǎng)而變性，進而使胰島素的分泌功能降低，而患者鋅、鎂、鉀等物質的缺乏會導致患者的胰島素活性降低，進而對葡萄糖的代謝能力減弱，使血糖水平增高；而營養(yǎng)過剩的患者會逆向影響患者的血糖代謝，長時間的營養(yǎng)過剩會導致患者的胰島細胞一直處于超負荷的狀態(tài)，久而久之會導致患者的胰島細胞的胰島素分泌功能減弱甚至衰竭[11]。此外，藥物、酒精等因素也會對患者的胰島素代謝產生一定的影響。眾所周知，遺傳因素對糖尿病的發(fā)病有直接影響，因此種族也可能成為糖尿病的發(fā)病因素，這也可能是黑色人種糖尿病的發(fā)病的獨立預測因素。

綜上所述，肝源性糖尿病不同于單純性糖尿病或是肝功能損傷的患者，糖尿病本身是一種慢性代謝性疾病，而肝臟是機體內最大的代謝器官與分泌器官，肝臟不僅對機體內的脂肪、糖、蛋白質等物質進行代謝，同時，肝臟還分泌多種酶為營養(yǎng)物質的代謝提供必要的條件，當患者的肝臟功能收到損傷的時候，患者體內多種物質的代謝均會收到不同程度的影響，其中，較為明顯的就是對葡萄糖代謝的影響。機體的糖代謝紊亂會導致機體的能量供應紊亂，如果肝源性血糖紊亂不能及時的進行調整患者就會發(fā)生肝源性糖尿病。由于肝源性糖尿病的發(fā)病率在逐年增加，人們對其發(fā)生機制的研究也不斷的增加，并取得了一定的進展，業(yè)內普遍認為肝源性糖尿病的發(fā)生機制與肝功能代謝異常具有直接的相關性，肝功能代謝異常會直接導致患者的葡萄糖代謝紊亂，因為肝功能異常的時候，肝臟對糖原的合成與分解能力直接減弱，同時，糖酵解所需要的酶也會由于肝功能異常而出現(xiàn)異常。此外，肝功能障礙的時候，胰島素的分泌與清除均會發(fā)生改變，直接影響患者的血糖的代謝。而門靜脈側支循環(huán)的建立、病毒與免疫復合物的影響、幽門螺桿菌感染以及其他因素都會導致肝源性糖尿病的發(fā)生，隨著醫(yī)療技術的發(fā)展以及研究的不斷深入，肝源性糖尿病的發(fā)病機制會更加明晰。

[參考文獻]

[1]涂盛,邵安文,葉真,等.肝源性糖尿病發(fā)病機制研究進展[J].中華肝臟病雜志,2014,22(1):78-80.

[2]李艷,張國梁,方朝暉,等.肝源性糖尿病發(fā)病機制研究進展[J].中醫(yī)藥臨床雜志,2012,24(2):171-173.

[3]劉紅冬,張囡囡,蘇言輝,等.肝源性糖尿病維生素D與肝硬化分級相關性研究[J].中國醫(yī)師進修雜志,2014,37(31):39-41.

[4]米林香,安紀紅.肝病性糖尿病的發(fā)病機制及治療進展[J].醫(yī)學與哲學,2012,33(16):49-51.

[5]蘇英,郭長青,高鵬,等.HCV所致慢性肝病中肝源性糖尿病的發(fā)生率與血糖水平[J].鄭州大學學報：醫(yī)學版,2012,47 (3):420-422.

[6]滿珂,王永勤,董鵬,等.肝源性糖尿病的臨床診治進展[J].中國實驗診斷學,2013,17(7):1362,封3.

[7]曾俊濤,陳靜.血清瘦素水平與肝源性糖尿病發(fā)病機制的相關性[J].中國熱帶醫(yī)學,2014,14(2):219-220.

[8]林立英.肝源性糖尿病48例臨床分析[J].中國基層醫(yī)藥, 2012(8):1235-1236.

[9]莊桂鳳,張杰偉,曾仕平,等.肝源性糖尿病臨床分析[J].中國醫(yī)藥,2012,7(9):1105-1106.

[10]馬艷紅,楊光輝,蘭淑萍,等.肝源性糖尿病的臨床特點及治療策略[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生,2012,50(11):25-27.

[11]羅玲,吉麗,王穎霞,等.120例肝源性糖尿病患者臨床特點分析[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學進展,2013,13(12):2345-2348.

收稿日期：（2015-11-08）

DOI：10.16658/j.cnki.1672-4062.2016.03.191

[通訊作者]楊廣民（1964-），男，吉林長春人，博士，教授，主任檢驗技師，主要從事腫瘤實驗診斷方面的研究，E-mail: jlygm@163.com。

[作者簡介]王一琳（1980-），男，吉林長春人，碩士研究生，初級檢驗師，研究方向：免疫學。

[中圖分類號]R587.1

[文獻標識碼]A

[文章編號]1672-4062（2016）02（a）-0191-03