達比加群酯治療深靜脈血栓形成的有效性和安全性分析

顧唯恒朱旭貞

達比加群酯治療深靜脈血栓形成的有效性和安全性分析

深靜脈血栓；達比加群酯；有效性；安全性

深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT） 是血液在深靜脈內不正常凝結引起的靜脈回流障礙性疾病，多發于下肢，常見于老年患者及制動超過72h的患者，常導致肺動脈栓塞（pulmonary embolism，PE）和血栓后綜合征（post-thrombotic syndrome），嚴重影響患者的生活質量，甚至引起患者死亡[1]。治療方法包括早期的溶栓+抗凝治療與長期的抗凝治療，但由于多數患者就診時不能準確判斷DVT持續時間，因此長期抗凝治療是DVT患者主要的治療方式[1]。華法林是目前公認的長期抗凝治療的首選[1]。近年來，隨著新藥的不斷出現，尤其是達比加群酯的臨床使用，抗凝效果不斷提高，安全性與長期使用華法林相當，因此，達比加群酯正在逐漸成為一線抗凝藥物[2]。本研究探討達比加群酯在DVT患者長期抗凝中的有效性和安全性，現報道如下。

顧唯恒1朱旭貞2

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2011年4月—2014年8月杭州市朝暉街道社區衛生服務中心全科與杭州市中醫院腦病科門診就診的DVT患者52例，按照《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南》[1]，行血管超聲檢查明確DVT診斷。排除機化性血栓、腓靜脈血栓形成、終末期腎病及有抗凝禁忌癥者。所有患者隨機分為對照組和治療組，兩組在性別組成、年齡和既往有無深靜脈形成病史方面差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組臨床資料比較

1.2 治療方法 對照組采用華法林1天1次口服，用量以監測國際標準化比值（INR）維持在2.0～3.0之間為宜。治療組采用達比加群酯110mg，1天2次。兩組均維持治療3個月[1]。

1.3 觀察指標 治療前后均行血管B超檢查明確深靜脈血栓變化情況，觀察患者皮膚、黏膜、消化道、顱腦及鼻出血發生率。觀察有無皮疹、藥物性肝損等不良事件的發生。

1.4 統計學方法 應用SPSS14.0進行分析，計量資料以（±s） 表示，采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗進行統計分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1 有效性分析 嚴格治療3個月后，復查超聲提示對照組血栓清除21例（84.0%）；治療組血栓清除26例（96.3%）。對照組肺栓塞5例（20.0%），治療組肺栓塞2例（7.4%）。兩組血栓清除率、肺栓塞發生率比較，P＜0.05。

2.2 安全性分析 治療過程中，對照組發生出血事件2例（8.0%），治療組發生出血性事件3例（11.1%）。兩組總的出血事件無顯著差異。兩組患者均未發生致命性出血事件或因出血需停止治療。治療組1例患者因嚴重皮疹更改治療方案。

3討論

DVT是老年及制動患者常見和多發的血栓性疾病，因易導致PE和血栓后綜合征引起臨床關注。抗凝治療是血栓性疾病的主要預防和治療措施[3]。以往DVT中常用的長期抗凝藥物是維生素K拮抗劑華法林。由于其治療窗窄，起效緩慢，不易監測，受食物、藥物影響較大，術前橋接抗凝不易，治療依從性不高等缺點使得其作為首選血栓性疾病抗凝藥物的地位存在諸多的挑戰和爭議[4]。近年來新開發的直接Xa抑制劑如利伐沙班和直接凝血酶抑制劑達比加群酯的廣泛應用為口服抗凝治療提供了強力武器和新的思路[4]。

達比加群酯是達比加群的前體成分，口服吸收后經血漿和肝臟酯酶水解成達比加群，一種高選擇性凝血酶抑制劑，其可競爭性結合凝血酶與纖維蛋白原的結合位點，阻止凝血酶原復合物的形成及纖維蛋白原的裂解，阻斷內源性及外源性凝血途徑[5]。PETRO研究[6]和RE-LY試驗[7]均證實，對非瓣膜型房顫患者達比加群可以顯著降低房顫卒中和血栓栓塞的風險。由于達比加群的代謝特性，與華法林相比，達比加群采用固定劑量口服，無需監測INR，而且達比加群不通過細胞色素P450代謝，受食物、藥物和肝功能異常的影響較小，使得達比加群具有更高的服藥依從性。另外，對于非瓣膜性房顫患者，達比加群與華法林在引起出血事件方面無顯著差異[6-7]。研究[8]表明，對于機械性瓣膜型房顫患者，達比加群反而能增加出血及栓塞事件，尤其是致死性心包出血。提示達比加群對不同的疾病可能存在不同的治療窗。本研究表明，達比加群治療DVT有更好的血栓清除率和更低的PE發生率，可能與對照組華法林受到更多的食物和藥物干預相關。兩組出血事件發生率無顯著差異，提示達比加群和華法林具有相似的臨床安全性。

綜上所述，達比加群酯治療DVT安全、有效，其安全性與華法林相似，有效性高于華法林，可以作為DVT的一線治療。

［1］中華醫學會外科學分會血管外科學組.深靜脈血栓形成的診斷和治療指南［J］.中華外科雜志，2012，50（7）：611-614.

［2］魏永燕，湯日波.達比加群酯在心房顫動抗凝治療中的研究進展［J］.實用醫學雜志，2013，29（5）：683-684.

［3］Vigu B.Bench-to-bedside review：Optimising emergency reversal of vitamin K antagonists in severe haemorrhage from theory to practice［J］.Crit Care，2009，13（2）：209.

［4］文力，韓興，周浩，等.新型口服抗凝藥物達比加群和利伐沙班相關出血的應對［J］.中國藥物警戒，2014，11（1）：15-18.

［5］孟祥亞.非瓣膜性房顫患者應用達比加群抗凝治療預防卒中的臨床研究［J］.中國社區醫師，2013，15（2）：153.

［6］Ezekowitz MD，Reilly PA，Nehmiz G，et al.Dabigatran with or without concomitant aspirin compared with warfarin alone in patients with nonvalvular atrial fibrillation（petro study）［J］. Am J Cardiol，2007，100（9）：1419-1426.

［7］Flaker G，Ezekowitz M，Yusuf S，et al.Efficacy and safety of dabigatran compared to warfarin in patients with paroxysmal persistent，and permanent atrial fibrillation：Results from the RE-LY（randomized evaluation of long-term anticoagulation therapy）study［J］.J Am Coll Cardiol，2012，59（9）：854-855.

［8］羅紅敏，胡森.達比加群能夠增加機械瓣膜患者出血和栓塞風險［J］.中華危重病急救醫學，2013，25（11）：697.

（收稿：2015-07-07 修回：2015-08-12）

1杭州市朝暉街道社區衛生服務中心全科（杭州 310003）；2杭州市中醫院腦病科（杭州 310003）

顧唯恒，Tel：13116760803；E-mail：395997321@QQ.com