高原缺氧、耐缺氧與心肌β1受體基因多態性相關性研究

林夢嬌，魏玲

·高原醫學·

高原缺氧、耐缺氧與心肌β1受體基因多態性相關性研究

林夢嬌，魏玲

高原；缺氧；耐缺氧；β1-腎上腺素受體；基因；多態性

缺氧（hypoxia）是指機體組織得不到充足的氧氣，或者不能充分運輸及利用氧氣時，機體組織的形態結構、代謝甚至機能發生異常變化的病理過程［1-2］。由于心肌活動消耗的能量主要為機體有氧代謝所產生，而且心肌耗氧量大，當心肌供氧不足或氧氣利用障礙時，均可使心肌細胞能量產生不足，導致心肌結構和功能的改變。缺氧引起心室舒張和收縮功能明顯降低，心室功能受損，引起心肌細胞氧化應激導致心肌炎癥、相關的病理改變、左心室功能障礙等，最終誘發心室肥大甚至衰竭［3-4］。

心肌細胞上存在大量的β1-腎上腺素受體（β1-AR，）［5-6］，慢性缺氧與交感神經張力的增高有著密切的關系，由于交感神經興奮直接作用于心肌β1-AR，從而使得心率加快，心肌收縮力和心輸出量增加。因高原寒冷、低氧等引起高原肺水腫、高原紅細胞增多癥、高原心臟病等急慢性高原病，嚴重威脅高原居民和部隊官兵的身心健康。而缺氧與β1-AR有著密切的關系，表現出較大的個體差異，而β1-AR存在基因多態性，因此本研究探討缺氧與β1-AR基因多態性的相關性，希望能更深一步的了解高原缺氧對心肌的損害。

1 β1-AR概述

1.1 β1-AR的結構、分布、功能β1-AR存在于10號染色體短臂，q24-26，無內含子。主要由一個86 bp的5’非翻譯區、一個編碼447個氨基酸殘基組成的蛋白質開放閱讀框和一個有900 bp的3’非翻譯區3個部位組成［8］。心肌細胞存在大量β1-受體，β1受體對心肌起著正性變時變力效應，導致心率加快，心肌收縮力、心輸出量增加以及外周血壓升高［7］。

1.2 β1-AR基因多態性β1-AR存在多種基因多態性，而145A/G（Ser49Gly）和1165G/C（Gly389Arg）這兩種基因型與心血管疾病的關系最密切［9］。在β1-AR的Ser49Gly基因多態性中，第49位氨基酸Gly取代了Ser，由于氨基末端對受體在細胞膜上定位與配體耦聯是相當的重要，因此，與野生型相比，Gly49改變了氨基末端的結構，可以對心率產生極大的影響［10］。Podlowski等發現，在β1-AR的Gly389Arg基因多態性［11-13］中，在389位Arg取代了Gly［11-12］。

2 β1-AR基因多態性與高原缺氧的相關性

2.1 β1-AR基因多態性與高原高血壓的相關性高血壓在高原環境下的發生率很高［3］。機體進入高原后，激活交感-腎上腺系統，使得兒茶酚胺類增多，增加心輸出量，收縮機體的周圍小血管，最終使得血壓升，故高原高血壓病的病理生理學基礎可能是，機體缺氧刺激交感神經系統活性亢進。交感神經興奮時釋放的多種神經遞質作用于心血管系統，參與調節心血管的活動［13］。因為在調節腎臟內分泌和血管張力方面，β受體發揮著相當重要的作用，故編碼其基因的多態性可能與高血壓發病的遺傳有著密切的關系。大量的研究發現，β1-AR基因多態性與高血壓的發病及治療有密切聯系［14-15］。

Rathz等［15］、李俊萍等［14］發現，在激動劑長期作用下，基因型Gly49比Ser49更容易出現下調。因此，在高原缺氧條件下，長期交感神經興奮作用于β1-AR，其Gly49基因型容易出現下調，攜帶該基因型的人進入高原地區出現血壓升高后，繼而血壓趨近平穩或者降低，可能更容易習服高原環境。Humma等［16］發現，攜帶Arg389純合子等位基因個體的心率和舒張壓比攜帶1～2個Gly389的個體要明顯升高。Shioji等［17］研究結果表明，攜帶Arg389純合子基因型者比攜帶其他基因型者更易患高血壓。由此可以推斷，當攜帶Arg389純合子的人進入高原地區后，更容易發生高原高血壓。

2.2 β1-AR基因多態性與高原靜息心率的相關性

對于急性進入高原的人群，無論休息還是運動，心率都會顯著加快的首要原因是交感神經的興奮性增加，引起兒茶酚胺類增多，引起心率加快［18］。一般情況下，伴隨機體對高原缺氧的習服，心率會逐漸降低、甚至恢復到其在平原的水平［19］。但運動時，機體的心率仍比其平原水平高。研究提示，對β1-AR進行脫敏治療，減少β1-AR的密度，促進了高原習服［19］。所以，當身處高原缺氧環境中，減慢心率，降低心肌耗氧量是可以保護心臟的。

李俊萍等［14，20］研究發現，βl-AR的Ser49Gly和Arg389Gly基因多態性均與靜息心率（RHR）有相關性，攜帶Arg389純合子的個體比Gly389純合子的靜息心率高，其主要原因是Arg389受體基礎狀態下的腺苷酸環化酶活性和異丙腎上腺素激動的腺苷酸環化酶活性均比Gly389受體高。研究結果與Bengtsson等［21］的一致。在“心率×收縮壓”這一評估心肌氧耗的指標中，Arg389純合子攜帶者與Gly389攜帶者相比顯著升高［22］。因此推測，在高原缺氧環境下，Arg389等位基因攜帶者因耗氧量較高，可能高血壓、冠心病等心血管病發病率高于Gly389等位基因攜帶者。

2.3 β1-AR基因多態性與高原心力衰竭的相關性

缺氧刺激交感神經興奮，反復作用于心肌上的β受體，使得心肌細胞發生凋亡、心室重塑，最終導致心力衰竭［23］。慢性心力衰竭（CHF）是多種心血管疾病的終末期，是心臟重構、血流動力學、神經激素、遺傳因素、能量代謝等多因素共同參與、相互作用的發展過程。在非心力衰竭心室中，β1與β2-AR的比例約為77∶23；心衰時，β1-AR脫敏或下調，對異丙腎上腺素介導的心肌收縮反應明顯減低［24］。臨床上心衰患者對于β受體阻滯劑和激動劑的反應有明顯的個體差異，β1-AR信號傳導的改變在心衰進程中也表現出明顯的個體差異。鑒于β1-AR Arg389Gly和Ser49Gly多態性在體外功能研究中有明顯的不同作用，提示高原心衰的病理生理變化可能與β1-AR基因多態性有關。Wagoner等［25］在心衰患者中進行運動峰值耗氧量測試發現，攜帶Gly389純合子個體沒有Arg389純合子個體耗氧量高。Biolo等研究表明，βl-AR Arg389基因多態性具有心力衰竭的遺傳易感性［26］。而Fiuzat等［9］發現，與攜帶Gly389個體相比，Arg389有更強交感神經活性和血漿腎素活性，而對受體阻斷劑更易敏感，使得心率、心肌收縮力、舒張壓降低更明顯。李俊萍等［14］發現，在激動劑長期刺激下，攜帶Gly49基因型的β1-AR脫敏更明顯，提示Gly49變異可能有利于心衰患者的存活，進一步說明心衰時β1-AR脫敏化對心肌起保護性作用。因此，攜帶Arg389、Ser49基因型更容易促使高原心衰的進展。

綜上所述，許多心血管疾病的發生、發展及治療如心肌梗死、高血壓、心衰等，都與β1-AR基因多態性密切相關，而缺氧環境又會加重這些心血管疾病的發生，因此，β1-AR基因多態性與高原缺氧可能有著密切的關系。

3 展望

生活在高原地區，影響人體最重要的因素是缺氧，人體當中代謝最旺盛的器官之一就是心臟，而高原長時間的缺氧會嚴重損害心肌，引起心肌組織功能障礙，進一步會影響整個心血管系統功能，最終導致心力衰竭，影響人體健康、工作及運動能力。而β1-AR是心肌含量最多的受體［5-6］，在交感神經活躍的狀態下產生明顯的功能。因此，研究β1-AR基因多態性與高原缺氧、耐缺氧、高原習服（適應）的相關性，對進駐高原官兵的篩選意義重大，同時讓人們對高原反應及疾病有了更深一層的了解，降低高原疾病的發生率、死亡率。

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10.3969/j.issn.1004-0188.2016.05.038

2015-08-11）

成都軍區“十二五”重點課題（B12022）

650032昆明，成都軍區昆明總醫院地方干部病房（林夢嬌，魏玲）；昆明醫科大學成都軍區昆明總醫院臨床學院地方干部病房（林夢嬌）

魏玲，E-mail：weiling43@163.com