腎動脈去交感神經術治療心力衰竭
——希望還是炒作

羅秀林　綜述　張爍,2　審校

(1.哈爾濱醫科大學研究生院，黑龍江　哈爾濱150086；2.哈爾濱醫科大學附屬第二醫院心內科，黑龍江　哈爾濱150086)

?

腎動脈去交感神經術治療心力衰竭
——希望還是炒作

羅秀林1綜述張爍1,2審校

(1.哈爾濱醫科大學研究生院，黑龍江哈爾濱150086；2.哈爾濱醫科大學附屬第二醫院心內科，黑龍江哈爾濱150086)

【摘要】心力衰竭是幾乎所有心臟疾病的最終轉歸，每年至少有100萬人因此而住院，是重大的公共衛生問題。盡管藥物和一些非藥物的治療改善了心力衰竭患者的癥狀和病死率，但仍有很大的局限性。交感神經系統長久以來就是心力衰竭的一個潛在治療靶點，在過去的5年間，腎動脈去交感神經術已經成為一種新型的降低交感神經興奮性的途徑，許多動物實驗及臨床實驗證明其可以改善心力衰竭癥狀。近來，REACH-Pilot實驗初步證明了腎動脈去交感神經術用于治療心力衰竭是可行的、潛在有效的、安全的。

【關鍵詞】心力衰竭；腎動脈去交感神經術；交感神經系統

1概述

心力衰竭是幾乎所有心臟疾病的最終轉歸，不同的誘因和病因導致了心功能不全的發生，一旦發生心功能不全，即使去除心力衰竭危險因素，自主神經及神經體液調節紊亂導致的心肌重構、心功能障礙仍會繼續進展[1]。目前全球心力衰竭患者約有1億，盡管藥物及一些非藥物治療可以改善心力衰竭癥狀及存活率，但仍有很大的局限性，其5年生存率甚至不如大部分惡性腫瘤。同時許多心力衰竭患者常伴有血壓低、心率慢等，許多藥物使用受限，藥物治療對這些患者不良反應亦增大。因此尋求一種更安全、有效的治療方法迫在眉睫。

2交感神經系統激活對心力衰竭的影響

神經-體液調節機制的激活是心功能不全時調節心內與心外代償的基本機制，同時亦是導致心功能不全發生和發展的關鍵途徑。心肌損傷的初期，神經-體液因子含量增加、活性增強，引起心臟本身及其他器官的一系列代償反應，其中包括功能代償和結構代償。心功能不全初期，這些改變無論對于維持心臟射血功能，還是維持血流動力學穩定及心腦等重要器官血液供應都具有重要作用；但隨著心功能不全的發展，神經-體液調節逐漸失衡，導致血管緊張素Ⅱ等細胞因子長期激活，加重了心肌損傷，促使了心力衰竭進一步發展。此過程交感神經-腎上腺髓質系統和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)的作用最為重要。研究顯示RAAS過度激活，血管緊張素Ⅱ可以直接促進心肌細胞肥大及非心肌細胞的增殖，導致心室重塑，同時醛固酮導致水鈉潴留并作用于心臟的成纖維細胞，促進膠原合成，最終導致心室重塑。

心力衰竭時，神經體液調節機制中腎臟交感神經興奮起到管理全身交感神經系統作用，腎臟交感神經的激活程度與心力衰竭進展直接相關，對心力衰竭預后的預測有重要作用[2]。2015年Chen等[3]利用腹主動脈結扎制作了犬慢性心力衰竭模型，比較心力衰竭組與對照組血漿腎素、去甲腎上腺素及腎上腺素的差異，結果顯示心力衰竭程度越重，交感神經活性指標越高。而Symplicity-HTN3 實驗發現腎動脈去交感神經術(renal sympathetic denervation，RDN)可以減輕左心室肥厚、改善心室舒張功能及射血分數[4]，提示通過阻斷腎交感神經或許可以達到治療心功能不全的目的。

3腎交感神經與RDN

腎臟有豐富的交感神經纖維，這些分泌去甲腎上腺素的神經纖維起源于椎前神經節，走行于腎動脈外膜中到達腎臟。一部分神經纖維直接作用于腎動脈刺激腎血管收縮從而減少腎血流并使腎小球濾過率下降；另一部分到達腎臟的交感神經纖維支配腎小球球旁器的顆粒細胞釋放腎素，激活RAAS，進一步刺激血管收縮及重吸收鈉離子；還有一部分交感神經纖維作用于近端腎小管，發揮促進水鈉重吸收的作用。腎臟同時可以反饋激活交感神經系統，腎動脈外膜中還走行著交感神經傳入纖維，通過脊髓將信號傳入大腦的自主神經系統中樞，同時在雙側腎臟之間聯系。血管緊張素Ⅱ也可以直接反饋作用于中樞神經系統。腎交感神經的解剖學和生理學特點為RDN治療心力衰竭提供了理論支持。

20世紀初有學者發現內臟交感神經切除術可降低交感神經興奮性，產生利鈉、利尿、減少腎素釋放的效果，其降壓作用比藥物治療組更加顯著，但是內臟交感神經切除的不良反應，如嚴重的體位性低血壓、排汗增加，甚至括約肌功能障礙導致的大小便失禁等[5]，也非常明顯。為探索一種既可以阻斷腎臟交感神經又可以避免內臟神經切除導致的不良反應的方法，科學家們經過潛心研究，終于找到一種微創的去除腎臟交感神經的方法——經導管射頻消融RDN。

經導管射頻消融RDN是一種新型的微創介入手術，患者在局麻下，經大腿穿刺股動脈，將射頻消融導管送至腎動脈內，通過低功率無線電頻率能量傳至腎動脈外膜，選擇性的消融腎交感神經，達到阻斷腎交感神經的作用。整個手術過程時間短，術后恢復快，且手術的并發癥少。

4RDN治療心力衰竭的研究進展

RDN徹底阻斷了交感神經系統過度激活這一參與許多疾病發生發展的病理生理機制。在2009年，Schlaich等[6]發表了RDN臨床研究結果，50例頑固性高血壓患者實施了經導管射頻消融術，發現RDN在降低高血壓患者血壓的同時減少去甲腎上腺素的溢出率，并且心臟磁共振成像顯示患者左心室質量也有減少，初步驗證了RDN的治療效果以及安全性，之后各國科學工作者對于RDN治療高血壓又進行了一系列的臨床研究。其中，Symplicity HTN-1實驗采用經導管腎動脈交感神經消融治療頑固性高血壓，有153例頑固性高血壓患者參與了這項實驗，其2011年公布的術后2年的隨訪結果顯示患者血壓明顯改善且未發現消融相關的并發癥，亦證實RDN是有效、安全的[7]。隨后Symplicity HTN-2研究[8]進行了多中心、隨機對照的研究，其1年隨訪結果發現治療效果沒有明顯減弱，隨訪期間也未出現消融治療相關的并發癥，如腎功能損害等，再次證實RDN治療方法的臨床可行性，但以上所有的實驗都有實驗樣本小、后續隨訪時間短等缺陷。

因此，Symplicity HTN-3 作為一項多中心、前瞻性單盲對照研究，極大地克服了以上實驗的不足，結果顯示雖然血壓沒有明顯改善，但卻發現受試者左心室肥厚、左心室舒張功能以及射血分數得到顯著改善[4]。Brandt等[9]在2012年對46例合并左心室肥厚的頑固性高血壓患者進行了RDN，術后6個月組與18例對照組比較，結果顯示除血壓明顯降低外，其左心室質量、左心室舒張功能以及射血分數亦均有明顯改善。因此，人們開始思考RDN 在治療心力衰竭中的應用價值。

首先，在慢性心力衰竭兔模型實驗中，顯示RDN可以減輕心肌纖維化和肥大、防止心肌重構，上調β受體和心肌細胞肌質網鈣ATP酶，下調血管緊張素Ⅱ 1型受體，同時減少血漿B型腦鈉肽、去甲腎上腺素、血管緊張素Ⅱ及抗利尿激素的水平，從而改善心功能的惡化[10]。在心肌梗死所致心力衰竭的鼠模型中，Hu等[11]比較了外科去除腎動脈交感神經和藥物(β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑及血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑)治療心力衰竭的作用，發現去除腎動脈交感神經在調節交感神經、預防心室重構、改善心功能等作用明顯優于藥物治療。

最近，Wang等[12]在犬科動物心力衰竭模型中發現RDN可以明顯降低血清神經激素，包括腦鈉肽、血管緊張素Ⅱ、醛固酮等，同時改善心室收縮機械性不同步及左室射血分數。Verloop等[13]進行的多中心、隨機對照實驗選擇了60例舒張性心功能不全伴高血壓患者隨機分為兩組(射頻消融組及常規治療組)，結果表明RDN可能對心力衰竭患者存在有益的影響，特別是對射血分數保留的心力衰竭患者。Clayton等[14]利用快速起搏導致心力衰竭的兔模型驗證了血管緊張素受體的表達依賴于交感神經的支配。Schiller等[15]也通過類似的實驗驗證了腎皮質血管的血管緊張素Ⅱ 1型受體表達增加，血管緊張素Ⅱ2型受體表達下降，這些改變能被去除腎動脈交感神經所阻止。同時發現單側去腎交感神經能抑制交感神經興奮，以利于心力衰竭兔的交感神經平衡。眾多研究的結果均支持RDN能抑制交感神經和RAAS的激活，改善心功能。

2013年，Davies等[16]報道了REACH-Pilot實驗中RDN治療心力衰竭的臨床實驗結果。對7例美國紐約心臟學會心功能分級 Ⅲ～Ⅳ級心力衰竭患者應用RDN治療，術后隨訪6個月，結果顯示患者的心力衰竭癥狀緩解，同時運動耐量明顯增加。這項實驗初步證明了RDN用于臨床治療心力衰竭是可行、有效、安全的，也預示了RDN用于臨床治療心力衰竭的希望。

5小結

以上動物實驗和臨床研究表明，RDN阻斷腎臟交感神經活性達到降低全身交感神經系統活性的作用在許多基礎及臨床研究中取得了初步效果，預示RDN是治療心力衰竭可行且安全有效的方法[17]。

目前的證據對于論證RDN的功效還有諸多不足。第一，研究的樣本數量太小，許多研究中作者主觀的排除了不利的實驗結果，而選擇了有意義的數據報告。第二，實驗中的患者隨訪時間太短，有文獻報告，對豬行RDN手術，在術后30 d開始交感神經功能逐漸恢復，180 d幾乎完全恢復[18]，而且在腎臟移植的患者身上也發現腎臟交感神經的恢復，這都提示RDN的治療療效可能隨著交感神經的恢復逐漸消失，為了更好評價RDN療效的持續性，需要進行相關實驗及大規模臨床調查。第三，還有一個重要的問題，RDN的安全性也還需要更多的數據支持。雖然現在并沒有腎動脈急性損傷發生的報告，但有學者稱若采用光學相干斷層掃描來評估腎動脈可以看到腎動脈壁小的潰瘍及微血栓形成[19]。雖然也沒有RDN術后6個月內腎動脈狹窄的病例報道，但動物實驗發現RDN術后6個月腎動脈壁各層均發生了不同程度的變化，如增厚、纖維化等[20]，這些變化隨時間的增加可能會導致腎動脈的狹窄等并發癥。另外，若腎臟交感神經永久破壞了，那么人體對大出血、休克等應激反應會不會減弱？這些都是需要解答的問題。

綜上所述，RDN在理論上是可行、有效、安全的，它或許將是治療心力衰竭患者的一個潛在的選擇，希望一些正在進行的臨床試驗可以提供更精確的評估RDN臨床價值的材料。

[ 參 考 文 獻 ]

[1]Li ZZ,Jiang H,Chen D,et al.Renal sympathetic denervation improves cardiac dysfunction in rats with chronic pressure overload[J].Physiol Res,2015,64(5):653-662.

[2]Hlaich MP,Socralous F,Hennebry S,el al.Sympathetic activation in chronic renal failure[J].J Am Soc Nephrol,2009,20:933-939.

[3]Chen PA, Luo YS, Yang J, et al.Renal sympathetic nerve activity associated with the severity of heart failure in dogs with chronic heart failure[J].J Chin Phys,2015,17(3):354-356.

[4]Kandzari DE, Bhatt DL, Sobotka PA, et al. Catheter-based renal denervation for resistant hypertension: rationale and design of the SYMPLICITY HTN-3 Trial[J]. Clin Cardiol,2012,35(9):528-535.

[5]Smithwick RH,Thompson JE.Splanchnicectomy for essential hypertension:results in 1,266 cases[J].J Am Med Assoc,1953,152(16):1501-1504.

[6]Schlaich MP, Sobotka PA, Krum H, et al. Renal sympathetic-nerve ablation for uncontrolled hypertension[J]. N Eng J Med,2009,361(9):932-934.

[7]Symplicity HTN-1 Investigators,Symplicity HTN-1 Investigators. Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension:durability of blood pressure reduction out to 24 months[J].Hypertension,2011,57(5):911-917.

[8]Symplicity HTN-2 Investigators,Esler MD,Krum H,et al. Renal sympathetic denervation in patients with treatment-resistant hypertension (The Symplicity HTN-2 Trial): a randomized controlled trial[J]. Lancet,2010,376(9756):1903-1909.

[9]Brandt MC,Mahfoud F,Reda S,et al.Renal sympathetic denervation reduces left ventricular hypertrophy and improves cardiac function in patients with resistant hypertension[J].J Am Coll Cardiol,2012,59(10):901-909.

[10]Clayton SC, Haack KKV, Zucker IH. Renal denervation modulates angiotensin receptor expression in the renal cortex of rabbits with chronic heart failure[J]. Am J Physiol Renal Physiol,2011,300(1):F31-39.

[11]Hu J, Li Y, Cheng W, et al.A comparison of the efficacy of surgical renal denervation and pharmacologic therapies in post-myocardial infarction heart failure[J]. PLoS One,2014,9(5):e96996.

[12]Wang X,Zhao Q,Yu S,et al. Renal sympathetic denervation suppresses ventricular substrate remodeling in a canine high-rate pacing model[J]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi,2015,95(11):860-864.

[13]Verloop WL, Beeftink MM, Nap A,et al. Renal denervation in heart failure with normal left ventricular ejection fraction.Rationale and design of the DIASTOLE(DenervatIon of the renAI Sympathetic nervesin hearT failure with nOrmal Lv Ejection fraction) trial[J]. Eur J Heart Fail,2013,15(12):1429-1437.

[14]Clayton D, Hanchapola I, Thomas WG, et al. Structural determinants for binding to angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) and angiotensin receptors 1 and 2[J]. Front Pharmacol,2015,30(6):5.

[15]Schiller AM, Haack KK, Pellegrino PR, et al.Unilateral renal denervation improves autonomic balance in conscious rabbits with chronic heart failure[J]. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol,2013,305(8):R886-892.

[16]Davies JE, Manisty CH, Petraco R,et al.First-in-man safety evaluation of renal denervation for chronic systolic heart failure:primary outcome from REACH-Pilot study[J]. Int J Cardiol,2013,162(3):189-192.

[17]Patel HC, Rosen SD, Alistair L,et al.Targeting the autonomic nervous system: measuring autonomic function and novel devices for heart failure management[J]. Int J Cardiol,2013,170(2):107-117.

[18]Sakakura K,Tunev S,Yahagi K,et al.Comparison of histopathologic analysis following renal sympathetic denervation over multiple time points[J]. Circ Cardiovasc Interv,2015,8(2):e001813.

[19]Cook S, Goy JJ, Togni M. Optical coherence tomography findings in renal denervation[J]. Eur Heart J,2012,33:2992.

[20]Rippy MK, Zarins D, Barman NC, et al.Catheter-based renal sympathetic denervation:chronic preclinical evidence for renal artery safety[J]. Clin Res Cardiol,2011,100:1095-1101.

作者簡介：羅秀林(1990—)，在讀碩士，主要從事心力衰竭的治療研究。Email: luoxiulin922926@126.com 通信作者：張爍(1968—)，主任醫師，教授，博士，主要從事病毒性心肌病的治療及發病機制、起搏及電生理研究。Email: zhangshuoemail@163.com

【中圖分類號】R541.6

【文獻標志碼】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.03.013

收稿日期:2015-12-28修回日期:2016-01-20

Renal Sympathetic Denervation for Heart Failure—Hopes or Hypes

LUO Xiulin1, ZHANG Shuo1,2

【Abstract】Heart Failure(HF), is the final outcome for almost all kinds of heart diseases, which accounts for millions of people hospitalized annually, making it a highly important public health issue. Although pharmacological therapy and some non-drug treatments have been approved to improve the symptoms and survival rates in HF patients, many limitations remain. The sympathetic nervous system has long been recognized as a potential target for therapy in HF. In the past 5 years, renal sympathetic denervation has emerged as a novel approach to decrease sympathetic activity, and has been shown to significantly improve HF outcomes in both HF animal models and patients[1]. And the REACH-Pilot study has provided the initial clinical evidence that renal sympathetic denervation was feasible, potential effective, and safe in patients with HF[2].

【Key words】Heart failure; Renal sympathetic denervation; Sympathetic nervous system