尿血管緊張素原水平可早期預測急性腎損傷
——南方醫科大學南方醫院腎內科主任、國家腎臟病臨床醫學研究中心主任侯凡凡院士談急性心腎綜合征風險預測最新進展

文圖/《中國醫藥科學》 記者 費 菲

尿血管緊張素原水平可早期預測急性腎損傷
——南方醫科大學南方醫院腎內科主任、國家腎臟病臨床醫學研究中心主任侯凡凡院士談急性心腎綜合征風險預測最新進展

文圖/《中國醫藥科學》 記者 費 菲

心、腎兩個器官的疾病經常并存。有研究數據表明，25 ～ 50%急性失代償性心力衰竭（ADHF）患者合并有急性腎損傷（AKI），這一涉及心腎的病癥被稱為急性心腎綜合征（CRS）， 它與患者住院時長、死亡率顯著相關。早期診斷并及時干預急性CRS，將有助于改善ADHF患者預后，但目前臨床上缺乏高效能的早期診斷CRS的生物標志物。

國家腎臟病臨床醫學研究中心主任侯凡凡院士團隊積極尋找AKI早期敏感指標，希望通過檢測生物標志物，預警高危患者，幫助臨床醫生及時干預，避免腎損傷發生或發生后惡化，提高患者生存率。他們針對ADHF患者進行的前瞻性、多中心、兩階段隊列研究結果表明，尿血管緊張素原（AGT）在預測急性CRS患者AKI發生、發展及預后方面優于其他尿生物學標記物。

在2016年冠心病學科交叉暨介入治療大會高端講壇中，中國科學院院士、南方醫科大學南方醫院腎內科主任、國家腎臟病臨床醫學研究中心主任侯凡凡教授介紹，急性腎損傷（AKI）在我國住院患者、特別是危重患者中十分常見。候院士團隊最近完成了我國三甲醫院住院患者群AKI的流行病學調查，該調查分析了69萬住院患者的入院記錄和實驗室檢測數據。結果顯示，我國三甲醫院住院成人患者AKI發生率為11.6%,兒童（1 ～ 17歲）住院患者發生AKI的比例達18.6%（Xu X，Hou FF，et al.CJASN，2015，10：1510）。AKI在三甲醫院一年造成的額外醫療費用約為331億元，應該引起我們重視。

急性失代償性心力衰竭（ADHF）是最常見的住院原因之一。ADHF患者往往在住院過程中并發急性腎損傷，稱作急性心腎綜合征（CRS）。該綜合征包括兩類患者：一類患者是原有慢性腎臟病（CKD），住院過程中腎功能發生惡化；還有一類患者入院前腎功能正常，在因ADHF住院過程中并發AKI。

侯凡凡院士介紹，根據研究報告，ADHF住院患者中25%～50%發生AKI。急性CRS是造成ADHF患者不良預后的獨立危險因素，尤其對于原有CKD的患者，急性CRS導致的患者院內總死亡率和心血管原因死亡率均顯著高于無CKD者（Zhou QG，Hou FF，et al.BMC Nephrol，2012，13：51）。

急性CRS預后為何如此差？一個重要的原因是目前缺乏早期診斷的方法，阻礙了早期防治的實施。目前臨床診斷AKI通常依靠血清肌酐值（升高50%以上）及尿量減少，但這兩者均非早期診斷AKI的敏感指標。對于普通AKI的早期診斷，國際上已經發現了一系列腎臟損傷生物標志物。研究較多的早期診斷AKI的生物標志物,例如中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（NGAL）和白細胞介素-18（IL-18），已被證實可以預測心臟大手術或ICU患者發生AKI的風險，但在心衰患者中完成的研究結果顯示，這兩個標志物預測急性CRS只有中等效能（AUC約為0.7）且目前臨床研究的樣本數均較小。

□候凡凡院士在大會現場

ADHF時腎內腎素-血管緊張素系統失衡

近年來，尋找高效能預測急性CRS的生物標志物已成為AKI領域的研究熱點，而尋找潛在的有預測價值的生物標志物，首先要從急性CRS的機理進行研究，在其發生發展的病理生理過程中尋找可能的線索。

急性CRS的機制主要包括：1）腎臟血流動力學的改變。ADHF時心排血量減少，導致腎臟灌注量不足，繼而發生腎組織缺氧和腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）激活，造成腎小管損傷，引發腎功能不全。2） 機體神經體液系統失衡。ADHF時RAAS活化，被公認是發生急性CRS的一個重要機制。腎內的腎素-血管緊張素系統（RAS）對維持心腎平衡和循環血流動力學穩定起到重要作用。ADHF時，腎內RAS是否會發生改變？能否以此為切入點來尋找早期預測急性CRS的生物標志物是需要回答的問題。

腎內RAS異常激活是腎臟低灌注的初始反應，被認為是ADHF患者發生AKI的重要機制之一。侯院士團隊前期研究發現：大鼠腎臟缺血-再灌注損傷后，在最初幾小時內腎內RAS過度激活；雙重免疫組織化學染色觀察到腎內RAS成分—血管緊張素原（AGT）表達顯著增強，過度表達的AGT主要位于腎皮質近端小管。動物試驗結果顯示：在腎臟低灌注缺血后3小時即出現尿液AGT水平顯著增高，明顯早于AKI后發生氮質血癥的時間。以上結果提示，可能通過檢測尿液AGT水平來了解的腎內RAS活性，早期判斷腎臟功能改變。

尿液血管緊張素水平——預測急性心腎綜合征發病風險與預后

在前期的動物實驗結果上，我們提出了研究假設——尿液血管緊張素原（uAGT）可能是新的預測ADHF患者發生AKI的生物標志物。若該假設得到證實，則檢測患者尿液AGT水平便能判斷哪些ADHF患者具有發生AKI的高度風險。

為了證實這一研究假設，侯凡凡教授團隊開展了前瞻性、多中心的兩期臨床隊列研究，第一期研究在4家臨床研究中心進行，納入317例ADHF患者，以探明尿AGT能否高效能預測ADHF患者的AKI；第二期研究納入了另2個臨床研究中心119例患者，以驗證第一期研究的結論。

研究納入的患者在入院前6個月內至少有3次血肌酐測定值（均值作為基線水平）；該研究排除了入院前4周內和住院期間使用腎毒性藥物的患者、估算的腎小球濾過率＜30mL/min、以及合并心源性休克和心臟手術的患者。全部患者在入院時和住院后每日采集晨尿和血樣樣本，在中心實驗室統一檢測生物標志物。AKI診斷應用國際KDIGO （2012）標準。所有納入患者出院后隨訪一年。研究主要終點為ADHF患者發生AKI，次要終點是出院一年內的全因死亡率和再住院率。

研究結果表明，尿液AGT預測AKI發生及預后的效能優于其他已報道的生物學標記物，相關論文發表于 2015 年 8 月的美國腎臟病學會雜志（Yang XB，Hou FF，et al.J Am Soc Nephrol，2015，26：2032）。

尿液血管緊張素水平——預測急性心腎綜合征進展

□候凡凡：檢測尿液AGT水平可用于早期判斷腎臟功能改變

大部分急性CRS患者發生輕度AKI（AKI 1或2期），但其中30%～48%患者在住院過程中病情進展至更嚴重的狀況（AKI發展至第 2或第3期），進展者后續死亡風險呈指數性增加，屬最高危的患者群。預測哪些 CRS 患者會發生 AKI 進展或死亡是目前臨床研究方面的難點。針對此難點問題，侯凡凡院士團隊最近又完成了一項前瞻性、多中心臨床隊列研究。該研究納入732例ADHF患者，213例在住院過程中發生輕度AKI，其中50例患者住院過程中AKI進展至更高等級。研究者在發生輕度AKI時檢測了6種腎損傷生物標志物，評估它們預測急性CRS進展的效能。主要終點是急性CRS進展，亦即發生輕度AKI者在住院過程中AKI嚴重等級增加，次要終點是急性CRS進展并伴隨死亡。該研究發現，經過多因素校正后，3個生物標志物水平與急性CRS進展風險相關，uAGT、uNGAL和uIL-18水平能預測急性CRS進展及進展合并死亡。其中uAGT是預測急性CRS主要終點和次要終點的最佳生物標志物，曲線下面積分別達到 0.78 和 0.85，而uKIM-1、尿白蛋白肌酐比值和血漿NGAL對急性CRS進展無預測作用。將尿液中具有預測作用的3種腎損傷標志物與臨床危險因素聯合使用，能顯著提高預測急性CRS進展及預后的風險分層能力。證實uAGT等生物標志物與臨床模型結合，有助于篩查急性CRS進展的最高危患者群。研究論文2016年發表在《美國腎臟病學會臨床雜志》（Clin J Am Soc Nephrol）。

尿液血管緊張素水平預測——急性腎損傷-慢性腎臟病進展風險

臨床研究表明，發生AKI的患者，未來發生慢性腎臟病（CKD）、甚至終末期腎臟病的風險大大增加，這一過程被稱為AKI- CKD進展。生物標志物能否預測AKI-CKD進展，指導早期干預和腎保護治療？這是目前AKI領域的研究熱點之一。侯凡凡院士研究團隊最新的臨床研究將致力于建立ADHF患者長程隨訪隊列，觀察院內發生AKI的患者在隨訪過程中發生CKD的風險，研究各種腎損傷生物標志物在預測ADHF患者AKI –CKD進展風險的效能。

腎損傷生物標志物在ADHF診療中的應用

侯凡凡院士指出，在ADHF診療中應用腎損傷生物標志物，可以提供更多病情信息，指導后續臨床處理。例如，ADHF患者利尿劑使用過量，會導致腎灌注下降，出現血清肌酐升高，這時根據腎損傷生物標志物水平的檢測結果，可以判斷血肌酐升高的原因是利尿劑引起的血液濃縮抑或腎組織損傷（AKI），如為后者，及時減量或停用利尿劑，可望避免腎臟損傷進一步加重。

她最后總結，應用生物標志物預測急性CRS有助于改善患者的風險分層和臨床處理。uAGT能有效預測急性CRS的發生、發展和預后。此外，急性CRS發生發展不同階段中的風險預測可能需要不同的生物標志物。如何應用生物標志物（或生物標志物組合）來預測急性CRS的發生、發展及預后需要心內科和腎內科專家的密切合作。生物標志物的系統研究將有助于更深入地闡明急性CRS的病理過程和內在機制，為將來患者的個體化治療提供更多理論依據。

院士小傳

候凡凡，中國科學院院士。現任南方醫科大學南方醫院腎內科主任、國家腎臟病臨床醫學研究中心主任、教授、博士生導師。中國共產黨第十八次全國代表大會代表，第六屆“南粵巾幗十杰”。兼任中華腎臟病學會常務理事、香港腎臟教育研究基金會客座教授等學術職務和14家國內外期刊的欄目主編、副主編或編委。1993年畢業于中山醫科大學，獲醫學博士學位。1995年6月至1998年12月在美國哈佛大學醫學院從事研究工作。1999年起任解放軍腎臟病研究所（現為南方醫科大學腎臟病研究所）所長，第一軍醫大學（現為南方醫科大學）內科學教授。侯凡凡率領她的團隊經20余年攻關，為我國腎臟病防治事業作出了系統、創新性的貢獻；她的一項研究成果，被國際譽為“改變了慢性腎臟病治療的策略”。2009年當選為中國科學院院士，改變了廣東省8年沒有女院士的局面。

2017年1月9日，中共中央、國務院在北京人民大會堂隆重召開國家科學技術獎勵大會，頒發2016年度國家科學技術獎。由侯凡凡院士領銜，聯合香港中文大學等多家單位的研究人員開展的“慢性腎臟病進展的機制和臨床防治”項目的研究，取得了一系列的創新成果，榮獲2016年度國家科學技術進步獎二等獎。侯凡凡院士團隊通過系統研究，發現了蛋白質氧化產物等分子也會促進腎纖維化，闡明了這些新致病分子的致病機制，并證實人體如果缺乏葉酸，會通過上調兩種腎臟免疫受體來促進腎纖維化。這些發現為預測慢性腎臟病的進展風險及臨床防治提供了新的靶標。

侯凡凡院士同時也是一位醫術精良、醫德高尚、深受患者及家屬愛戴的優秀臨床醫生，擅長慢性腎臟病的防治。曾以第一和（或）通信作者發表論著138篇，包括《新英格蘭醫學雜志》（N Engl J Med）、《美國腎臟病學會雜志》（J Am Soc Nephrol）、《動脈粥樣硬化、血栓和血管生物學》（Arterioscler Thromb Vasc Biol）等國際權威期刊多篇。曾多次在國際主要學會獲獎。承擔國家自然科學基金重點項目等國家級和省部級重點項目14項。獲國家科技進步二等獎2項，省部級科技進步一等獎4項，國家發明專利授權2項。榮獲“何梁何利獎”（2006年）、第二屆“中國醫師獎”（2005年）、第七屆“丁穎科技獎”（2004年）和解放軍總后勤部“科技金星”稱號（2002年）。