通過推進注冊提升臨床試驗研究質量

周江華，董碧蓉

(1.成都醫學院，四川 成都 610081；2.四川大學華西醫院，四川 成都 610041)

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通過推進注冊提升臨床試驗研究質量

周江華1，董碧蓉2

(1.成都醫學院，四川 成都 610081；2.四川大學華西醫院，四川 成都 610041)

本文主要闡述臨床試驗注冊的背景和分析國內外臨床試驗注冊現狀，旨在推進臨床試驗注冊的發展，實現試驗信息公開透明，從而提高研究的真實性和科學性。

臨床試驗；注冊；醫學期刊

臨床試驗注冊是指研究者在臨床試驗注冊機構登記、注冊，并免費公開其即將開展的臨床試驗的相關信息，以保證臨床試驗信息透明化以及結果的真實性、完整性。2004年9月，國際醫學雜志編輯委員會(International Committee of Medical Journal Editors，ICMJE)宣布從2005年7月1日起，ICMJE成員雜志只發表已在公共臨床試驗注冊機構注冊的臨床試驗結果報告[1]。同年發表的《紐約宣言》和《墨西哥宣言》明確建議世界衛生組織(WHO)牽頭建立國際臨床試驗注冊平臺[2-3]。目前，臨床試驗注冊已成為眾多醫學期刊基本要求。

1 為什么要實行臨床試驗注冊制度

當前，研究的質量參差不齊，很多研究證據來源于低質量臨床研究，導致大量資源浪費。有研究顯示全球“每年85%用于醫學研究的經費被浪費”[4-5]。2005年中國循證醫學中心一份調查報告顯示1994年至2005年6月國內發表的3 000多個“隨機對照試驗”中僅7%采用了正確的隨機方法，而且僅個別研究達到隨機對照試驗報告規范(CONSORT)的80%[6]。另有研究顯示一些冠以“隨機、盲法、對照”的臨床試驗中，往往存在設計偏倚，以致其結果利于資助公司產品推廣[7-8]。這將極大地影響醫務工作者的決策，給患者健康和財產帶來傷害。因此，世界衛生組織、國際醫學雜志編輯委員會以及《渥太華宣言》均強調臨床試驗注冊的必要性，旨在實現試驗信息公開透明，提高研究的真實性和科學性，減少發表偏倚和不必要的重復試驗[9-11]。

2 臨床試驗注冊

2.1 臨床試驗注冊平臺 2006年5月WHO國際臨床試驗注冊平臺(International Clinical Trial Registration Plate，ICTRP)正式建立。目前，ICTRP已經批準了15個臨床試驗一級注冊機構(澳大利亞、中國、印度、德國、伊朗、日本、荷蘭、斯里蘭卡和英國等)[12]。研究者在臨床試驗開始前可在任何一個臨床試驗注冊機構申請注冊，其獲得注冊號均為ICMJE認可。

2.2 如何注冊 2007年ICMJE提出所有對招募受試者進行前瞻性的健康干預的臨床試驗均須注冊，其包括藥物、手術、器械、行為療法、飲食療法和護理過程。研究者必須向臨床試驗注冊機構至少提交以下信息：注冊題目、研究課題的正式科學名稱、申請注冊聯系人信息、研究負責人信息、研究實施負責地點、研究的倫理學評價、研究計劃書、知情同意書、試驗主辦單位信息、經費來源、研究疾病、研究設計、研究目的、納入標準、排除標準、干預措施、目標樣本量、征募對象情況、主要評價指標、關鍵的次要結局指標、隨機化方法。如資料合格并順利通過審核，研究者可自提交注冊表之日起兩周內獲得注冊號，并且在獲得注冊號后第2周即可在WHO ICTRP平臺檢索到已注冊試驗。筆者建議研究者可按照隨機對照試驗報告規范(CONSORT)和觀察性試驗報告規范(STROBE)預先整理材料。

2.3 預注冊和補注冊 預注冊是指還未實施的臨床試驗進行注冊。通過預注冊可實現試驗信息公開透明，減少發表偏倚和不必要的重復試驗。然而，實施完畢或正在實施的臨床試驗可進行補注冊。ICMJE的成員雜志要求2005年7月1日后的稿件均須進行預注冊，而在此之前其成員雜志考慮發表的文章需要在2005年9月13日完成注冊[1]。然而，為強調任何臨床試驗必須在納入第1例受試者之前應在公共注冊機構注冊，WHO ICTRP要求從2009年1月1日起所有一級注冊機構均停止補注冊。

3 中國臨床試驗注冊平臺

中國臨床試驗注冊平臺包括中國臨床試驗注冊中心(Chinese Clinical Trial Registry， ChiCTR)和藥物臨床試驗登記與信息公示平臺。中國臨床試驗注冊中心(www.chictr.org.cn)是世界衛生組織國際臨床試驗注冊平臺批準的第2批一級注冊機構，由四川大學華西醫學院主導，于2007年7月25日正式免費受理注冊。目前，該中心已注冊4 788項研究(2016年6月5日檢索)，包括3 640項預注冊研究和1 148項補注冊研究。研究類型包括治療性、預防性、診斷學、病因學、預后、流行病學、相關因素以及觀察性研究。ChiCTR接受在中國和全世界實施的臨床試驗注冊，公布研究設計信息、國際統一注冊號的接口，審核研究設計、中心隨機分配以保障注冊臨床試驗的質量。然而，對于在中國大陸和臺灣實施的臨床試驗均需完成中、英文雙語注冊方可獲取注冊號。ChiCTR對預注冊，提供設計指導、中心隨機和設盲服務，以保證研究設計和實施質量。同時，鑒于仍有國內大量申請補注冊的研究者，ChiCTR推遲WHO要求的不再補注冊日期，并要求從2013年1月1日起，補注冊者需向ResMan(www.medresman.org)提供原始數據和證據證明研究的真實性，并向公眾公示，且通過審核才予以補注冊。藥物臨床試驗登記與信息公示平臺是由國家食品藥品監督管理總局(CFDA)創建，于2013 年正式接受注冊。藥物臨床試驗登記與信息公示平臺主要接受獲得CFDA《臨床試驗批件》并將在我國進行臨床試驗的研究注冊，其要求研究者公布備案資料及其他用于社會公示與監督的信息，以便公眾查詢和監督。

4 中美臨床試驗注冊的比較

2004年，美國食品藥品監督管理局(Food and Drug Administration，FDA)與美國國立衛生研究院(National Institutes of Health，NIH)共同創建臨床試驗資料clinicaltrials.gov，并獲得ICMJE認可。當注冊申請通過審核，便可鏈接至MEDLINE plus 和PubMed等數據庫，同時滿足了監管、信息公開和發表需求。而我國臨床試驗注冊中心和藥物臨床試驗登記與信息公示平臺為相互獨立的機構。雖然信息公開，但二者運轉體制相互獨立，實踐中常給臨床試驗申請者不便。另外，雖然臨床試驗注冊中心獲得ICMJE認可，但藥物臨床試驗登記與信息公示平臺為國家藥品監管部門創建，不能滿足研究者發表需求，這也降低了研究者在國內申請臨床試驗注冊的積極性。據2016年6月5日檢索結果顯示，clinicaltrials.gov平臺已注冊的研究達216 788項，遠高于國內注冊平臺注冊數量。

臨床試驗注冊可實現試驗信息公開透明，提高研究的真實性和科學性，減少發表偏倚和不必要的重復試驗。然而，不斷推進臨床試驗注冊的同時，應建立有效的激勵機制促使研究者、注冊中心提高注冊質量，加強國內臨床試驗注冊平臺的交流，促進國內臨床試驗注冊進一步發展。

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[5]JIN Zhichao， YU Danghui， ZHANG Luoman， et al. A retrospective survey of research design and statistical analyses in selected Chinese medical journals in 1998 and 2008[J]. PLoS One， 2010， 5(5)： e10822.

[6]吳泰相，李幼平，姚巡，等.實行臨床試驗注冊制度，提高我國臨床研究質量[J].中國循證醫學雜志，2006，6(3)：153-156.

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[9]The WHO： International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP). Frequently asked questions[OL]. Available from： http：//www.who.int/ entity/ictrp/faq/en/index.html.

[10]KRLE?A-JERIC K， CHAN A W， DICKERSIN K， et al. Principles for international registration of protocol information and results from human trials of health related interventions：Ottawa Statement(part 1)[J].BMJ， 2005， 330(7497)： 956-958.

[11]The Ottawa Group. The Ottawa Statement， Part Two： principles of operationalisation for international trial registration (Draft)[OL]. Available from： http：//ottawagroup.ohri.ca/statement2.html.

[12]World Health Organization. International clinical trials registry platform[EB/OL]. (2014-12-25)[2016-10-14]. http：//www.who.int/ictrp/en.

董碧蓉，birongdong@163.com

R969.4

A

10.11851/j.issn.1673-1557.2016.06.025

http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1688.R.20161109.1559.012.html

2016-06-08)