英夫利昔單抗聯合硫唑嘌呤治療克羅恩病的臨床療效

陳 蘭，文 峰，余衛中，夏伶俐，肖 丹

英夫利昔單抗聯合硫唑嘌呤治療克羅恩病的臨床療效

陳 蘭，文 峰，余衛中，夏伶俐，肖 丹

目的研究英夫利昔單抗聯合硫唑嘌呤治療克羅恩病的臨床療效。方法臨床入選180例中重度克羅恩病患者，隨機分為硫唑嘌呤組、英夫利昔組及聯合治療組，每組60例，分別給予硫唑嘌呤、英夫利昔單抗及硫唑嘌呤聯合英夫利昔單抗治療。比較3組的疾病緩解率、黏膜愈合率以及治療前后的ALB(血清白蛋白)、TLB（血清總蛋白）、WBC（白細胞）、CRP（C反應蛋白）及ESR（血沉）水平和不良反應情況。結果治療第6 w時，3組疾病緩解率無統計學差異（P>0.05）；治療第10、18及26 w時，聯合治療組的疾病緩解率均較其他兩組明顯升高(P<0.05)。治療第26 w時，硫唑嘌呤組黏膜愈合率為16.67%（10/ 60），英夫利昔組為28.33%（17/60），聯合治療組為51.67%（31/60），聯合治療組黏膜愈合率較其他兩組明顯升高 (P<0.05)。治療26 w后，3組的ALB、TLB水平均較治療前明顯升高，而WBC、CRP及ESR均較治療前明顯降低(P<0.05)，且聯合治療組的上述指標改善幅度顯著大于其他兩組(P<0.05)；3組的不良反應發生率無統計學差異（P>0.05），3組均未出現嚴重并發癥。結論硫唑嘌呤聯合英夫利昔單抗可以顯著提高中重度克羅恩病患者的疾病緩解率和內鏡下黏膜愈合率，同時具有較好的安全性，是克羅恩病較好的治療方案。

克羅恩病；英夫利昔單抗；硫唑嘌呤；療效

克羅恩病屬于一種腸道慢性炎癥性疾病，其具體發病機制尚不明確，主要累及末端回腸和右半結腸，臨床表現主要為腹痛、腹瀉、體重下降、瘺管、腸梗阻；腸道持續的炎癥反應最終導致腸道穿孔、腸道狹窄、梗阻、瘺管形成等并發癥，嚴重影響了患者的健康[1-3]。隨著對克羅恩病發病機制的不斷深入研究，該病的治療方案發生了較大轉變，免疫制劑（硫唑嘌呤、巰嘌呤和甲氨蝶呤）和生物制劑（腫瘤壞死因子單抗）已逐步替代傳統的抗炎藥物，目前英夫利昔單抗和硫唑嘌呤均是治療克羅恩病的主要藥物，而且英夫利昔單抗聯合硫唑嘌呤治療克羅恩病具有顯著的臨床效果，具有縮短療程、減少并發癥以及延緩疾病進展等優點[4-6]。然而，相關研究顯示，兩種藥物合用會增加藥物不良反應情況發生，主要包括嚴重中性粒細胞減少癥和血小板減少癥、嚴重機會致病菌感染、肝脾相關T細胞淋巴瘤等[7-8]。因此，兩藥聯合治療克羅恩病尚存在爭議，而目前在中國人群中采用兩藥聯合治療克羅恩病的相關研究甚少。本研究旨在探究英夫利昔單抗聯合硫唑嘌呤治療克羅恩病的安全性和有效性，為臨床提供一定的理論依據。

1 資料與方法

1.1 病例資料 連續入選2011年6月～2015年6月筆者收治的中重度克羅恩病患者180例，根據臨床表現、影像學、內鏡檢查等確診，診斷標準符合2012年廣州炎癥性腸病診斷與治療的共識意見。排除標準：臨床資料不全、肺結核、病毒性肝炎以前其他潛在感染患者；有明確的器質性心臟病、糖尿病、嚴重的肝腎功能異常患者。均向所有入選對象履行過知情告知義務，并取得知情同意，同時取得本院醫學倫理委員會的批準。根據患者入院先后順序進行編號，采用隨機數字表法將其分成硫唑嘌呤治療組、英夫利昔單抗治療組及兩藥聯合治療組，每組60例，3組的一般臨床資料比較均無統計學差異（P＞0.05，表1），具有可比性。

1.2 治療方法 英夫利昔組于第1 d、第2 w和第6 w，分別靜脈輸注英夫利昔單抗（Cilag AG，國藥準字S20120012）5 mg/(kg·d)，每8 w一個治療周期；硫唑嘌呤組于第0、2和6 w口服硫唑嘌呤 （德國Heumann PCSGmbH，國藥準字 H20100042）2.5 mg/(kg·d)，每8 w一個治療周期；聯合治療組采用上述兩種藥物聯合治療。每位患者至少治療30 w，必要時根據患者情況可延長用藥至50 w。

1.3 觀察指標 評價患者治療后的疾病緩解率和黏膜愈合率，評價方法按照參考文獻[9-10]進行；觀察記錄治療過程中患者的不良反應情況；分別在治療前后，采集患者的清晨靜脈血，檢測ALB(血清白蛋白)、TLB（血清總蛋白）、WBC（白細胞）、CRP（C反應蛋白）及ESR（血沉）。

1.4 統計學方法 采用SPSS16.0統計軟件分析數據，計量資料行正態分布檢驗，非正態分布的計量資料采用自然對數轉換成正態分布，統計描述用x±s表示，比較兩組間計量資料采用獨立樣本t檢驗；組間計數資料比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 3組緩解率比較 治療第6 w時，3組疾病緩解率無統計學差異（P>0.05）；治療第10、18及26 w時，聯合治療組的疾病緩解率較其他兩組明顯升高(P<0.05)。見表2。

2.2 3組黏膜愈合率 治療第26 w時，硫唑嘌呤組黏膜愈合率為 16.67%（10/60），英夫利昔組為28.33%（17/60），聯合治療組為51.67%（31/60），聯合治療組黏膜愈合率較其他兩組明顯升高(P<0.05)。

2.3 3組生化指標治療前后比較 治療26 w時，3組的ALB、TLB水平均較治療前明顯升高，而WBC、CRP及ESR均較治療前明顯降低(P<0.05)，且聯合治療組的上述指標改善幅度顯著大于其他兩組(P<0.05)。見表3。

2.4 3組不良反應發生率情況 3組均未出現嚴重并發癥，3組不良反應發生率無統計學差異 （P> 0.05，表4）。

3 討論

據相關研究顯示，克羅恩病的主要病理學改變為腸壁穿透性炎癥、細胞浸潤、裂隙樣潰瘍伴非干酪樣肉芽腫形成等，因而長期的慢性炎癥反應系其主要的病理基礎[11]。目前，克羅恩病的治療原則主要是改善患者的臨床癥狀，誘導緩解，提高內鏡下黏膜愈合率，促進腸道黏膜組織解剖學恢復及其功能恢復，延緩手術治療，降低腸道功能喪失率以及致殘率。以往，水楊酸制劑、糖皮質激素以及免疫抑制劑等傳統的抗炎藥物均是克羅恩病的主要治療藥物，其中硫唑嘌呤是最為長期的一種非特異性免疫抑制劑，其主要是通過抑制DNA、RNA以及蛋白質的合成，從而發揮抗炎作用，但其臨床緩解率和黏膜愈合率均較低。

英夫利昔屬于一種小鼠抗人 TNF-α嵌合型IgG1抗體，可靶向中和巨噬細胞和T細胞表面的TNF-α而發揮治療作用，是目前療效較為確切、應用較為廣泛的生物制劑。Papadakis等[12]研究發現，長期接受英夫利昔治療可以顯著減輕CD患者疾病活動性，取得較好的臨床效果，可以顯著減少糖皮質激素的使用劑量，甚至停止使用。Cottone等[13]采用隨機雙盲實驗研究發現，與硫唑嘌呤單用比較，英夫利昔單用和兩藥聯合治療方法可以獲得較高的無激素臨床緩解率，并且硫唑嘌呤聯合英夫利昔治療效果最好。本研究發現，在治療的早期（6 w），3組的緩解率無明顯差異；而在第10、18及26 w時，聯合治療組的緩解率均較硫唑嘌呤組或英夫利昔組明顯升高，同時聯合治療組黏膜愈合率也較硫唑嘌呤組或英夫利昔組明顯升高，而且3組的不良反應發生率無統計學差異，3組均未出現嚴重并發癥，表明硫唑嘌呤聯合英夫利昔治療方案具有較好的有效性和安全性。

綜上所述，硫唑嘌呤聯合英夫利昔單抗可以顯著提高中重度克羅恩病患者的臨床緩解率和內鏡下黏膜愈合率，同時具有較好的安全性，是克羅恩病較好的治療方案，值得臨床推廣應用。

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Clinical curative effects of infliximab combined with azathioprine on Crohn's disease

Chen Lan1,Wen Feng2,Yu Weizhong1,Xia Lingli1,Xiao Dan11.Department of Gastroenterology,Sixth Hospital of Wuhan City, Affiliated Hospital of Jianghan University,Wuhan,Hubei,430015,China;2.Department of Gastroenterology,Hospital 161 of PLA, Wuhan,Hubei,430010,China

Crohn's disease;infliximab;azathioprine;curative effect

R 516.1

A

1004-0188（2016）04-0403-04

10.3969/j.issn.1004-0188.2016.04.020

2015-10-22）

430015武漢，江漢大學附屬醫院武漢市第六醫院消化內科（陳 蘭，余衛中，夏伶俐，肖 丹）；解放軍161醫院消化內科（文 峰）

[Abstract] ObjectiveTo investigate the clinical curative effects of infliximab combined with azathioprine on Crohn's disease.Methods180 patients with midrange or severe Crohn's disease were selected and randomly divided into azathioprine group, infliximab group,and combined treatment group with 60 cases in each group which received the treatment with azathioprine, infliximab,and the combination,respectively.Comparison was made in the remission rate of disease,the healing rate of mucous membrane,and ALB,TLB,WBC,CRP,and ESR before and after the treatment and the incidence of adverse reactions among the three groups.ResultsIn the 6th week of the treatment,there was no significant difference in the remission rate among the three groups(P＞0.05).In the 10th,18th,and 26th week of the treatment,the remission rate of the combination group significantly increased compared with those in the other two groups(P＜0.05).In the 26th week of the treatment,the healing rates of mucous membrane in the azathioprine,the infliximab group,and the combined treatment group were 16.67%(10/60),28.33% (17/60),and 51.67%(31/60), respectively.The healing rate of the combined treatment group increased significantly compared with those in the other two groups(P＜0.05).In the 26th week of the treatment,the ALB and TLB levels of the three groups increased significantly compared with those before the treatment,while the WBC,ESR,and CRP levels decreased significantly (P＜0.05).The improvements of those indexes in the combined treatment group was larger than those in the other two groups(P＜0.05).There was no significant difference in the incidence of adverse reactions among the three groups(P＞0.05),and no serious complications occurred.ConclusionThe combination of infliximab and azathioprine can significantly increase the remission rate and healing rate of mucous membrane in patients with midrange or severe Crohn's disease.At the same time,it has good safety and is an effective method for the treatment on Crohn's disease.