健腎湯治療卵巢儲備功能下降的臨床研究

田 甜 胡 萍

上海市浦東新區中醫醫院婦科，上海 201299

健腎湯治療卵巢儲備功能下降的臨床研究

田 甜 胡 萍

上海市浦東新區中醫醫院婦科，上海 201299

目的觀察比較健腎湯與坤泰膠囊對卵巢儲備功能下降的療效，探討更有效的治療方案。方法2015年7月～2016年5月我院確診為卵巢儲備功能下降的60例納入研究，隨機分為健腎湯組和坤泰膠囊對照組，觀察比較各組間中醫療效評價以及血促卵泡素（FSH）、促黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）的變化。結果兩組患者治療后血FSH及LH均有下降，E2均有上升，結果均有統計學差異（P＜0.01）；健腎湯組治療后FSH降低較對照組明顯，其差異有統計學意義（P＜0.05），但LH、E2水平與對照組比較無統計學意義（P＞0.05）。治療后中醫療效評價，健腎湯組的總有效率達93.3%，優于對照組的總有效率76.7%，兩組療效比較差異有統計學意義（P＜0.05）。結論健腎湯對治療卵巢儲備功能下降有較好的效果，在改善FSH和中醫癥狀方面優于臨床公認有效藥物坤泰膠囊，值得進一步研究推廣。

卵巢儲備功能；健腎湯；坤泰膠囊

卵巢儲備功能指的是卵巢內存留卵泡的數量和質量，可以反映女性的內分泌水平及生育潛能[1]，卵巢儲備功能下降（decreasing ovarian reservation，DOR）直接影響到女性的生活質量和生殖健康。本研究采用上海市名老中醫王輝萍主任臨床應用30余年的經驗方健腎湯口服為觀察組，以多項臨床隨機對照試驗證實有效、且目前國內SFDA批準唯一治療“卵巢功能衰退”的專利純中藥坤泰膠囊口服為對照組，觀察各組間中醫療效以及生殖激素值的差別，探討更有效的治療卵巢儲備功能下降的方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年7月～2016年5月我院婦科門診診斷為卵巢儲備功能下降的患者60例，年齡18～40歲，平均（32.0±5.6）歲，病程2～24個月，平均（8.20±4.48）個月，60例患者隨機分為健腎湯觀察組和坤泰膠囊對照組，每組30例。該研究經醫院倫理委員會批準通過。兩組患者治療前年齡和病程比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

1.2 診斷及納入標準

1.2.1 西醫診斷標準 參照《婦產科學》《實用婦科內分泌學(第2版)》以及《婦產科疾病診斷與鑒別診斷(第2版)》制定：（1）臨床表現，月經失調、潮熱心煩、心悸、眩暈、失眠等。（2）年齡在18～40歲。（3）月經第2～3天測定血促卵泡素（FSH）、促黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、血清泌乳素（PRL）、睪酮（T）值（月經紊亂無法確定月經第2～3天的在B超檢查雙側卵巢無優勢卵泡時測定上述血激素值），如10mIU/mL＜FSH＜40mIU/mL或FSH/LH＞3.6，伴或不伴雌激素值下降即可診斷為卵巢儲備功能下降。

表2 健腎湯對卵巢儲備功能低下患者的中醫癥狀評分標準

表1 健腎湯組與對照組治療前年齡與病程比較（）

表1 健腎湯組與對照組治療前年齡與病程比較（）

組別 n 年齡（歲） 病程（月）觀察組 30 32.10±5.55 8.40±4.59對照組 30 31.93±5.72 8.00±4.58 t 0.114 0.338 P 0.909 0.737

1.2.2 中醫診斷標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》肝腎虧虛證和陰虛證的標準制定，主癥：月經周期紊亂、經量少或經期長，經行色紅質稠，心煩，口干。次癥：（1）腰酸；（2）潮熱；（3）心煩；（4）心悸；（5）頭暈耳鳴；（6）乏力；（7）失眠等；舌苔脈象：舌紅或淡紅，少苔，脈沉細或細數；主癥兩項加上次癥（1）必備，次癥兩項以上者，結合舌脈可辨證為肝腎陰虛型。

1.2.3 納入標準 （1）18歲≤年齡≤40歲；（2）根據診斷標準確診為本病；（3）未曾使用其他藥物進行治療；（4）愿意配合完成研究者。

1.2.4 排除標準 （1）年齡＞40歲或＜18歲；（2）近3月內曾用激素類藥物治療；（3）卵巢先天性發育異常所致原發性閉經；（4）合并生殖器官器質性病變；（5）因各種原因中途退出或未按規定配合研究導致無法判斷療效者。

2 方法

2.1 治療方法

觀察組30例患者每日服健腎湯早晚各1次，藥物組成：仙靈脾15g、熟地10g、葫蘆巴10g、黃精15g、續斷15g、菟絲子15g、黃柏9g、丹皮9g、當歸10g、白芍10g、川芎9g、黨參15g；對照組30例患者每日口服坤泰膠囊一天3次，一次4粒；藥品規格及廠家：坤泰膠囊（0.5g×48粒/盒，貴陽新天藥業股份有限公司，Z20000083）。3個月經周期為1個療程，兩組均治療1個療程后進行中醫療效評價及生殖激素值（FSH，LH，E2）比較，觀察期間不得服用任何其他有調經作用的藥物。

2.2 主要觀察指標及療效評定標準

2.2.1 中醫癥狀評分標準 參照2002年國家藥品監督管理局發布的《中藥新藥臨床研究指導原則》，見表2。

2.2.2 中醫療效評定標準 療效標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》以及《中醫婦科學（第7版）》的相關標準進行制定。計算公式如下：療效指數（n）=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%；治愈：所有癥狀均消失，n≥95%；顯效：所有癥狀均有明顯好轉，70%≤n＜95%；有效：所有癥狀均略有改善或部分癥狀有明顯好轉，30%≤n＜70%；無效：所有癥狀基本無改善甚至某些癥狀有所加重，n＜30%。

2.2.3 治療前后血生殖激素值觀察 于月經的第2～3天（或經B超提示雙側卵巢未見優勢卵泡，即最大卵泡直徑≤8mm時)，清晨空腹抽血檢測生殖激素，記錄FSH、LH、E2數值。

2.3 統計學處理

表3 健腎湯組與對照組治療后的中醫療效評價[n（%）]

表4 健腎湯組與對照組治療前后血FSH、LH、E2的變化（）

表4 健腎湯組與對照組治療前后血FSH、LH、E2的變化（）

注：與本組治療前比較，*P＜0.01

組別 FSH（mIU/mL） LH（mIU/mL） E2（Pg/mL）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 17.96±6.99 12.91±6.08* 9.04±5.78 5.7±1.99* 31.55±15.56 52.40±19.62*對照組 17.24±8.23 13.08±7.11 9.56±5.07 6.81±3.13 32.24±17.94 48.97±16.90 t 0.365 2.058 0.361 0.916 0.161 1.013 P 0.717 0.043 0.719 0.367 0.873 0.319

3 結果

3.1 中醫臨床療效比較

治療組30例中臨床治愈7例，顯效15例，有效6例，無效2例，總有效率達93.3%；優于對照組的總有效率76.7%，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

3.2 兩組治療前后血激素值比較

治療前，兩組FSH、E2、LH 水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組FSH、LH水平均較治療前降低（P＜0.01），E2水平均較治療前升高（P＜0.01）；健腎湯組治療后FSH水平的降低較對照組明顯，其差異有統計學意義（P＜0.05）,但兩組治療后LH、E2的變化無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

4 討論

隨著生活環境、工作壓力的改變，卵巢儲備功能下降的發病率逐年上升，許多年輕女性出現卵巢儲備功能下降，本病常導致月經后期、月經量少、不孕、流產以及潮熱、心煩等類圍絕經期癥狀，直接影響到女性的生活質量和生殖健康。因此，如何有效改善卵巢儲備功能，是當今學界研究的熱點和難點之一。西醫對于本病的病因尚未明確，初步認為與遺傳因素、酶缺乏、促性腺激素及其受體異常、自身免疫損傷、卵巢破壞性因素等均有一定的相關性[2]。有些研究發現卵巢囊腫手術可能造成卵巢儲備下降，而且不同術式可能會對卵巢儲備功能造成不同的影響[3]，國外研究認為本病可能與小基因的變異有關[4]，西醫的治療主要是激素療法，對有生育要求的女性進行促排卵治療等。激素療法雖然可以改善患者的類圍絕經期癥狀，建立周期撤退性出血，但可增加乳腺癌、子宮內膜癌等疾病的發生率，長期用藥的安全性及療效性還有待進一步研究。中醫古籍中并沒有“卵巢儲備功能下降”“卵巢早衰”之名。從本病的臨床特點看，與古籍中的“血枯”“血隔”“月經后期”“不孕”“月經過少”等相類似。縱觀相關文獻，中醫對本病的認識主要歸結于腎虛精虧，中醫認為，“腎藏精，主生殖”，腎精充足是腎-天癸-沖任-胞宮生殖軸功能穩定的前提條件。《傅青主女科》云：“沖任之本在腎”，腎精是化生血液的基礎，是月經產生的先決條件。腎精虧虛可致天癸不能正常充盈或過早耗竭，沖任失調，腎-天癸-沖任-胞宮生殖軸失衡，從而導致閉經、不孕、月經過少、月經后期等。中醫在治療卵巢儲備功能下降方面有獨特的優勢，主要表現在其方法靈活多樣，治療上個體化，遠期效果好，副作用也較小[5-6]。中西醫治療在臨床上各有優勢，有研究[7]顯示中西醫結合療法，在激素替代治療基礎上加上中藥治療，對月經情況的改善見效快，可減輕長時間服用激素的副作用，提高臨床療效及治愈率，研究表明中藥治療對垂體促性腺激素的作用持久[8]，長時期停藥后仍然療效明顯，因此相對西醫來說，中醫對于本病的治療有相當大的潛力和發展前景。

本研究中的健腎湯為我院王輝萍主任多年臨床經驗的總結，王老認為本病患者多屬肝腎陰虛，治療時應以調補肝腎為主，肝主疏泄，亦藏血，肝臟的疏泄與藏血功能相輔相成，共同維持貯血與調節血量的作用；腎為先天之本，腎精即腎陰，腎氣即腎陽，又稱“命門火”，是人體生長發育和生殖功能的根本，腎氣盛，才有促生月經和孕育的功能。健腎湯是在二仙湯和四物湯的基礎上化裁而成。本方從調補肝腎入手，以仙靈脾、熟地為君，配伍菟絲子、葫蘆巴、續斷、黃精補肝益腎，當歸、白芍養血柔肝，丹皮、黃柏滋陰清肝，黨參益氣助陰血的滋生。全方共奏補益肝腎、益氣養陰之功效，肝血充足、腎氣充盈，則有助“腎－天癸－沖任－胞宮”性腺軸的功能穩定，恢復機體陰陽動態平衡，從而促進卵泡的發育，改善卵巢儲備功能。本方臨床應用近30年，使數千人次受益。研究中選用了坤泰膠囊作為對照，坤泰膠囊是目前國內SFDA批準唯一治療“卵巢功能衰退”的專利純中藥，具有循證醫學證據支持（6項隨機對照臨床試驗），臨床有多項研究[9-13]證實坤泰膠囊對DOR有較好的療效，文獻顯示坤泰膠囊能改善卵巢儲備功能下降患者的內分泌水平，作用與激素替代療法相當，能有效緩解患者的臨床癥狀，療效與激素替代療法有等效性，且治愈率優于激素替代療法[14]。對于婦產科醫生來說，臨床最實際可行的評估卵巢功能的指標即為血清基礎FSH[15]，可反映卵巢儲備功能下降程度，一般國內理想水平為低于10IU/L，超過10IU/L即提示卵巢功能異常[16]，本文結果表明健腎湯在降低患者FSH水平上優于坤泰膠囊，在改善患者中醫癥狀方面也較坤泰膠囊效果更為顯著，說明健腎湯在改善卵巢功能及改善患者癥狀上均優于坤泰膠囊。究其原因，坤泰膠囊的處方源于東漢張仲景《傷寒論》所載“黃連阿膠湯”，主要成分為熟地、白芍、黃連、阿膠、茯苓、黃芩，其主治為腎陰虛引起的諸證，故《傷寒論》云該方用于治療“少陰病，得之二、三日以上，心中煩，不得臥”，本研究也顯示對照組主要對失眠、煩躁、潮熱等有較好的療效。而王老的健腎湯在補肝腎的諸藥中加入了益氣的黨參，取固本培元之意，增強人體的正氣，在補血活血的四物湯中加入補腎陽的仙靈脾、葫蘆巴以及補腎陰的丹皮、黃柏、黃精等，陰陽雙補。現代多篇研究證明補腎活血藥可能通過促進卵母細胞的生成，抑制FSH的分泌與合成，從而改善卵巢功能[17-19]，健腎湯中兼具補腎和活血的諸藥，可能因于上述文獻所述機制，故作用于DOR患者收到了比單純補腎陰的坤泰膠囊更好的中醫臨床療效，本研究中顯示健腎湯在月經量量色的改變以及心悸、乏力等癥狀的改善上比坤泰膠囊更突出。研究結果中健腎湯對于降低FSH的作用更顯著，也間接說明其對于卵巢功能的恢復可能優于與西藥作用相當的坤泰膠囊。綜上所述，健腎湯在臨床應用中效果顯著，已使數千患者受益，值得進行更進一步的研究推廣，使更多DOR患者得到更有效的治療。

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Clinical study of JanShen decoction in the treatment of decreasing ovarian reservation

TIAN Tian HU Ping
Department of Gynecology,Traditional Chinese Medicine Hospital of Pudong New Area,Shanghai 201299,China

ObjectiveTo compare the curative effect of JanShen decoction and Kuntai capsule in the treatment of decreasing ovarian reservation(DOR),and explore a more effective therapy for this kind of disease.Methods60 confirmed cases form July 2015 to May 2016 in Our hospital were randomly divided into observation group and control group.The total effect and the Chinese symptoms of the two groups were analyzed.The change of follicle stimulating hormone(FSH),luteinizing hormone(LH),estradiol(E2) in two groups were also observed and compared.ResultsThe level of FSH,LH were significantly declined after treatment in both groups (P＜0.01),and the level of E2were increased after treatment in both groups(P＜0.01),the decline of FSH in JanShen decoction group was more significantly than control group(P＜0.05),but the variation of LH and E2were no significantly differences compared to the control group(P＞ 0.05).The curative effect of traditional Chinese result the total effective rate of JanShen decoction(93.3%) was statistically higher than that in control group(76.7%) (P＜ 0.05).ConclusionJanShen decoction had a better traditional chinese curative effect than Kuntai capsule which is a clinical recognized effective drug in the treatment of DOR,and it also had a better effect in the decline of FSH than Kuntai capsule,therefore it had a very good curative effect in the treatment of DOR,and worth of a further studying and extending.

Decreasing ovarian reservation;JanShen decoction;Kuntai capsule

R271.9

A

2095-0616（2016）21-18-04

2016-10-11）

上海市浦東新區中醫藥事業發展專項資金“院內制劑和經驗方規范化臨床驗證”項目（PDYNZJ2015-11）。