預防非瓣膜性心房顫動性腦卒中的治療新進展

胡紅玲　綜述　羅素新，2　審校

(1.重慶醫科大學研究生院，重慶400016；2.重慶醫科大學附屬第一醫院心內科，重慶400016)

?

預防非瓣膜性心房顫動性腦卒中的治療新進展

胡紅玲1綜述羅素新1，2審校

(1.重慶醫科大學研究生院，重慶400016；2.重慶醫科大學附屬第一醫院心內科，重慶400016)

【摘要】心房顫動是臨床最常見的心律失常，所致的腦卒中具有高致死率和致殘率的特點。近年來非瓣膜性心房顫動患者腦卒中的預防已得到高度關注，但收效不明顯。最經典的預防心房顫動性腦卒中的方法為口服華法林抗凝治療，但因其治療窗窄，需頻繁監測國際標準化比值等，使用受限。新型口服抗凝藥彌補了華法林的部分不足，但并非所有患者都能耐受或有效。對于不能口服或口服藥物無效的患者，需要新方法來預防腦卒中，經皮左心耳封堵術為其帶來了新希望?，F就預防非瓣膜性心房顫動性腦卒中的各種方法進行綜述。

【關鍵詞】心房顫動；腦卒中；華法林；新型口服抗凝藥；經皮左心耳封堵術；左心耳封堵系統

1概述

心房顫動是一種最常見的室上性心律失常，初發時常伴快速的心室率，表現為不協調的心房無效收縮。中國心房顫動的總患病率[1]為0.77%，其中瓣膜性、非瓣膜性及孤立性心房顫動所占比例分別為12.9%、65.2%和 21.9%。非瓣膜性心房顫動在2014年美國心房顫動指南中定義為無風濕性二尖瓣狹窄、機械/生物瓣膜或二尖瓣修復狀況下出現的心房顫動。孤立性心房顫動為不合并各種心臟病(冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、風濕性心臟病等)、全身性疾病(高血壓、甲狀腺功能亢進癥等)的心房顫動，文中將其統一歸為非瓣膜性心房顫動。非瓣膜性心房顫動的發病率明顯較高。瓣膜性心房顫動的治療涉及廣泛，不在本篇綜述里表述?，F綜述預防非瓣膜性心房顫動相關腦卒中的藥物抗凝及非藥物治療的進展。

對首發心房顫動、陣發性心房顫動及部分持續性心房顫動，治療目標是恢復其竇性心律，可行藥物治療恢復其竇性心律、電復律，或者近年來新興的經皮心房顫動導管消融術等，轉復過程需遵循復律前3周和復律后4周的華法林或新型口服抗凝藥(NOAC)抗凝治療。對于不能恢復竇性心律的持續性心房顫動，其危害主要表現為心律失常、心功能受損、心房附壁血栓形成繼而導致腦卒中，后者危害最大。心房顫動患者發生腦卒中的風險是竇性心律者的5倍[2]，對于無法恢復竇性心律的心房顫動患者，重點在于防治腦卒中。

2非瓣膜性心房顫動的抗凝藥物治療

2.1華法林

防治心房顫動性腦卒中的最經典方法為口服華法林抗凝治療，華法林能降低非瓣膜性心房顫動性腦卒中發生率的64%[3]，CHADS2評分或CHA2DS2-VASc評分≥2 分時，歐美及中國指南即推薦使用華法林抗凝治療，定期監測凝血象，控制國際標準化比值(INR)在2～3的范圍。華法林是一把雙刃劍，它在預防心房顫動性腦卒中方面有諸多優勢，如：臨床證據充足、治療效果明確、服用方便等；但也有明顯不足之處，如：出血性腦卒中風險0.38%～0.47%[4-10]，治療窗窄，具體療效難以測定，需頻繁監測INR，代謝過程易受其他藥物和食物的影響，服藥依從性差等。在中國有超過97%[1]的患者不能有效遵醫囑服用華法林，隨著人們受教育程度提高、醫療知識普及，華法林的依從性有所提高，但仍不足10%[4]。在藥物依從性良好的RE-LY研究[5]和ENGAGE AF-TIMI研究[6]中，華法林達到治療窗的總時間也只有44%～77%。同時華法林的服藥禁忌還有：出血(主要包括顱內出血及消化道出血)、嚴重的慢性肝腎疾病、INR不穩定等。

2.2NOAC

對于不愿或不能長期口服華法林抗凝，卻有腦卒中風險的心房顫動患者，如：高齡、高血壓、糖尿病、有短暫性腦缺血發作史或腦卒中史、左室功能減退等，可以使用NOAC。其治療效果也相對確切，出血風險相對華法林較低，為0.10%～0.26%[5-10]。相關研究表明華法林的臨床凈效益[7](出血風險vs腦卒中風險)發生在CHADS2評分≥1分時，最大臨床凈效益表現在CHADS2評分≥2 分且HAS-BLED評分 ≤3分的患者，而NOAC(達比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班)的臨床凈效益[8]發生在CHADS2評分≥1分，但對患者的出血風險卻沒有特別要求。

目前預防心房顫動性腦卒中的NOAC主要有兩大類，Ⅹa抑制劑和直接凝血酶(Ⅱa)抑制劑，前者代表藥物有利伐沙班、阿哌沙班等，后者代表藥物為達比加群酯，均已應用于臨床。NOAC有效地彌補了華法林的部分不足之處，最為突出的優勢在于無需定期監測INR。阿哌沙班與華法林的AVERROES 研究[9]是一項大型隨機對照試驗，納入共18 201例心房顫動患者，平均隨訪1.8年，結果表明阿哌沙班預防栓塞效果優于華法林，且出血風險及病死率低于華法林。而利伐沙班和華法林對比的ROCKET-AF 研究[10]，達比加群酯與華法林對比的RE-LY研究[3]均表明NOAC預防栓塞的效果不劣于華法林。RE-LY研究[5]中年齡<75歲的患者使用達比加群酯的顱內出血及顱外出血風險均低于華法林，而年齡>75歲的患者，使用達比加群酯的顱內出血風險仍低于華法林，但顱外出血風險(主要是消化道出血)與華法林相當，甚至高于華法林。目前僅有阿哌沙班相較于華法林既降低了顱內出血風險，又降低了非顱內出血風險的相關研究。

NOAC的相關臨床研究證據尚不如華法林充足，需繼續觀察，且其價格昂貴，患者經濟負擔重，不愿長期甚至終生服藥。另外，部分特殊患者的藥物抗凝治療仍存在爭議，如：心房顫動合并急性冠狀動脈綜合征的患者，服用抗凝藥物過程中仍發生血栓栓塞，服藥期間出現重大出血事件；存在合并癥，如：嚴重肝腎疾病、血液系統疾病等，藥物抗凝風險大，故臨床治療心房顫動的方法需要個體化、多元化、多種類。

3非瓣膜性心房顫動的非抗凝藥物治療

3.1經皮左心耳封堵術

左心耳是胚胎發育過程中原始左心房的遺留，形態特殊且多樣。其主要生理功能包括：介導壓力和容量的關系，主動舒縮保證心排血量以及分泌功能等。非瓣膜性心房顫動患者發生腦卒中的血栓90%來源于左心耳，而左心耳易形成血栓的機制尚不確定，主要可能與左心耳的解剖結構、電生理，以及心房顫動時左心耳增大、不規律收縮，導致排空障礙、血流瘀滯等因素有關。經皮行介入手術封堵左心耳后，理論上可降低心房顫動性腦卒中90%的栓子來源。

經皮左心耳封堵術[11]從2001年開始應用于動物模型，主要的封堵系統有PLAATO、WATCHMAN、Amplatzer、Laria等[12]。PLAATO封堵系統最早應用于臨床，2002年由Sievert等[13]報道成功植入了15例受試者。2005年進行了PLAATO封堵系統的大規模的前瞻性研究[14]，但該研究共納入111例患者，入選者要求具有口服華法林禁忌以及至少一個及以上的腦卒中高危因素，未設置對照組。手術成功率為97.3%(108/111)，結果術后30 d內有1例患者發生重大心血管不良事件死亡，3例患者發生心包積血，平均隨訪9.8個月，1例患者發生腦卒中。隨后陸續進行了PLAATO封堵系統的植入術，但因手術過程的重大不良事件以及廠家經濟原因于2006年停產。隨著WATCHMAN封堵系統的多中心、隨機對照研究——PROTECT-AF研究成功完成，使得WATCHMAN封堵系統現在的臨床使用更加廣泛。

3.2WATCHMAN封堵系統

WATCHMAN封堵系統[15]同所有左心耳封堵系統一樣，主要包括封堵器、傳輸系統、房間隔穿刺系統3個部分。WATCHMAN封堵器的主要結構是一個自膨式的鎳鈦合金骨架，骨架上有倒刺結構，以便植入后更好的固定于左心耳，封堵器的表面還覆蓋有一層多聚酯薄膜，血液可自由通過薄膜，紅細胞進入封堵器內形成血栓，最終血栓機化達到完全封堵，包括21 mm、24 mm、27 mm、30 mm、33 mm 等多種型號。具體手術過程為：(1)在全麻的基礎下，放置經食管超聲備用，經股靜脈穿刺入右心房；(2)使用房間隔穿刺鞘穿刺房間隔至左上肺靜脈待用；(3)放置WATCHMAN封堵器專用輸送鞘及豬尾造影導管，行左心耳造影，按造影圖像結合食管超聲下測量的左心耳開口直徑與深度，選擇合適大小的封堵器，一般原則是較左心耳直徑大 20% 左右，使其有足夠的壓縮空間，釋放后封堵器自膨脹，骨架表面倒刺結構將其牢固于左心耳上；(4)放置封堵器，然后行牽拉試驗看封堵器是否牢固，再行造影查看封堵效果，經食管超聲多角度觀察封堵器的形態及壓縮率，要求殘余分流≤5 mm，封堵器壓縮10%～30%。

WATCHMAN封堵系統已于2015年3月18日正式獲得美國食品藥品監督管理局的審批。關于WATCHMAN封堵系統，目前已發表的相關大型研究主要包括：PROTECT-AF研究、CAP注冊研究、ASA Plavix (ASAP)注冊研究和PREVAIL前瞻性研究等。

PROTECT-AF研究[16]歷時3年，結果發表于2009年，研究對象為來自美國和歐洲59個研究中心的707例非瓣膜性心房顫動患者，隨機分配到華法林組(n=244)和WATCHMAN組(n=463)。研究的納入標準為：年齡>18周歲，CHADS2評分≥1分，陣發性、持續性或永久性心房顫動。排除標準為：有口服華法林的禁忌證，經食管超聲發現左心耳血栓，有需要長期口服抗凝藥的非心房顫動合并癥，各種先天性心臟病如卵圓孔未閉等。研究的主要有效終點包括：缺血性卒中或出血性腦卒中、心血管或不明原因死亡、系統栓塞；主要安全性終點包括：大出血、心包積液、器械栓塞等。WATCHMAN組的封堵器植入的成功率為88%(408/463)，術后需口服華法林抗凝治療45 d以保證封堵器的有效內皮化，控制INR波動在2～3的范圍，45 d內的達標率為86%(349/408)，其后6個月需行雙聯抗血小板藥物治療，阿司匹林(81～325 mg)+氯吡格雷(75 mg)，然后單用阿司匹林抗血小板治療，持續時間未定，建議終身服用。華法林組則按標準抗凝治療，控制INR(2～3)。需在術后45 d、6個月、9個月、12個月，隨后每年2次行經食管超聲探查左心耳封堵器及血栓情況至研究結束。

研究共隨訪1 065患者年，封堵器組的有效終點為3.0/100患者年，優于華法林組的4.9 /100患者年，但前者的安全終點為7.4/100患者年，顯著高于華法林組的4.4 /100患者年。在封堵器組55%(27/49)的不良事件發生于手術當天，而在華法林組50%(8/16)的不良事件發生在隨訪的45 d到1年內。封堵器組的手術風險較高，心包積液、裝置栓塞、大出血、操作相關性腦卒中等手術并發癥的發生率高，分別為4.8%、0.6%、3.5%、1.1%。而華法林的大出血、顱內出血風險較高，分別為4.1%和2.5%。PROTECT-AF研究的結果表明左心耳封堵術預防腦卒中的效果并不劣于華法林，但手術并發癥發生率高使其使用受限。

CAP注冊研究[17]為PROTECT-AF研究的后續研究。該研究納入了PROTECT-AF研究中接受封堵器手術的542例患者，以及后續接受WATCHMAN封堵系統手術的非隨機注冊患者460例。該研究的安全性終點：出血、手術相關事件(如：心包積液、腦卒中、裝置栓塞等)，結果CAP研究中安全性事件的發生率為3.7% ，明顯優于PROTECT-AF研究的7.7%(P=0.007)。 CAP研究中的前一半接受手術的患者與后一半接受手術的患者，安全性終點發生率分別為5.5%和3.7%(P=0.006)?？梢婋S著手術經驗的積累，術者操作技術熟練度提高，封堵系統逐漸完善，經皮左心耳封堵術的手術并發癥發生率會下降，而其對于腦卒中的預防并不劣于華法林。相較于PROTECT-AF研究，CAP注冊研究的顯著進步在于：(1)術者技術進步，手術時間縮短(平均時間分別為62 min vs 50 min)；(2)植入成功率提高 (89.5% vs 95.0%)；(3)安全性終點事件發生率明顯降低(7.7% vs 3.7%)。

ASAP注冊研究[18]是一項關于WATCHMAN封堵術后是否需要服用華法林的相關研究。該研究納入了150例CHADS2評分>1分的非瓣膜性心房顫動患者，行經皮左心耳封堵術，術后45 d不服用華法林，僅接受6個月的氯吡格雷，聯合阿司匹林雙聯抗血小板治療，隨后單用阿司匹林。平均隨訪14.4個月，有效終點事件包括缺血性卒中/出血性腦卒中，系統栓塞和心血管/不明原因死亡。隨訪期間缺血性卒中發生率為1.7%(3/150)，相比于預測值降低77%(根據CHADS2評分預測腦卒中風險為7.3%)。此研究結果表明對于有華法林服用絕對禁忌的患者，左心耳封堵術仍可行，但需更多的相關研究進一步證明。

PREVAIL研究[19]是一項前瞻性隨機對照研究，主要終點事件發生率為2.2%，手術成功率為95.1%，均優于PROTECT-AF研究，而其不良事件發生率明顯少于PROTECT-AF研究。2014年AHA/ACC/HRS心房顫動指南中數次提到經皮左心耳封堵裝置，但未予正式推薦，對封堵器的主要評價在于術者的手術技術不一致，手術的成功率存在高度差異，以及左心耳封堵裝置對未來血栓事件的未知影響等因素，故未能達到明確共識。

3.3左心耳封堵器的薈萃分析

一項涵蓋了PLAATO、WATCHMAN、Amplatzer和Lariat的4大封堵系統的17項研究薈萃分析[20]，共1 107例患者，隨訪1 586.4患者年，結果表明腦卒中發生率為0.7/100患者年，短暫性腦缺血發作的發生率為0.5/100患者年，術中最常見的并發癥為穿刺部位血管并發癥和心包積液，其發生率分別為8.6%和4.3%。同時該薈萃分析還表明，不同封堵系統在不同時間的不良事件發生率各有不同，與時間和設備均有相關性，表現出時間依賴性，手術風險和并發癥發生率隨時間推移會逐漸降低。以WATCHMAN封堵系統為例，PROTECT-AF研究為9.1%，CAP研究為5.7%，ASAP注冊研究為4.9%。但是腦卒中發生率在不同封堵器，不同時間，不同區域等并沒有差異，均不劣于華法林，且出血風險明顯低于華法林。由此可見，只要手術技術提高，手術風險會進一步降低，行左心耳封堵術預防非瓣膜性心房顫動性腦卒中是可行的。

4總結及展望

迄今為止，預防非瓣膜性心房顫動患者腦卒中發生的方法中還沒有一種可以有效地滿足所有患者的需求，治療方法需要個體化、多元化、多種類。華法林仍是抗凝治療的金標準，NOAC有效地彌補了華法林的部分不足，相信隨著價格的優化，更多研究和拮抗劑的問世，NOAC的臨床應用范圍會更加廣泛。經皮左心耳封堵術為有抗凝藥物禁忌的患者帶來了新希望，但術后可能需要長期服用阿司匹林，也會增加出血風險，目前尚需進一步的研究來確定阿司匹林是否需要終生服用。同時左心耳封堵術只能預防來自左心耳的血栓，對于左心耳以外來源的血栓沒有作用，同時對于左心耳已有血栓的心房顫動患者，尚無大型的相關研究表明能安全有效地使用封堵術。綜上所述，在未來防治非瓣膜性心房顫動性腦卒中的道路上，需要更多臨床研究佐證。

[ 參 考 文 獻 ]

[1]周自強, 胡大一, 陳捷, 等. 中國心房顫動現狀的流行病學研究[J]. 中華內科雜志, 2004, 43(7): 491-494.

[2]Wolf PA,Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study[J]. Stroke,1991,22(8):983-988.

[3]Hart RG,Pearce LA,Aguilar MI. Meta-analysis:antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation[J]. Ann Intern Med, 2007,146(12):857-867.

[4]黃從新,張澍,馬長生.心房顫動: 目前的認識和治療建議[J].中華心律失常學雜志,2012,16(4):246-289.

[5]Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation[J]. N Engl J Med,2009,361(12):1139-1151.

[6]Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation[J]. N Engl J Med,2013,369(22):2093-2104.

[7]Olesen JB, Lip GYH, Lindhardsen J, et al. Risks of thromboembolism and bleeding with thromboprophylaxis in patients with atrial fibrillation:a net clinical benefit analysis using a ‘real world’ nationwide cohort study[J]. Thromb Haemost, 2011,106(4):739.

[8]Banerjee A, Lane DA, Torp-Pedersen C, et al. Net clinical benefit of new oral anticoagulants(dabigatran,rivaroxaban,apixaban) versus no treatment in a ‘real world’ atrial fibrillation population:a modelling analysis based on a nationwide cohort study[J]. Thromb Haemost,2012,107(3):584-589.

[9]Granger CB,Alexander JH,McMurray JJ,et al.Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation[J].N Engl J Med,2011,365:981-992.

[10]Patel MR,Mahaffey KW,Garg J,et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation[J]. N Engl J Med,2011,365(10):883-891.

[11]Lewalter T, Kanagaratnam P, Schmidt B, et al. Ischaemic stroke prevention in patients with atrial fibrillation and high bleeding risk:opportunities and challenges for percutaneous left atrial appendage occlusion[J]. Europace,2014,16(5): 626-630.

[12]Lewalter T, Ibrahim R, Albers B, et al. An update and current expert opinions on percutaneous left atrial appendage occlusion for stroke prevention in atrial fibrillation[J]. Europace,2013,15(5):652-656.

[13]Sievert H,Lesh MD,Trepels T,et al. Percutaneous left atrial appendage transcatheter occlusion to prevent stroke in high-risk patients with atrial fibrillation early clinical experience[J]. Circulation,2002,105(16):1887-1889.

[14]Ostermayer SH, Reisman M, Kramer PH, et al. Percutaneous left atrial appendage transcatheter occlusion (PLAATO system) to prevent stroke in high-risk patients with non-rheumatic atrial fibrillation:results from the international multi-center feasibility trials[J]. J Am Coll Cardiol,2005,46(1):9-14.

[15]Matsumoto T,Kar S. Latest advances in transseptal structural heart interventions:percutaneous mitral valve repair and left atrial appendage occlusion[J]. Circ J,2014,78(8):1782-1790.

[16]Holmes DR, Reddy VY, Turi ZG, et al. Percutaneous closure of the left atrial appendage versus warfarin therapy for prevention of stroke in patients with atrial fibrillation:a randomised non-inferiority trial[J]. Lancet,2009,374(9689): 534-542.

[17]Reddy VY,Holmes D,Doshi SK,et al. Safety of percutaneous left atrial appendage closure results from the Watchman Left Atrial Appendage System for Embolic Protection in Patients with AF(PROTECT AF) clinical trial and the Continued Access Registry[J]. Circulation,2011,123(4):417-424.

[18]Reddy VY, M?bius-Winkler S, Miller MA, et al. Left atrial appendage closure with the Watchman device in patients with a contraindication for oral anticoagulation: the ASAP study (ASA Plavix Feasibility Study With Watchman Left Atrial Appendage Closure Technology)[J]. J Am Coll Cardiol,2013,61(25):2551-2556.

[19]Holmes DR, Kar S, Price MJ, et al. Prospective randomized evaluation of the Watchman Left Atrial Appendage Closure device in patients with atrial fibrillation versus long-term warfarin therapy:the PREVAIL trial[J]. J Am Coll Cardiol,2014,64(1):1-12.

[20]Navkaranbir Singh B,Akhil P,Shikhar A,et al. Percutaneousleft atrial appendage occlusion for stroke prophylaxis in nonvalvular atrial fibrillation:a systematic review and analysis of observational studies[J]. JACC Cardiovasc Interv,2014,7(3):296-304.

基金項目：國家重點基礎研究發展計劃(2014CB542400);國家自然科學基金面上項目(81170112,81270210);重慶市科委課題(CSTC2012JJA10143);國家臨床重點?？平ㄔO項目經費資助[財社(2011)170號]

作者簡介：胡紅玲(1990—)，住院醫師，在讀碩士，從事非瓣膜性心房顫動腦卒中防治的研究。Email: 1491684302@qq.com 通信作者：羅素新(1969—)，主任醫師，教授，博士，從事各種心血管疾病及介入診療領域的研究。Email:luosuxin0204@163.com

【中圖分類號】R541.7；R743.3

【文獻標志碼】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.03.009

收稿日期：2015-11-20修回日期：2015-12-23

New Progress in the Treatment for Cerebral Apoplexy of Nonvalvular Atrial Fibrillation

HU Hongling1,LUO Suxin1,2

【Abstract】Atrial fibrillation is the most common arrhythmia in clinic,and easily leads to stroke,which has high mortality and morbidity.In recent years,we have attached great importance to the prevention of stroke in patients with atrial fibrillation, but the effect was not obvious.The gold standard in prevention is oral warfarin anticoagulant therapy, and its use is limited for warfarin’s narrow therapeutic window, and frequent monitoring of INR values.New oral anticoagulants (NOAC) make up for the inadequacy of warfarin, but not all patients are effective.For these patients, the percutaneous left atrial appendage occlusion has brought us new hope. This paper reviews the therapeutic advances of preventing the stroke in patients with atrial fibrillation .

【Key words】Atrial fibrillation;Stroke;Warfarin;New oral anticoagulants;Percutaneous left atrial appendage occlusion;WATCHMAN