消癰潰得康及其拆方預防乙醇致大鼠急性胃黏膜損傷的抗氧化機制＊

董文秀，才麗平＊＊，花 夢，李 寧，2，孫云峰，蔣 寧，Timothy Helland，林庶茹，鄭洪新，周學文

（1.遼寧中醫藥大學分子生物實驗室 沈陽 110084；2.遼寧中醫藥大學中醫臟象理論及應用教育部重點實驗室 沈陽 110084；3.遼寧中醫藥大學第一臨床學院消化內科 沈陽 110032）

消癰潰得康及其拆方預防乙醇致大鼠急性胃黏膜損傷的抗氧化機制＊

董文秀1，才麗平1＊＊，花 夢1，李 寧1，2，孫云峰1，蔣 寧1，Timothy Helland3，林庶茹1，鄭洪新1，周學文3

（1.遼寧中醫藥大學分子生物實驗室 沈陽 110084；2.遼寧中醫藥大學中醫臟象理論及應用教育部重點實驗室 沈陽 110084；3.遼寧中醫藥大學第一臨床學院消化內科 沈陽 110032）

目的：探討消癰潰得康及其拆方對乙醇致大鼠急性胃黏膜損傷的保護作用及機制。方法：將48只Wistar大鼠隨機分為正常組、模型組、消癰潰得康組、清熱解毒組、和血止血組、托里生肌組。給藥組連續給藥5天，末次給藥1 h后，模型組和給藥組灌胃1 mL無水乙醇，作用1 h，造成大鼠急性胃黏膜損傷。以大體及光鏡下觀察評價消癰潰得康及其拆方對胃黏膜損傷的保護作用；采用生化檢測法檢測胃組織中谷胱甘肽（Glutathione，GSH）含量、脂質過氧化物（Lipid Peroxide，LPO）含量以及誘導型一氧化氮合酶（Inducible Nitric Oxide Synthase，iNOS）活力的變化。結果：消癰潰得康及各拆方組潰瘍指數明顯低于模型組（P＜0.01），給藥組與模型組比較大鼠胃組織中GSH含量明顯高于模型組（P＜0.01），LPO含量明顯低于模型組（P＜0.01），iNOS酶活力明顯低于模型組（P＜0.01）。結論：消癰潰得康對乙醇誘導的大鼠急性胃損傷具有明顯的保護作用，其中消癰潰得康組和清熱解毒組藥物作用最為明顯，提示乙醇誘導的大鼠急性胃損傷符合中醫毒熱證證型，消癰潰得康及各拆方對其保護作用的機制可能與抗氧化有關。

消癰潰得康 乙醇致胃損傷 抗氧化

中藥消癰潰得康根據活動期胃潰瘍的“毒熱”病因理論[1]，以黃芪、黃連為君藥，苦參、浙貝母、蒲公英等為臣藥，佐以白及、柴胡、人參等藥，使以甘草，共奏清熱解毒、消癰生肌之功效，對胃潰瘍活動期患者具有較好的治療作用[2]，動物實驗證明能夠促進乙酸所致大鼠胃潰瘍的愈合[3]。隨著人們生活水平的提高及生活壓力加大，酒精成為致胃黏膜損傷的主要因素，中藥消癰潰得康對酒精引起的胃損傷的保護作用如何有待進一步確認。

中醫學認為，酒性辛熱，過用有毒性作用。現代研究表明，酒精作用于胃黏膜，引起活性氧簇（Reactive Oxygen Species，ROS）大量產生[4]，氧化與抗氧化防御的失衡是酒精引起胃黏膜損傷最重要的發病機制。ROS使LPO作用增強造成胃黏膜組織損傷；同時誘發iNOS的產生，促進NO大量合成，過度產生的NO與超氧陰離子反應產生一種過氧亞硝基陰離子，過氧亞硝基陰離子進一步促進細胞內脂質過氧化，加重細胞膜損傷。GSH能夠使過氧化氫代謝為水，具有消除活性氧的傷害性作用。研究表明酒精引起的胃損傷大鼠胃組織中LPO水平升高[5]、iNOS活性增強[6]、GSH水平降低[7]。關于中藥抗氧化的研究結果顯示，消癰潰得康方中的某些中藥及其單體具有抗氧化作用[8-10]。因此，本研究旨在探討消癰潰得康對酒精引起大鼠胃黏膜損傷起到保護作用及其抗氧化作用機制。

1 材料

1.1 實驗動物

健康SPF級雄性Wistar大鼠，體質量200± 20 g，購于北京維通利華實驗動物技術有限公司，許可證號：SCXK(京)2012-0001。動物飼養室溫度20±2℃，相對濕度50%-60%，顆粒飼料喂養，自由飲水。

1.2 藥物與試劑

消癰潰得康方藥物由黃芪15 g、黃連6 g、苦參10 g、浙貝母10 g、白及10 g、海螵蛸15 g、蒲公英15 g、柴胡10 g、丹參10 g、人參10 g、甘草10 g、三七粉3 g組成。清熱解毒組藥物由蒲公英15 g、苦參10 g、柴胡10 g、浙貝母10 g、黃連6 g組成。和血止血組藥物由海螵蛸15 g、白及10 g、丹參10 g、三七3 g組成。托里生肌組藥物由黃芪15 g、人參10 g、甘草10 g組成。以上藥物均購自于北京同仁堂(亳州)飲片有限責任公司。GSH（批號：20151102）、LPO（批號：20151104）、iNOS（批號：20150728）檢測試劑盒均購自于南京建成生物工程研究所。BCA蛋白定量測定試劑盒（北京鼎國昌盛生物技術有限責任公司，批號56100160）。

1.3 儀器

實驗所用儀器包括：生物組織自動脫水機（湖北省孝感市亞光醫用電子技術有限公司，型號：ZT-14S1）、生物顯微鏡（日本Olympus公司，型號：BX50-32E）、BIOFUGE STRATOS高速冷凍離心機（美國Thermo公司，型號：SORVALL Stratos）、超純水處理裝置（美國Millipore公司，型號：Milli-Q）、酶標儀（美國Thermo公司，型號：Multiskan FC）。

2 方法

2.1 分組、給藥與模型建立

按完全隨機設計法將48只大鼠分成6組，每組8只，分別為：正常組、模型組、消癰潰得康組、清熱解毒組、和血止血組、托里生肌組。各組中藥按照中藥煎煮標準規程常規水煎煮兩次，將兩次混合藥液分別濃縮成生藥濃度為0.646 0、0.265 0、0.197 9、0.182 3 g·mL-1的消癰潰得康及各拆方方藥的水煎液（灌胃時按1 mL/100 g大鼠體重的藥物劑量）。除正常組、模型組外，各給藥組大鼠按藥物成人臨床用藥劑量6.25倍、每天早晚兩次灌胃，連續5天。正常組和模型組給予等體積生理鹽水。末次給藥前大鼠禁食24 h，末次給藥1 h后，正常組給予1 mL生理鹽水，模型組和各給藥組給予1 mL無水乙醇，作用1 h，造成大鼠急性胃黏膜損傷。

2.2 動物處理和標本采集

大鼠灌胃無水乙醇1 h后，按3.5 mL·kg-1大鼠體質量，以10%水合氯醛腹腔麻醉；麻醉后，沿腹中線打開腹腔，取胃，沿胃大彎剪開胃壁，0.9%的氯化鈉溶液沖洗胃部食物殘渣，展平，數碼相機拍照以備留作損傷面積的計算、統計；拍照后，分割胃組織，將一半胃組織放入4%多聚甲醛溶液中固定，留作組織病理學觀察，另一半存于-70℃冰箱以備生化檢測。

2.3 潰瘍指數計算

采用美國MEDIA CYBERNETICS公司開發的Image-Pro Plus（IPP）圖像處理分析軟件進行評價。潰瘍指數=胃黏膜損傷面積相加之和÷胃黏膜總面積。

2.4 胃組織病理學觀察

將固定在4%多聚甲醛溶液中的胃組織按常規方法制片，HE染色，在光學顯微鏡下觀察各組胃黏膜損傷情況。

2.5 大鼠胃組織中GSH、LPO、iNOS水平的變化

準確稱取組織質量，按質量/g：體積/mL=1：4的比例加入4倍體積的生理鹽水，冰水浴條件下，制備成20%的組織勻漿，2 500 r·min-1離心10 min，取上清。按操作規程進行檢測。

2.6 統計學方法

采用SPSS 17.0軟件處理，用One-Way ANOVA進行分析，若方差齊則采用LSD-t檢驗，方差不齊則采用Tamhane's檢驗。所有數據以表示，P＜0.05認為差異有統計學意義，P＜0.01認為統計學差異顯著。

3 結果

3.1 胃黏膜肉眼觀察

正常組大鼠胃黏膜呈淡粉色，有光澤，表面光滑，粘膜皺壁完整。模型組大鼠胃黏膜水腫，呈潮紅充血狀態，黏膜表面出現點狀及條索狀出血，部分大鼠胃黏膜表面出現白色分泌物及皺襞明顯受損。各給藥組大鼠胃黏膜損傷情況較模型組均有不同程度的減輕，其中消癰潰得康組及清熱解毒組胃黏膜成淡紅色，僅有少量點狀出血，明顯優于模型組及其他給藥組。見圖1。

3.2 潰瘍指數計算

計算結果顯示各給藥組動物的潰瘍指數與模型組比較顯著減少，消癰潰得康組與清熱解毒組減少更明顯，結果具有顯著差異（P＜0.01）。見表1、圖2。

3.3 組織病理學觀察結果

光學顯微鏡下觀察，正常組大鼠胃黏膜上皮細胞呈單層柱狀、排列整齊，基本無卻缺損或脫落，胃底腺形狀規則，固有層細胞密度正常，黏膜固有層無炎細胞浸潤。表明灌胃生理鹽水對大鼠胃黏膜沒有造成損傷。模型組大鼠胃黏膜顯著充血、水腫，表層粘液分泌減少，粘液固有層有中性粒細胞和大單核細胞浸潤，但以中性粒細胞為主，上皮細胞有不同程度喪失或破損，部分腺體形狀不規則，主細胞和壁細胞數目明顯減少。消癰潰得康組大鼠胃黏膜上皮細胞完整，基本無充血、水腫，未見中性粒細胞浸潤，主細胞和壁細胞數明顯增多，各拆方組雖有不同程度病理損傷，但較模型組明顯減輕，尤其是清熱解毒組。見圖3。

3.4 大鼠胃組織中GSH、iNOS、LPO水平的變化

消癰潰得康及各拆方組胃組織GSH含量均高于模型組（P＜0.01），其中消癰潰得康組GSH含量略高于正常組及其他各拆方組，與之比較無顯著差異；消癰潰得康組、和血止血組及托里生肌組胃組織iNOS酶活力均顯著低于模型組（P＜0.01），清熱解毒組胃組織iNOS酶活力低于模型組，有統計學意義；消癰潰得康及各拆方組胃組織LPO含量均顯著低于模型（P＜0.01）。見表2、圖4。

圖1 各組大鼠胃黏膜大體觀察

表1 消癰潰得康及其拆方對大鼠無水乙醇致胃黏膜損傷模型損傷指數的影響（，n=8）

表1 消癰潰得康及其拆方對大鼠無水乙醇致胃黏膜損傷模型損傷指數的影響（，n=8）

組別 劑量/g·kg-1 損傷指數正常組 - 0模型組 - 0.364±0.043消癰潰得康組 12.90 0.002±0.002##清熱解毒組 5.31 0.011±0.006##和血止血組 3.96 0.152±0.033##托里生肌組 3.65 0.118±0.024##

圖2 各組大鼠胃黏膜損傷指數

4 討論

在對大鼠胃組織的大體觀察中，酒精造成大鼠胃黏膜充血、水腫、出血，為“毒熱”表征；消癰潰得康組及其拆方各組胃黏膜充血、水腫、出血癥狀明顯減輕，尤其是消癰潰得康組和清熱解毒組，表明消癰潰得康對酒精引起的大鼠胃黏膜損傷起到保護作用。根據中醫審因論治、以效測因的研究方法，消癰潰得康能有效保護酒精引起大鼠胃黏膜損傷，證明酒精引起的胃黏膜損傷符合毒熱病因，故其治法宜清熱解毒，消癰生肌，方用消癰潰得康。本實驗研究將消癰潰得康進行拆方研究，分別為清熱解毒組、和血止血組及托里生肌組。在對各拆方組大鼠胃組織的大體及鏡下觀察中，雖然各拆方組均能對酒精造成的大鼠胃黏膜損傷起到一定的保護作用，但清熱解毒組對酒精引起的大鼠胃黏膜損傷的保護作用優于其他兩組并與消癰潰得康組效果接近，進一步說明酒精造成胃黏膜損傷動物模型符合毒熱病因。消癰潰得康全方效果優于各拆方組，是在治療時引入中醫外科消、托、補法，以癰論治，以達清熱解毒、消腐生肌，這也體現了中醫整體觀在中藥配伍中的應用。綜上所述，酒精造成大鼠胃黏膜損傷由毒熱病因所致，消癰潰得康全方起到明顯的保護作用，各拆方組中清熱解毒組效果最優。

圖3 各組中藥對大鼠胃黏膜病理損傷的影響（HE染色，x10）

表2 消癰潰得康及其拆方對胃黏膜損傷模型大鼠GSH、iNOS、LPO水平的影響（，n=8）

表2 消癰潰得康及其拆方對胃黏膜損傷模型大鼠GSH、iNOS、LPO水平的影響（，n=8）

注：與正常組比較，*P ＜0.05，**P＜0.01；與模型組比較，#P＜0.05，##P＜0.01。

組別 G S H / μ m o l · g-1 i N O S / U · m g-1 L P O / μ m o l · g-1正常組 3 5 . 4 4 ± 9 . 9 7 2 4 . 7 1 ± 3 . 1 6 5 . 6 0 ± 1 . 8 6模型組 2 0 . 9 7 ± 7 . 7 5* 4 6 . 1 3 ± 8 . 2 3** 1 0 . 1 4 ± 2 . 5 4**消癰潰得康組 5 4 . 4 7 ± 1 3 . 1 2## 2 8 . 7 1 ± 7 . 0 0## 6 . 4 3 ± 1 . 7 6##清熱解毒組 3 9 . 1 9 ± 5 . 9 1## 3 7 . 2 7 ± 5 . 7 4# 7 . 4 0 ± 1 . 2 7##和血止血組 4 3 . 0 4 ± 1 5 . 2 6## 3 4 . 0 4 ± 7 . 4 7## 7 . 2 3 ± 2 . 0 8##托里生肌組 4 5 . 1 5 ± 1 3 . 3 2## 2 8 . 0 9 ± 6 . 6 8## 6 . 3 0 ± 2 . 2 7##

圖4 各組大鼠胃組織GSH、iNOS、LPO水平

在酒精所致胃黏膜損傷中氧化應激為主要的發病機制[11]。氧化應激是指體內氧化系統和抗氧化系統的調控水平失衡產生大量的ROS。ROS對細胞造成損害，氧化應激參與多種病理過程[12]，也是胃腸道黏膜損傷的機制之一[6]。酒精作用于胃黏膜，引起ROS大量產生[11]，ROS能與生物膜的多不飽和脂肪酸發生脂質過氧化反應，通過脂質過氧化反應氧化細胞膜，過量產生的ROS導致脂質過氧化反應增強，使脂質過氧化物如LPO水平升高。已有實驗研究表明，酒精促進了胃黏膜的脂質過氧化反應[13]，引起酒精模型組大鼠LPO水平升高，破壞了胃黏膜細胞和細胞膜結構[5]。同時，酒精所引起的大量ROS釋放，破壞了體內氧化還原的平衡，引起多種免疫應答，使體內免疫系統釋放過量的炎癥因子[4]，這些炎癥因子使免疫細胞中iNOS表達增加，短時間內產生過量的NO[6]。一方面，Lima-Júnior等[14]研究表明，過量的NO與消化性潰瘍、慢性胃炎等胃腸道損傷相關；另一方面，過量的NO能迅速反應生成過氧亞硝酸鹽，啟動脂質過氧化反應，加重脂質過氧化。在酒精引起的大鼠胃黏膜損傷中檢測到iNOS的表達增加，表明由酒精引起的胃黏膜損傷，可能是通過iNOS表達增加誘導生成過量的NO。在抗氧化防御方面，GSH作為包括谷胱甘肽轉移酶在內的一些抗氧化酶類的還原劑和輔因子,是重要的胞質抗氧化劑[15]。GSH及其他抗氧化劑在自由基降解有著重要作用[16]，研究顯示，酒精能降低GSH的水平，尤其是在線粒體內。線粒體內需要保持高水平的GSH以清除因呼吸鏈活動產生的ROS。線粒體本身不能合成GSH，但可以通過線粒體膜上的載體蛋白運輸出來。酒精可以干擾這種載體蛋白的功能，從而導致線粒體內GSH的減少。在多個酒精造成大鼠胃黏膜損傷的實驗中[7,17,18]，酒精模型組大鼠GSH含量較正常組均明顯降低。

本實驗采用無水乙醇制備實驗性胃黏膜損傷模型。與正常組相比，酒精明顯降低了模型組大鼠胃組織GSH含量，并增加了大鼠胃組織iNOS活力及LPO含量，這些研究結果與以往的研究結果一致。在消癰潰得康及其拆方各組中，較模型組顯著降低了大鼠胃組織LPO含量及iNOS活力，提高了GSH含量。在以往對單味中藥的研究中，消癰潰得康方中的蒲公英含有豐富的抗氧化物質和抗氧化酶類，可通過抗氧化起到保護胃黏膜的作用[19]。在對中藥單體的研究中，消癰潰得康方中的黃芪總黃酮、皂苷及黃芪多糖[20-22]，甘草總黃酮[23,24]，柴胡皂苷[25]，白及多糖[26]，浙貝母多糖[27]都有清除超氧陰離子和羥基自由基，提高抗氧化水平，防止生物膜過氧化的作用。以上說明消癰潰得康是通過降低氧化應激水平，提高胃組織的抗氧化能力實現保護胃黏膜及防止其進一步發展成胃潰瘍的作用。

總之，消癰潰得康對酒精造成的大鼠胃黏膜損傷具有保護作用，其中全方組與拆方組清熱解毒方藥效果最優，其保護作用與抗氧化有關。

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Antioxidant Effects of Xiao Yong Kui De Kang Protecting Against Ethanol-Induced Acute Gastric Mucosal Injury in Rats

Dong Wenxiu1, Cai Liping1, Hua Meng1, Li Ning1,2, Sun Yunfeng1, Jiang Ning1, Timothy Helland3, Lin Shuru1, Zheng Hongxin1, Zhou Xuewen3
(1. Laboratory of Molecular Biology, Liaoning University of Traditional Chinese Medicine, Shenyang 110847, China; 2. Key Laboratory of Ministry of Education for TCM Viscera-State Theory and Applications, Liaoning University of Traditional Chinese Medicine, Shenyang 110847, China; 3. The First Clinical Medical Institute of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine, Shenyang 110032, China)

Xiao Yong Kui De Kang (XYKDK) is a traditional Chinese medical (TCM) compound used for the treatment of gastric ulcer. This study was aimed at investigating the effects of its constituents from XYKDK on ethanol-induced gastric mucosal injury in rats and the mechanism behind its effect. Forty-eight Wistar rats (SPF grade) were randomly divided into 6 groups in accordance with TCM terminology and differentiation: the control group, the model group and Xiao Yong Kui De Kang group (XYKDK), Qing Re Jie Du group (QRJD), He Xue Zhi Xue group (HXZX) and Tuo Li Sheng Ji group (TLSJ). Medicinal-administration groups were pretreated with their corresponding relevant medicine for five days prior. After 1 h following the final of the last administration, the model group and varying administration groups were given 1 mL of ethanol to cause acute gastric mucosal injury in rats, while animals were euthanized 1 h after ethanol ingestion. The protective effects of XYKDK and its constituents were evaluated by calculating lesion indices and observing pathological changes. The contents of glutathione (GSH), lipid hydroperoxide (LPO) and inducible nitric oxide synthase (iNOS) in gastric mucosa were measured with biochemical assay to determine the protecting mechanism. As a result, it was found that the lesion indices of XYKDK and its constituents were significantly lower than those of the model group (P ＜ 0.01). The contents of GSH in the gastric mucosa of administration groups were higher, while LPO and iNOS were lower than that of the model group (P ＜ 0.01). In conclusion, XYKDK and its constituents showed an obvious protective effect on ethanol-induced gastric mucosal injury in rats, in which the XYKDK group and the QRJD group were better off than either of the other two groups. It was proved that the acute gastric injury induced by ethanol in rats was in conformity with the syndrome types found in TCM. The mechanism of action may be related to antioxidation.

Xiao Yong Kui De Kang, ethanol-induced gastric mucosal injury, antioxidant

10.11842/wst.2016.12.014

R229

A

（責任編輯：朱黎婷，責任譯審：朱黎婷）

2016-10-26

修回日期：2016-12-20

＊ 國家自然科學基金委面上項目（81173380）：基于表觀遺傳學技術研究“以癰論治”胃潰瘍的分子機制，負責人：才麗平；遼寧省教育廳高等學校優秀人才支持計劃（LR2012032）：胃潰瘍毒熱病因及中藥治療分子機制研究，負責人：才麗平；沈陽市科技局重點實驗室建設項目（F13-285-1-00）：沈陽市中醫藥重點實驗室建設項目，負責人：才麗平。

＊＊ 通訊作者：才麗平，醫學博士，教授，博士研究生導師，主要研究方向：中藥抗胃潰瘍分子機制的研究。