重組人血管內皮抑素聯合TACE治療中晚期原發性肝癌

重組人血管內皮抑素聯合TACE治療中晚期原發性肝癌

原發性肝癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，其惡性程度及病死率均較高，根治性手術切除仍是首選方案。但大部分患者發現時存在肝功能差、門脈癌栓、轉移、腫瘤巨大、瘤體位置特殊等因素，已無法進行手術治療。經肝動脈化療栓塞術（TACE）是無法手術切除的中晚期肝癌的重要治療方法之一，但單獨使用遠期療效仍難以達到理想的效果，原因可能是TACE術后腫瘤組織缺血缺氧，使血清低氧誘導因子1α(HIF-1α)表達增加，進一步上調血管內皮生長因子（VEGF）的表達[1]，從而促進腫瘤新生血管的形成，降低TACE療效。重組人血管內皮抑制素是阻止腫瘤新生血管生成的靶向治療藥物，通過作用于腫瘤新生血管的內皮細胞，阻礙血管內皮細胞的增殖和遷徙，能夠對抗VEGF的促血管生成作用[2-3]，可減少腫瘤新生血管的生成，抑制腫瘤側支循環建立。因此，本研究擬觀察重組人血管內皮抑素聯合TACE治療中晚期原發性肝癌的療效及不良反應。

1 資料與方法

1.1 病例資料 選取2011年7月～2014年6月入我院的中晚期原發性肝癌患者70例，其中男性40例，女性30例，年齡30～75（48.32±4.42）歲；病灶直徑2.0～13.0（5.62±0.45）cm；肝功能Child-Pugh分級均為A或B級。所有患者均經肝穿刺活檢、甲胎蛋白（AFP）檢測、影像學檢查、乙肝病史等確診為原發性肝癌中晚期，且由肝膽外科會診無手術指征，無TACE及重組人血管內皮抑素使用禁忌證，預計生存期＞90 d，PS評分≤2分。患者治療意愿，分為對照組（n=36例）和觀察組（n=34例）。所有患者均已履行知情告知義務，并簽署知情同意書。治療方案通過醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 治療方法 對照組：采用Seldinger法，通過在股動脈穿刺插管至肝固有動脈，并超選至腫瘤供血動脈，造影觀察腫瘤染色，確定腫瘤病灶后，將多柔比星40 mg、順鉑40 mg、5-氟脲嘧啶1 g等化療藥物與4～10 ml碘化油制成混懸乳劑后，經導管將上述混合液注入腫瘤組織的供血動脈。

觀察組：在TACE術前，靜脈滴注重組人血管內皮抑素（商品名：恩度；山東先聲麥得津生物制藥有限公司，國藥準字S20050088）15 mg，連用5 d；然后再接受TACE治療，術中將重組人血管內皮抑素30 mg加入化療藥物和碘化油制成的混合液內，經導管注入腫瘤組織的供血動脈；術后再次給予重組人血管內皮抑素15 mg靜脈滴注，連用7 d。

所有患者均行2次TACE治療，兩次TACE之間間隔1個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 療效判斷標準 觀察治療前后腫瘤大小情況，使用WHO制定的實體瘤客觀評價標準評判療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定病情（SD）和病情進展（PD）。疾病控制=CR+PR+SD。

1.3.2 血清VEGF和AFP水平 分別在治療前和治療后1 w、3 w，采集患者外周靜脈血5 ml，離心后取血清，采用ELISA法檢測血清VEGF水平，試劑盒由上海科華生物工程股份有限公司提供；采用日本東曹AIA-1800型全自動免疫發光分析儀測定（化學發光法）AFP水平。

1.3.3 毒副反應 觀察記錄治療期間患者的不良反應發生情況。

1.4 統計學方法 利用SPSS13.0軟件包進行數據處理，計量資料以x±s表示，組間比較采用t檢驗，計數資料比較則采用χ2檢驗，以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組療效比較 治療結束后1個月，使用增強CT檢查腫瘤變化情況進行療效評價。觀察組疾病控制率為 85.3%，顯著高于對照組的63.9%(P＜0.05，表1)。

2.2 兩組血清AFP及VEGF水平比較 治療后，兩組AFP水平均較治療前明顯降低 (P<0.05)，而觀察組的降低幅度大于對照組；治療后兩組VEGF的變化與AFP不同，對照組水平VEGF水平升高，而觀察組則降低，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2.3 兩組毒副反應發生比較 兩組毒副反應主要為惡心、嘔吐、骨髓抑制，但程度均較輕，均在可控范圍，給予對癥處理后好轉。兩組均無出血、肝功能Child-Pugh分級為C級的病例，兩組毒副反應發生率比較無統計學差異(P>0.05，表4)。

3 討論

流行病學研究表明，原發性肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是最常見的惡性腫瘤之一，其惡性程度高，預后差。原發性肝癌患病率是全球腫瘤發病的第5位，每年新發病人數大約56.4萬人，其中80%在亞洲，而在我國每年新發病的原發性肝癌病人高達30萬人左右，已成為癌癥死亡原因的第1位。

由于肝癌早期不易被發現，確診時80%的患者已無法手術治療，而且手術切除后大量患者肝癌易復發。因此，目前對肝癌的治療除手術切除外，介入治療即肝動脈化療栓塞 （transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是最主要的治療方法之一。但TACE治療原發性肝癌長期生存率仍較低。1、2、3年生存率在60%、23%、13%左右。TACE絕大部分效果來自于碘化油栓塞。因此，如何增加TACE的效果，同時防止TACE后腫瘤供血側支循環建立、腫瘤血供恢復、腫瘤復發是目前中晚期肝癌治療中面臨的一大難題。

重組人血管內皮抑制素可以作用于VEGF的受體KDR，阻止VEGF與內皮細胞結合，進而阻斷VEGF效應，發揮抗血管生成的作用[4]。大量臨床前研究和臨床研究[5]都證實，直接和間接的抗血管生成治療能使腫瘤血管發生正常化。腫瘤血管正常化后，更有利于運輸治療藥物到腫瘤細胞，提高治療效果。本研究觀察組在TACE術前給予靜脈滴注重組人血管內皮抑制素，使肝癌血管正常化，更利于TACE術中所用重組人血管內皮抑制素及化療藥物進入腫瘤，提高療效。術中將重組人血管內皮抑制素與碘化油和化療藥物乳化后注入腫瘤血管，有利于抗血管生成作用持續緩慢的發揮，抑制腫瘤微環境的VEGF水平。術后再次連續使用7 d重組人血管內皮抑制素，可降低血清中VEGF高表達，阻斷腫瘤血供的恢復。本研究結果發現，兩組VEGF水平治療前是基本相同，對照組經TACE后1 w時，VEGF表達達到峰值，推測與腫瘤組織及細胞缺血、缺氧有關，其可誘導缺氧誘導因子1α（HIF1α）表達，增加VEGF基因轉錄，使VEGF mRNA穩定性增加，上調VEGF及其受體的表達，以及癌細胞和血管內皮細胞之間相互影響、雙向旁分泌VEGF等產生綜合生物效應的結果。此后TACE后3 w時，VEGF表達水平出現緩慢下降，但仍高于治療前水平，略下降，考慮TACE持續作用，腫瘤細胞逐漸凋亡，分泌VEGF減少。相反，觀察組經恩度全療程參與治療后，VEGF的表達水平呈持續下降趨勢，也沒有出現中途的反彈，而其治療效果較對照組得到改善，疾病控制率達到 85.3%，顯著高于對照組的63.9%。

在血清AFP水平方面，同樣觀察組治療前后血清AFP下降幅度也是明顯大于對照組。此外，加入恩度后，觀察組在毒副反應方面與對照組之間沒有表現出明顯差異，說明該治療方法是安全的。雖然使用重組人血管內皮抑制素理論上存在出血風險，但在本研究中并未出現。有研究表明,抗血管生成與栓塞治療相結合,可以增強腫瘤的栓塞療效[6]，與本研究結論一致。

綜上所述，重組人血管內皮抑素聯合TACE治療中晚期原發性肝癌可以有效提高療效，且不增加毒副反應，值得進一步探索研究。

[1] 郭振英，曹伯良.血管內皮生長因子及相關促腫瘤血管生成分子及靶向治療[J].中華病理學雜志，2010,39（4）：282-285.

[2] Jubb Am，Hurwitz HI，Bai W，et al.Impact of vascular endothelial growth factor-A expression，thrombospondin-2 expression，and microvessel density on the treatment effect of bevacizumab in metastatic colorectal cancer[J].Clin Oncol, 2006,24(2):217-227.

[3] 王革芳,程永德,王詠梅,等.靜脈滴注重組人血管內皮抑素聯合動脈灌注化療治療晚期惡性腫瘤的臨床觀察[J].介入放射學雜志,2009,l8(4)：270-273.

[4] Ling Y,Yang Y,Lu N,et al.Endostar,a novel recombinant human endostatin,exertsantiangiogenic effect via blocking VEGF induced tyrosine phosphorylation of KDR/Flk-1 of endothelial cells[J].Biochem Biophys Res Commun,2007,361(1):79-84.

[5] Fukumura D, Jain RK. Tumor microvasculature and microenvironment:targets for anti-angiogenesis and normalization [J].Microvasc Res,2007,74(2-3):72-84.

[6] Wang Z,Li Z.Antiangiogenic therapy combined with TACE-more beneficial therapeutic effect in HCC[J].Aliment Pharmacol Ther, 2010,31:1153-1154.

陳 滔，張 濤，朱亞杰，李 東，李 焱，劉明昌，程 朋

目的觀察重組人血管內皮抑素聯合TACE治療中晚期原發性肝癌的療效。方法 選取70例中晚期原發性肝癌患者，按患者治療意愿分為對照組（36例）和觀察組 （34例），對照組給予TACE治療，觀察組在TACE基礎上聯合重組人血管內皮抑素治療。治療結束后，觀察比較兩組的療效及毒副反應。結果觀察組疾病控制率為 85.3%，顯著高于對照組的63.9% (P<0.05)；治療后，兩組AFP水平均較治療前明顯降低(P<0.05)，而觀察組的降低幅度大于對照組；治療后對照組VEGF水平升高，而觀察組則降低，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組毒副反應的發生率比較無統計學差異(P>0.05)。結論 重組人血管內皮抑素聯合TACE治療中晚期原發性肝癌可以有效提高療效，且不增加毒副反應，值得進一步探索研究。

重組人血管內皮抑素；經肝動脈化療；栓塞術；肝癌

Treatment of metaphase and advanced HCC by endostatin combined with TACE

Chen Tao,Zhang Tao,Zhu Yajie,Li Dong,Li Yan,Liu Mingchang,Cheng Peng Center for Diagnosis and Treatment of Tumor, General Hospital of Chengdu Military Command,Chengdu,Sichuan,610083,China

endostatin;TACE;embolization;liver cancer

R 735.7

A

1004-0188（2016）04-0353-04

10.3969/j.issn.1004-0188.2016.04.002

2015-12-18）

中華國際醫學交流基金項目(CIMF-F-H001-210)

610083成都，成都軍區總醫院腫瘤診治中心

程 朋，電話：028-86570502，13908188725;E-mail:chp912@sina.com

[Abstract] ObjectiveTo explore the curative effects of endostatin combined with TACE on metaphase and advanced HCC.MethodsSeventy cases of metaphase or advanced HCC were selected and divided into observation group(34 cases)and control group (36 cases)according to the treatment intention.The patients in the control group were given TACE only,while those in the observation group were given TACE combined with endostatin.The curative effects and adverse reactions were observed and compared between the two groups after the treatment.ResultsThe disease control rate of the observation group was 85.3%which was significantly higher than that of the control group(63.9%)(P＜0.05).After the treatment,the levels of AFP in the two groups significantly decreased(P＜0.05),while the decreasing extent of the observation group was larger than that of the control group.The VEGF levels of the control group increased,while those of the observation group decreased after the treatment.The difference was significant(P＜0.05).There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups(P＞0.05).ConclusionTACE combined with endostatin can improve the curative effects on metaphase and advanced HCC without additional side effects,which is worthwhile to be further studied.