生物標志物對急性心肌梗死介入治療預后的預測意義

郭君君　綜述　鄭宏超　曹陽　審校

(中科院上海臨床研究中心 上海市徐匯中心醫院心內科， 上海200031)

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生物標志物對急性心肌梗死介入治療預后的預測意義

郭君君綜述鄭宏超曹陽審校

(中科院上海臨床研究中心 上海市徐匯中心醫院心內科， 上海200031)

【摘要】過去的幾十年，在急性心肌梗死的診斷、治療及預后方面獲得了巨大的進步, 其中生物標志物在急性心肌梗死患者的術后管理中發揮重要的作用。現綜述近十年的報道，聚焦于預后相關生物標志物對急性心肌梗死患者經皮冠狀動脈介入術治療后，短、長期風險評估的研究進展。

【關鍵詞】生物標志物；急性心肌梗死；經皮冠狀動脈介入術；預后

冠心病是全球發病率和病死率最高的疾病[1]。隨著我國經濟的高速發展及不健康生活方式的流行，心血管病已成為影響國人健康的嚴重疾病之一；其中急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)的病死率最高。目前，我國累計約有2.9億心血管病患者，而新發心肌梗死患者每年則高達250萬[2]。雖然診療技術的進步包括經皮冠狀動脈介入術(percutaneous coronary intervention，PCI)的普及，已使我國心肌梗死患者的病死率明顯下降，但是僅局限于對狹窄或閉塞冠狀動脈的疏通以實現心肌血流灌注, 并未從根本上阻止冠心病的發生和發展。如果已行介入治療的患者不謹慎控制各種危險因素，仍有很高風險再次發生心血管不良事件(MACE)。因此，為加強對AMI患者PCI治療后的管理，急需探尋簡易、快速、可靠及特異性強的預后標志物。現參考三十余篇生物標志物與AMI預后相關的文獻，對近十年來國際上廣泛開展以及具有潛在臨床應用價值的新標志物綜述如下。

1肌鈣蛋白與AMI

1.1肌鈣蛋白結構及生物學特性

目前臨床上用于診斷心肌梗死的主要血清標志物包括心肌酶譜：谷草轉氨酶、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、α-羥丁酸脫氫酶、肌紅蛋白、肌鈣蛋白等；其中以CK-MB和肌鈣蛋白的診斷價值最高[3]。自1980年發現以來，肌鈣蛋白T(cTnT)和肌鈣蛋白I(cTnI)已成為AMI早期診斷及預后相關的高特異性、高敏感性生物標志物。

肌鈣蛋白由T、C、I三亞基構成，cTnT與原肌球蛋白結合，由3個基因(TNNT1編碼慢骨骼肌亞型，TNNT2編碼心肌亞型, TNNT3編碼快骨骼肌亞型)編碼[4]。發育期骨骼肌和心肌都有cTnT的表達，但在成人中只有心肌特異的cTnT表達，在一些神經肌肉損傷中，成人心臟中會出現cTnT早期亞型的表達,甚至在骨骼肌中出現心肌特異的cTnT。不同的是，cTnI只會在心臟中有表達，并且在正常或病理狀態下的骨骼肌或其他組織都沒有表達。由于機體病變后肌鈣蛋白出現早(AMI后3～6 h)且變化幅度大，診斷窗寬(cTnT 5～14 d，cTnI 4～10 d)具有高度的組織特異性和靈敏度，目前已成為最理想的AMI標志物，具有較高的預后價值，已廣泛用于臨床預后的風險評估。

1.2肌鈣蛋白與AMI預后

AMI后，作為心肌細胞壞死標志物的肌鈣蛋白水平和心肌梗死范圍大小密切相關，但是與臨床終點、心功能的生化檢測之間的關系很少有闡述。Kurz等[5]跟蹤監測了82例ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者自入院到第四天特定時間點的連續cTnT水平變化，來預測介入治療后未來的MACE。隨訪過程中發現，無論是cTnT的中位數還是峰值，高水平者發生MACE的概率高達兩倍左右。Shah等[6]在AMI老年患者的隨訪評估中也發現肌鈣蛋白呈陽性組的在院病死率最高，甚至高于CK-MB陽性組。這足以看出，肌鈣蛋白的預后價值遠高于CK-MB。Thielmann等[7]對57例STEMI患者和197例非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)患者的在院病死率和MACE發生率與術前cTnI水平之間的關系進行了探討。發現STEMI組的cTnI水平高于NSTEMI組，且前者的在院總死亡率高于后者；多變量邏輯回歸分析揭示了無論ST段是否抬高，PCI前cTnI水平可作為所有AMI患者在院病死率(P<0.01)和MACE事件(P<0.01)的獨立預測因子。而且還發現肌紅蛋白與cTnI聯合檢測可使敏感性和特異性得到最佳體現,對AMI預后有重要價值,適于臨床推廣。

2腦鈉肽與AMI

2.1腦鈉肽的生物學特性

腦鈉肽(BNP)是最早于 1988年由日本學者Sudoh等[8]在豬腦中分離純化的一種利鈉肽。BNP具有利鈉利尿、抗膽固醇、舒張血管、降血壓作用。在充血性心力衰竭、高血壓、AMI、心肌病等心血管疾病中，BNP基因表達及合成分泌均明顯增加。BNP是一種含有32個氨基酸的多肽, 廣泛分布于腦、脊髓、心、肺等組織，其中以心臟內含量最高。心肌細胞首先合成其激素原前體，經裂解去除一個26氨基酸的信號肽，以含108個氨基酸的BNP前體形式儲存于心室肌細胞的一些分泌顆粒中，當心室肌細胞受到牽張或室壁壓力增大時，在活化酶的作用下裂解為無活性的76個氨基酸組成的直線多肽稱之為氨基末端BNP前體(NT-proBNP)和有內分泌活性的環狀多肽稱之為BNP(含32個氨基酸的C端片段)[9]。

2.2BNP與AMI預后

BNP不同于心肌細胞壞死標志物，是左心室功能受損的預報因子。左室功能是影響冠心病患者長期預后的主要因素，并且AMI后室壁機械張力最大處心肌細胞分泌BNP最多。由此看來，對AMI患者測量BNP可同時預測患者預后。高水平的BNP預示AMI的梗死面積大、左心室射血分數低、心力衰竭危險性大、病死率高。Wu等[10]研究了242例發病后12 h內進行PCI的STEMI患者,證實NT-proBNP的升高是30 d內臨床不良事件的獨立預測因子。Pesaro等[11]的研究團隊通過對1 924例在院AMI患者中的176例年齡和病死率都相對較高的亞組進行連續BNP測量，在調整模型中發現高水平BNP和在院病死率密切相關，受試者工作特征曲線(ROC曲線)也證實了BNP是在院病死率最佳的預測因子(曲線下面積AUC=0.75；95%CI0.64～0.86)。綜上所述，BNP是判斷短期預后強有力的指標，能為AMI患者提供重要的預后信息，對于AMI后的防治管理具有重要意義。

3C反應蛋白與AMI

3.1C反應蛋白的結構與特性

1930年Francis和Tillett[12]發現急性感染患者血清能與肺炎鏈球菌C多糖體起沉淀反應，后來研究發現該血清反應物是一種蛋白質，取名為 C反應蛋白(C-reaction protein, CRP)。CRP是一種五聚體蛋白,相對分子量2.3×104，由五個亞基(每個含206個氨基酸)以非共價鍵構成,在炎性淋巴因子(白介素-6為主)的刺激下,由肝細胞合成，在人體內的半衰期約為24 h。在組織損傷的急性期(感染后6～12 h就可檢測到血中CRP的升高,48 h達峰值)，肝臟合成的一些血漿蛋白顯著增加，這些蛋白質通稱為急性時相蛋白，其中CRP是急性時相蛋白中變化最顯著的一種。隨著病情的消退,組織的結構和功能的恢復, CRP濃度逐漸下降至正常；其反應不受放療、化療、激素治療的影響,能保持相對的穩定；病毒感染時, CRP不增高(除一些嚴重侵襲導致組織損傷的病毒,如腺病毒、皰疹病毒等)；CRP的這些性能可用于臨床上對各種疾病的診斷、治療、預后和預防。

3.2CRP與AMI預后

對于CRP的研究已經有70多年的歷史，傳統觀點認為CRP是一種非特異的炎癥標志物，但近十年的研究揭示了CRP直接參與了炎癥與動脈粥樣硬化等心血管疾病，并且是冠心病及未來心血管事件的強力預測因子[13]。

Wang等[14]研究發現在模型小鼠的梗死心肌中檢測到了高水平的單體C反應蛋白(mCRP)。并且，AMI患者[(20.96±1.64)ng/mL]中mCRP水平明顯高于不穩定型心絞痛患者，穩定型心絞痛患者以及對照組都為0 ng/mL(P<0.01)。受試者工作特征曲線分析顯示循環mCRP與AMI預后相關,曲線下面積值揭示其陽性預測價值可達0.928(95%CI0.887～0.969),并且，AMI組中有9例(9/101, 8.91%)在隨訪前已經去世，他們血漿中mCRP的水平明顯高于存活患者[(36.70±10.26) ng/mL vs (19.41±1.43) ng/mL,P<0.01)]。這些結果都揭示了mCRP在AMI患者中升高，因此，循環mCRP可作為AMI疾病嚴重程度分析的一個潛在生物標志物。

超敏C反應蛋白(high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)與CRP并不是兩種蛋白，只是從靈敏度上加以區分, hs-CRP最低檢測限達0.1 ng/mL。Mlakar等[15]的研究揭示了AMI后短期心臟康復治療可明顯降低未吸煙患者的hs-CRP水平和代謝綜合征參數。Aseri等[16]的研究也發現相比較NSTEMI患者，STEMI患者中CK-MB (P=0.0348)、低密度脂蛋白(P=0.0471)及hs-CRP(P=0.0231)的含量更高，hs-CRP協同cTnI、低密度脂蛋白和CK-MB對心肌損傷有較高的預測價值。Ahmed等[17]在研究進行PCI治療的AMI患者hs-CRP基線水平和出院后12個月內的死亡之間的關系時，也發現在超重的AMI患者中，高的hs-CRP基線水平(≥40.8 mg/L)和出院12個月后的死亡是密切相關的，且獨立于其他的預后標志物。因此動態檢測hs-CRP的血液濃度有利于觀察AMI的嚴重程度和演變情況，及早預測不良事件的發生。

4細胞因子和生長分化因子與AMI

細胞因子白介素不僅通過介導免疫炎癥反應參與動脈粥樣硬化的發病過程，還與冠心病及心肌梗死患者PCI治療后的再灌流損傷密切相關[18]。Zhang等[19]的研究團隊在探索AMI患者血清可溶性白介素-1受體(sST2)和白介素-33的危險分層及預后價值時，發現相較于陰性對照組，主訴癥狀為胸痛、呼吸困難的AMI患者血清中sST2表達明顯高于對照組(P< 0.01)。然而，白介素-33水平在兩組中沒有很大差別。由此可以看出，sST2在AMI患者發病早期(24 h內)即有顯著升高，升高的sST2可以獨立預測AMI患者的終點事件發生率。近幾年，也有研究報道sST2與心肌梗死后左心室重塑密切相關[20]。

生長分化因子-15(GDF-15)是轉化生長因子家族成員之一。GDF-15在心肌細胞中有所表達，并且在心臟應激反應時表達升高[21]。Khan等[21]在評估AMI后GDF-15的長期預后價值時，通過對1 142例AMI患者連續隨訪505 d的各項指標進行多變量Cox線性回歸模型分析，最終揭示了GDF-15和NT-proBNP水平超過中位數的患者發生死亡或心力衰竭的風險最高， 因此GDF-15對AMI介入治療預后的評估極具預測價值。

5microRNAs與AMI

5.1microRNAs 的生物學特征

microRNAs(miRNAs)是內源性、小的、單鏈、非編碼RNAs，通過結合靶標信使RNA來調控轉錄后水平的基因表達[22]。除了組織中，最近有研究揭示在血清、血漿、尿液及其他的體液中都有miRNAs的穩定存在。miRNAs參與細胞的許多生命過程，如增生、遷移、分化、分泌、應激、熱傳導、細胞周期、衰老及凋亡等。近年，有研究報道AMI[23]、急性冠狀動脈綜合征[24]、穩定性冠心病[25]患者體內循環miRNAs表達水平均發生異常變化。

5.2miRNAs與AMI預后

心臟中有200多種miRNAs，心肌細胞中富含miRNA-133、miRNA-126-3p、 miRNA-30c，動脈平滑肌細胞富含miRNA-145、miRNA-125a、miRNA-125b、miRNA-23、miRNA-143[26]。已經有多項報道認為miRNAs將會是未來心血管疾病早期診斷和指導進一步治療的高敏性標志物[27]。Li等[28]對AMI患者中循環miRNA-497的表達水平進行了研究，他們利用qRT-PCR檢測了27例AMI患者和31例健康志愿者的血清miRNA-497，同時用ELISA分析了這些樣品的cTnI水平。結果顯示，相較于對照組，AMI患者在4 h、8 h、12 h和24 h循環miRNA-497水平上調；更加有趣的是，AMI患者中循環miRNA-497的動態變化軌跡近似于cTnI；最終，受試者工作特征曲線揭示了循環miRNA-497在AMI患者中具有較高的敏感性和特異性。Peng等[29]也發現miRNA-133、miRNA-1291和miRNA-663b在AMI患者中過表達，它們可作為生物標志物用于AMI風險分層。

5.3局限性

盡管近些年來多項研究已經證實miRNAs在AMI的預后中具有潛在的應用價值，但將之切實應用到臨床還面臨多方面的問題。試驗規模的擴大、多種標志物協同檢測、成本以及技術支持等等都是要解決的問題。其中，最大的挑戰就是檢測時間的縮短，目前利用qRT-PCR定量檢測循環miRNAs，由于不同miRNA的核苷酸序列不同，檢測程序也不同，整個分析過程需要2～3 h，這段時間足以進行再灌注手術[30]。因此，急需開發快速、高敏感性、高特異性的檢測方法，并且定量血樣中微量miRNAs以用于AMI的預后評估。

6其他新標志物

最近，有研究揭示評估腎功能的血清肌酸酐(creatinine)和血漿胱抑素C(cystatin C)在急性冠狀動脈綜合征的診斷中有獨立的預測價值[31-32]。 科學家還發現血管生成素-2可獨立于傳統風險因子，在AMI的預測中發揮作用[33]。Shibata等[34]的研究團隊報道血漿脂聯素水平升高預示AMI患者介入治療后心肌血運得以改善。丹麥科學家近年在對183例AMI患者的研究中，發現血漿骨保護素與預后呈現負相關，即血漿骨保護素水平越高心臟微血管功能則越差[35]。

左心室重塑是AMI預后中很重要的一項事件，近幾年有研究報道血管內皮生長因子B (VEGF-B)可能是預測AMI后左心室重塑的一種潛在生物標志物。Devaux等[36]對290例AMI入院患者和42例健康志愿者進行6個月的隨訪，發現出院前AMI患者的VEGF-B水平明顯高于健康志愿者；而且還證實VEGF-B對AMI后左心室重塑的預測價值遠遠優于其他生物標志物。

以上這些新標志物雖然臨床應用還不多，但是已顯示出對AMI預后的預測作用，因此有必要進行前瞻性、多中心和大規模的臨床試驗以進一步驗證它們的預后價值。

7未來展望

盡管生物標志物對AMI患者PCI的療效監測具有預后價值，但是目前還沒有能直接預測再次發生心肌梗死的最理想的生物標志物，加之每種標志物的敏感性和特異性各不相同，其判斷特定終點事件的能力就有所差異。因此，尋找更靈敏、特異的生物標志物，并結合AMI患者PCI術后臨床表現、心電圖變化以及冠狀動脈正電子斷層成像、CT冠狀動脈造影、超聲心動圖和磁共振成像等現代影像技術，對AMI患者的預后進行綜合評估，以防止近期和遠期心血管不良事件的再次發生，將推動這一領域的臨床發展和學術進步。

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Prognostic Significance of Biomarkers in Predicting Acute Myocardial Infarction after Percutaneous Coronary Intervention

GUO Junjun, ZHENG Hongchao, CAO Yang

(DepartmentofCardiology,ShanghaiClinicalResearchCenterXuhuiCentralHospital,ChineseAcademyofSciences,Shanghai200031,China)

【Abstract】In the past few decades, the diagnosis, treatment and prognosis of acute myocardial infarction (AMI) have improved dramatically. Biomarkers play important roles in the management of AMI patients after treatment.In this review, we focus on advances of prognostic biomarkers in the past decade for short- and long-term risk assessment in patients with AMI after percutaneous coronary intervention.

【Key words】Biomarkers; Acute myocardial infarction; Percutaneous coronary intervention; Prognosis

收稿日期：2015-08-20

【中圖分類號】R542.2

【文獻標志碼】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.01.010

作者簡介：郭君君(1990—)，在讀碩士，主要從事心血管病標志物研究。Email: jjguo@scrc.ac.cn通信作者：曹陽(1963—)，研究員，博士，主要從事心血管病免疫炎癥機理研究。Email: rycao@scrc.ac.cn

基金項目：上海醫學重點專科建設計劃(ZK2012A39)