GJIC與中樞神經系統疾病的研究*

何歡朱金華劉圣徽萬紅嬌

GJIC與中樞神經系統疾病的研究*

何歡①朱金華①劉圣徽①萬紅嬌①

中樞神經系統的結構和功能雖然極具獨特性，但其細胞和組織的基本特性與其他部位也是大同小異的，比如說細胞間縫隙連接（gap junction intercellular，GJ），而作為一種通訊方式細胞間隙連接通訊（gap junction intercellular communication，GJIC）普遍存在于多細胞生物體內，該研究在中外已經成為了炙手可熱的研究對象，指明了很多疾病可能的發病和治療機制，尤其是在中樞神經系統疾病方面，本文針對GJIC在中樞神經系統相關疾病發病機制中所起的作用作簡要綜述。

細胞間隙連接通訊； 星型膠質細胞； 中樞神經系統疾病

First-author’s address：Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine，Nanchang 330004，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.22.043

近年來，中樞神經系統疾病的患者逐漸增多，由于病情的復雜性和不確定性，給患者的家庭生活和社會生活帶來的不可忽視的影響。在眾多關于中樞神經系統的研究中，更多的指向表明細胞縫隙連接也許在中樞神經系統疾病中有著特殊地位，一些特定疾病與細胞間隙連接通訊（gap junction intercellular communication，GJIC）的關系也逐漸明朗。本文就近年中樞神經系統疾病中GJIC的研究進展做一簡要綜述。

1　GJIC概述

一種通道用于連接存在于細胞之間的蛋白質，由連接蛋白（connexin，Cx）組成，稱為細胞縫隙連接，這種通道在大多數的實質性器官中都能發現。細胞膜上有一個“半通道”（hemichannel）由6個Cx環繞在一起組成，也稱為“連接子”（connexon）。一個完整的細胞間縫隙連接（gap junction intercellular，GJ）是由兩個在細胞膜表面的半通道組合而成，GJ的存在可以保證細胞的電化學傳遞。已經可以證明的是GJ在同步細胞的活動，維持細胞內環境穩定，控制細胞的生長和發育等方面發揮十分重要的作用［1-3］。GJIC指的是存在于細胞間的GJ允許第二信使、離子和其他分子量＜1.5 KD的分子通過，作為媒介可以直接介導細胞之間的信息通訊。星形膠質細胞（astrocyte，AS）是一種廣泛存在于腦組織內的細胞，可以大量地表達縫隙連接蛋白，而這種蛋白是縫隙連接的重要組成部分，其中以Cx43數量最為之多［4-6］。Cx43參與細胞的生長、分裂、分化、凋亡等過程，尤其是介導的GJIC在調節細胞間的信息交流過程中有特殊作用［7］。腦組織內GJIC的分布和偶聯是動態變化的，最特殊的是星形膠質細胞之間具有最廣泛的縫隙連接。

2　GJIC與中樞神經系統疾病研究

2.1GJIC與缺血性腦卒中 缺血性腦卒中是因為腦內主要動脈的血流短暫或持久減少而引起的一種中樞神經系統常見疾病。缺血性腦卒中的病理過程牽涉復雜的時空間連鎖反應，可能會誘發疾病的諸多環節［8］。研究證明缺氧損害后的腦組織內的星形膠質細胞的GJ仍然是開放的，這個現象也許可以幫助說明GJ與神經元死亡傾向相關的現象，但也有報道指出如果減弱GJIC會加重神經元的損害。腦缺血中出現Cx43表達增多，表示缺血引起的損傷可能與縫隙連接功能增強相關［9］。研究中發現，若給予GJ脫偶聯劑后，神經元的遇氧應激易損性會有明顯的增加。研究者將把Cx43基因敲除的小鼠和野外小鼠同時造梗死模型，發現前者梗死面積更大，所以學者大膽地提出了GJ的腦保護假說，這些變化可能是為了配合缺血后微環境的新需求，但卻影響了GJ的功能。Hossain等［10］制造大鼠了大鼠腦缺血模型，觀察了各種不同受損情況下的Cx43免疫反應變化。海馬區在缺血情況下Cx43的免疫反應始終高于正常水平，沒有出現其他比較明顯的波動，這和其他區域，例如紋體區的情況是恰恰相反的。

2.2GJIC與癲癇 癲癇是當今社會很常見的一種神經系統慢性疾病，其病因是腦神經元突然不規律的異常放電，臨床上表現為反復爆發、持續時間短的大腦功能異常，這種病有著明顯的臨床遺傳性。雖然有著大量的研究，目前為止筆者并未掌握癲癇的發病原因，遺傳方式和病理產物。但有研究結果提示，由GJ組成的電突觸有可能在神經元的同步放電中起作用，而這異常的同步放電極有可能是產生驚厥的基礎。所以如果用某些特殊的方法通過增加此種電突觸來提高此類神經元的同步放電，就可以增加驚厥的發生次數［11］。Cx是構成縫隙連接通道的膜蛋白，到現在為止哺乳動物體內已發現21種，11種在成熟和發育中的中樞神經系統有不同表達［12-13］。而存在于神經元上的膜蛋白主要為Cx32、Cx36及Cx26，星形膠質細胞上的膜蛋白主要為Cx43、Cx30、Cx45、Cx40及Cx32，少突膠質細胞上的膜蛋白主要是Cx32和Cx45，膠質細胞上的膜蛋白以Cx43表達最強，而膜蛋白Cx32在神經元和少突膠質細胞位居第二［14］。Beheshti等［15］發現，造完大鼠急性癲癇模型，海馬區的Cx36 mRNA和蛋白水平均上調，而Cx43的量卻沒有改變，這個結果意外的和之前的推論相悖。所以研究者們從其他途徑入手，首先縫隙連接在少突膠質細胞中的作用是營養髓鞘，而Cx32最早被檢測出來，這種對Cx32表達的觀察有助于掌握癲癇的后續發展，所以推測Cx32是影響癲癇異常電傳播速度的重要因素［16］。

2.3GJIC與膠質瘤 膠質瘤（glioma）包括各種神經上皮來源的腫瘤，一種常見的治療難度較大的中樞神經系統腫瘤，其中膠質母細胞瘤是惡性程度最高的［17］。Herrerogonzalez等［18］發現Cx43能減少神經膠質瘤的致癌活動并減慢腫瘤細胞的增長速率。Demuth等［19］研究證實，若星型膠質細胞上的Cx43表達量增加，則膠質瘤上的癌細胞更具威脅力，同許多其他人類腫瘤一樣，星形細胞腫瘤中Cx43 mRNA及其蛋白的表達水平可下降或缺失［20］。然而體外研究提示，若敲除Cx43則降低細胞運動性；提高Cx43的表達量，則提高細胞運動性，這表明Cx43與神經膠質瘤細胞遷移呈正相關［21］。所以根據目前所掌握的研究資料，雖不能闡明GJIC與膠質瘤的關系，但兩者之間確實存在著千絲萬縷的聯系。

2.4GJIC與腦血管痙攣 腦血管痙攣（CVS）是致使動脈瘤性蛛網膜下腔出血（SAH）患者致死和致殘的主要原因之一［22］。Mayberg［23］將腦血管痙攣解釋為動脈瘤性蛛網膜下腔出血后腦底大動脈延緩呈現的狹窄，經常伴有受累血管遠端散布區灌注的降低。腦血管痙攣相對的腦供血區域灌注下降，接著引起下降區域腦組織缺血樣改變或腦損害［24］。同樣作為中樞神經系統疾病，Hong等［25］研究認為動脈瘤性蛛網膜下腔出血后存在于血管平滑肌中的GJIC功能障礙是腦血管痙攣形成的重要原因，由于致痙因子直接或間接進入某些特定部位的血管平滑肌細胞，激活細胞內多種信號轉導途徑，導致了縫隙連接蛋白的表達量增高，調節GJ功能。某些特定的電、化學信號開啟傳輸模式，血管生理模式由此轉變為病理狀態，最終發生彌漫性持續性的腦血管痙攣發生發展［26］。

2.5GJIC與精神分裂癥 精神分裂癥是一種極其常見的精神疾病，發病機制不明，患者可能會出現神志不正常、精神混亂及認知能力下降等多種病態現象，嚴重者甚至可以影響身心健康［27-28］。有關研究表明，星形膠質細胞中的連接蛋白Cx43作為重要的因素參與了椎體細胞突觸傳遞，縫隙連接調節細胞之外的谷氨酸和鉀離子等神經興奮遞質的釋放參與突觸后NMDA受體的插入。而這種連接蛋白的磷酸化對于縫隙連接通道的選擇性起到明顯幫助作用，并能誘導縫隙連接通道的內化和降解，從而使通道激活或者失活［29］。Cx43磷酸化也參與了GJ結構重組，通過這種對GJIC的改變影響了中樞神經系統等疾病的發生［30-31］。通過對病因病機更深層次地了解，研究者發現近年來在臨床使用溫膽湯預防、治療及輔助治療精神分裂結合中醫治療，能夠上調星形膠質細胞CX43磷酸化和非磷酸化的表達，增強GJ水平，從而改善細胞間隙連接通訊功能，所以這的確從某個方面解釋了，精神分裂癥的發病機制可能與GJIC有關［32］。

2.6GJIC與中樞神經系統損傷 中樞神經系統功能極為重要，由于它的再生能力差并且存在著血腦屏障這種特殊結構，導致其在受到損傷后很難進行自我再生修復。人類的腦創傷可以導致星形膠質細胞間的縫隙連接斑斷裂，受損后的腦細胞可通過縫隙連接通訊使受損信號傳播到臨近腦組織，這種細胞的修復功能連累了周圍腦認知功能區域，所以說縫隙連接通訊可能會對認知功能產生損害［33］。低滲透壓可以刺激星形膠質細胞引起其腫脹，這使得細胞間的偶聯減少，所以推斷毛細血管周圍的星形膠質細胞降低了清除中樞神經系統物質的功能［34］。研究者還證明細胞若短期內暴露在高濃度的乳酸下，會立即產生對星型膠質細胞間的通訊連接的不可逆影響［35］。細胞因子方面也有影響，中樞神經系統創傷后，創傷周圍的多種細胞產生相應的受體也增加。顱腦創傷后，炎癥在所難免，其中白細胞介素、腫瘤壞死因子、一氧化氮等細胞因子已經被實驗證實影響膠質細胞GJIC［36］。所以從GJIC方面入手治療中樞神經系統損傷，已經成為一個趨勢方向。

綜上所述，GJIC的功能與中樞神經系統有著極為密切的聯系，雖然對于兩者之間的機制依舊不明確，但是GJIC在中樞神經系統疾病中起著一定的作用是必然的。細胞間隙連接通訊功能具體在大腦神經元中的作用，還需要進一步的深入研究。相信隨著現代科技和醫學的飛速發展，以及相關研究的不斷深入，GJIC在中樞神經系統疾病中的具體作用機制將會被進一步深化發現。

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統計學符號的書寫

按照國家標準GB3358-82《統計學名詞及符號》的有關規定書寫，常用如下：（1）樣本的算術平均數用英文小寫（中位數仍用M）；（2）標準差用英文小寫s；（3）標準誤用英文小寫Sx ；（4）t檢驗用英文小寫t；（5）F檢驗用英文大寫F；（6）卡方檢驗用希文小寫 χ2；（7）相關系數用英文小寫r；（8）自由度用希文小寫μ；（9）概率用英文大寫P（P值前應給出具體檢驗值，如t值、χ2值、q值等）。以上符號均用斜體。

Study on GJIC and Central Nervous System Diseases

HE Huan，ZHU Jin-hua，LIU Sheng-hui，et al.//Medical Innovation of China，2016，13（22）：145-148

The structure and function of the central nervous system is very unique，but the basic characteristics of the cells and tissues，and other parts are similar，such as gap junctions （gap junction，intercellular，GJ），and as a means of communication communication （gap cell gap junction junction intercellular communication， GJIC） are widespread in the multicellular in vivo， research in this area has become a hot research object in China， points out the pathogenesis and treatment of many diseases possible， especially in the central nervous system diseases， according to the GJIC in the pathogenesis of central nervous system in the role of a brief summary.

GJIC； Astrocytes； Central nervous system diseases

國家自然科學基金項目（81160423）；江西中醫藥大學校級創新基金項目（JZYC15S29）
①江西中醫藥大學 江西 南昌 330004

萬紅嬌

（2016-05-18） （本文編輯：周亞杰）