中藥預防ERCP術后高淀粉酶血癥和胰腺炎的研究進展

廖玉婷，崔　樂，張　廠，王林恒，孟　捷

(1. 北京中醫藥大學，北京 100029；2. 北京中醫藥大學東方醫院，北京 100078)

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中藥預防ERCP術后高淀粉酶血癥和胰腺炎的研究進展

廖玉婷1，崔樂1，張廠2，王林恒2，孟捷2

(1. 北京中醫藥大學，北京 100029；2. 北京中醫藥大學東方醫院，北京 100078)

[關鍵詞]內鏡逆行胰膽管造影；高淀粉酶血癥；急性胰腺炎；中藥預防

近年來內鏡逆行胰膽管造影(endoscopic retrograde cholangio-pancreatography，ERCP)在我國發展迅速，普遍應用于臨床,現在已經成為膽管、胰腺疾病主要的診斷與治療方法。但ERCP術后可能導致嚴重的并發癥，最常見的并發癥是高淀粉酶血癥和胰腺炎。本文對ERCP術后高淀粉酶和胰腺炎流行病學背景、發病機制、診斷、防治及中藥防治ERCP術后高淀粉酶血癥或急性胰腺炎研究進展作一綜述。

1流行病學背景及診斷標準

ERCP是解決胰、膽疾病的重要手段，美國每年操作例數超過50萬例，我國每年近年隨著該技術的普及推廣，到2012年每年操作例數已達10萬例，而據估計我國每年需要進行ERCP的患者超過100萬人，ERCP常見的嚴重合并癥是ERCP術后胰腺(post-ERCT pancreatitis,PEP)，發生術后胰腺炎會增加患者死亡率及住院時間，消耗更多醫療資源。

目前公認的PEP診斷標準是在ERCP操作后內出現持續性腹痛超過24 h，同時血清淀粉酶或脂肪酶升超過正常值3倍[1]；還有很多患者ERCP后淀粉酶一過性升高而不出現腹痛，這些患者屬于術后高淀粉酶血癥[2]。

急性胰腺炎是ERCP術后的最常見的嚴重并發癥，占5%～10%[2-3]，過去15年來，PEP風險已經下降到了3%左右[4]，其中重癥胰腺炎占11%，PEP死亡率約占3%。總的來說，風險的下降是因為更合理地選擇ERCP適應證和操作手段，診斷性ERCP已經很大程度被EUS、MRCP取代，EUS、MRCP與診斷性ERCP一樣準確，且沒有導致胰腺炎的風險。

2危險因素及發病機制

PEP的發生與操作本身、患者等很多因素相關，在某些高風險操作中可達20%～40%。與患者有關的因素包括曾經有過ERCP術后胰腺炎的，可疑奧迪括約肌痙攣(sphincterof oddi dysfunction,SOD)的，女性患者，血清膽紅素正常者。與操作相關的因素包括術中膽管括約肌球囊擴張者，插管困難者，胰管括約肌切開，1次或多次胰管造影均具有較高的術后胰腺炎風險；但與一般觀點不同，操作例數少并不是胰腺炎的風險因素[3]。

PEP病因尚不明確，目前認為其發生可能有以下病理生理機制：插管對乳頭或胰管的機械損傷，胰管或膽管括約肌切開時的電流的熱損傷，造影劑注入胰管造成的靜水壓對胰管的損傷，造影劑對胰管的化學損傷，胰管損傷蛋白酶激活后造成的繼發損傷，十二指腸鏡及操作附件造成的感染。最主要的機制可能是ERCP操作造成乳頭水腫、胰液排出不暢，造成胰管內壓力增高，胰蛋白酶原在胰腺泡細胞內被激活。

3PEP的預防手段

3.1內鏡技術PEP內鏡技術的預防主要包括合理選擇適應證，盡量減少插管次數和在胰管注入造影劑，在導絲引導下而不是通過造影劑指示下插管等。2014年歐洲消化內鏡學會(ESGE)推薦對發生PEP高風險的患者(乳頭切開、奧迪氏括約肌測壓、胰管治療)應預防性放置胰管支架[5]。研究表明短期預防性放置胰管支架是預防PEP的有效手段[6-7]。預防性放置胰管支架能夠防止因操作后乳頭水腫而導致的胰液流出不暢，但僅在英國的調查發現使用率不足一半[8]，原因主要是插管技術要求高，存在一定插管失敗的可能性，胰管損傷的風險，還需要再次十二指腸鏡拔除支架，放置支架還存在支架移位、支架斷裂的風險。

3.2藥物預防PEP的研究迄今進行了大量藥物預防PEP的研究[2]，其中很多藥物研究得出的結論是無效，或者各家報告的結果相互矛盾，預防PEP的藥物主要作用分為以下幾類：①減輕胰腺炎癥;②降低Oddi括約肌的壓力;③抑制胰酶分泌;④使蛋白酶失活。預防用藥需要首先要考慮到安全性，其次是否容易獲得，給藥是否方便，費用效益比是否經濟也是選擇預防藥物的重要因素。

3.2.1減輕胰腺炎癥非甾體類抗炎藥物通過抑制磷脂酶A2和前列腺素，從而打斷急性胰腺炎的炎癥級聯反應，體外研究發現NSAIDs藥物中吲哚美辛抑制PLA2的活性最強，其次是雙氯芬酸[9]。多項薈萃分析顯示，NSAIDs與安慰劑相比能預防輕度、中度和重度PEP的發生結論具有一致性[10-11]，與放置胰管支架相比能更有效預防PEP，并且具有更經濟的優點。NSAIDs能明顯降低PEP的風險，目前的研究發現雙氯芬酸或吲哚美辛經直腸給藥是有效的預防PEP方法，ESGE推薦對于沒有禁忌證的患者，ERCP術前或術后使用雙氯芬酸或吲哚美辛預防PEP。由于越來越多的數據證明NSAIDs預防PEP有效，使用NSAIDs預防PEP的使用率已從16%增長到35%[5]。糖皮質激素也具有抗炎作用，但是一項薈萃分析總結了6項關于激素的RCT研究(2448例患者)，發現糖皮質激素不能降低ERCP術后胰腺炎的發生率[12]。

3.2.2降低Oddi括約肌的壓力降低Oddi括約肌壓力的藥物有硝酸甘油、硝苯地平等，其中對硝酸甘油研究較多，薈萃分析表明硝酸甘油能降低PEP發生率[13-14]，且舌下給藥要優于透皮吸收劑或靜脈給藥；但也有一些研究未發現硝酸甘油能降低PEP發生率[15]。目前對硝酸甘油能否降低PEP發生仍存在分歧。ESGE并不推薦常規使用硝酸甘油預防PEP。硝苯地平、肉毒素、利多卡因等則未發現能預防PEP。

3.2.3抑制胰酶分泌理論上抑制胰腺外分泌，讓胰腺“休息”，可以預防PEP。生長抑素(十四肽)和其人工合成類似物(奧曲肽)具有抑制胰腺外分泌的作用，但對生長抑素及其類似物的研究得出的結論經常與理論相悖。Andriulli等[16]總結了16項關于生長抑素的研究，結論是生長抑素統計學上可以降低ERCP術后的高淀粉酶血癥，但生長抑素靜滴不能降低PEP的發生率。2008年一項關于奧曲肽的薈萃分析發現奧曲肽不能有效預防PEP，但是其中幾項大樣本的研究(病例數大于200)卻顯示奧曲肽在統計學上能降低PEP發生率[17]；另一項薈萃分析發現當奧曲肽劑量≥0.5 mg時能降低PEP的發生率[18]；Omata等2010年薈萃分析表明生長抑素和大劑量的奧曲肽可能預防PEP，生長抑素的預防作用在大劑量用藥或低劑量彈丸注射時對于PEP的高風險患者更為有效[19]。ESGE總結了近些年的相關研究認為，總體而言生長抑素或奧曲肽不能顯著降低PEP的發生率，但特定的給藥劑量或給藥方式可能有保護作用，由于多項研究的薈萃分析未能得到一致性的結論，ESGE并不推薦生長抑素及奧曲肽常規用于PEP的預防。

3.2.4抑制蛋白酶的活化蛋白酶抑制劑可以防止蛋白酶活化，從而抑制胰蛋白酶活化所導致的急性胰腺炎的級聯反應。一項薈萃分析結果表明未發現加貝酯或烏司他丁可以預防PEP，但萘莫司他預防PEP有效[10]。萘莫司他是一種新型蛋白酶抑制劑，比加貝酯半衰期長，藥效更強，但分析發現萘莫司他或許只能降低低風險患者的PEP發生率，其預防作用需要更多研究。

3.3中醫藥預防PEP和ERCP術后胰腺炎的研究

3.3.1口服中藥單連云等[20]應用柴芍承氣湯預防PEP，結果顯著降低了PEP發生率。臨床研究表明清胰湯能夠縮短ERCP療程，減少并發癥，降低手術率和病死率，其作用與降低血管通透性、抑制巨噬細胞和中性粒細胞活化、清除內毒素有關[21]；清胰湯能夠降低重要的炎性遞質如TNF-α、IL-6、IL-8水平，上調IL-10水平[22-23]；在常規療法的同時給予清胰湯治療，能減少ERCP術后高淀粉酶血癥及急性胰腺炎的發生, 亦能加快血淀粉酶的恢復和臨床癥狀的緩解[24]；劉存根等[25]選取125例患者分別于術前及術后4 h給予清胰湯、奧曲肽，結果發現術后中藥組和奧曲肽組高淀粉酶血癥的發生率及淀粉酶、CRP低于對照組，而術后24 h中藥組IL-10低于奧曲肽組和對照組，表明清胰湯能抑制炎癥反應；王實等[26]人通過對102例ERCP術的患者于術前2 h予以清胰湯水煎劑口服，探討中藥清胰湯能否預防ERCP術后胰腺炎及可能的作用機制，發現清胰湯組術后24 h的C反應蛋白、IL-6水平低于對照組，結論表明中藥清胰湯能減輕ERCP術后的全身炎癥反應。但該研究對入組患者進行ERCP術的原因和目的并未做研究，病例數量較少。還有大量的實驗研究發現，清胰湯可調節AP模型動物炎癥因子，減輕胰腺的病理損害，減輕腸道黏膜屏障損傷，改善胰腺血液循環，減輕胰腺組織壞死，降低內毒素濃度，減少腸道的細菌、內毒素移位。

3.3.2中藥灌腸張廷凱等[27]通過觀察清胰湯保留灌腸預防PEP的臨床療效，發現清胰湯灌腸組PEP發生率明顯低于對照組，血清淀粉酶恢復正常的時間及癥狀緩解的時間亦明顯短于對照組，且中藥組不同時間血清淀粉酶水平明顯均低于對照組。王蘇麗等[28]觀察了生大黃保留灌腸對PEP和高淀粉酶血癥的預防作用，于術后ERCP術后30 min內給予生大黃保留灌腸，結論應用生大黃保留灌腸能有效降低ERCP術后高淀粉酶血癥的發生率，但對術后胰腺炎的預防無統計學意義。其機制可能是生大黃對胰蛋白酶活性具有抑制作用，而且其抑酶的強度隨應用濃度的增加而增加[29]。清胰湯由經方大柴胡湯化裁而來，能減少ERCP術后高淀粉酶血癥及急性胰腺炎的發生,加快血淀粉酶恢復和臨床癥狀緩解[30]。

3.3.3中藥注射劑丹參有活血化瘀等功效，丹參能擴張毛細血管，改善胰腺的微循環。韋良宏等[31-32]探討了丹參注射劑對預防ERCP術后高淀粉酶血癥及胰腺炎的療效，結論表明丹參注射液對ERCP術后高淀粉酶血癥、胰腺炎有一定的預防作用。

3.3.4中藥穴位外敷離子導入高文艷等[33]通過中藥穴位外敷、離子導入的方式，觀察 ERCP術后高淀粉酶血癥和胰腺炎的緩解情況，結論表明中藥穴位外敷離子導入能促進術后合并高淀粉酶血癥的患者血清淀粉酶的恢復,并能較好地緩解術后腹痛等癥狀。

4小結

PEP的預防是綜合性的，包括患者的選擇、內鏡技術和藥物預防。嚴格掌握ERCP的適應證，對高危患者采取適當的預防措施,可有效降低PEP的發生；多種預防方法聯合用于PEP的預防將是以后防治PEP的研究方向之一。中西醫結合方案能更有效地緩解病情，縮短治療時間，且使用方便，降低了住院費。中藥口服、灌腸或離子導入能縮短血清淀粉酶恢復正常的時間和臨床癥狀緩解的時間，部分研究認為可以降低術后PEP的發生。目前研究存在的問題：①由大柴胡湯加減而成的清胰湯預防PEP及高淀粉酶血癥的研究開展較少。②中藥干預的時機與方式有待規范化：有術前2 h口服給藥，術后1 h口服；術前及術后次日靜脈給藥；術后30 min灌腸，術前至術后3 d連續灌腸；還有研究提到連續用藥7 d，但未提及何時開始用藥。這就需要通過確立規范的中醫化評估標準，在嚴格評估論證的基礎上合理使用，才能發揮中藥預防ERCP術后高淀粉酶血癥和胰腺炎優勢。③很多研究未對入組患者ERCP術前診斷進行分層。

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[收稿日期]2015-08-31

[通信作者]孟捷，E-mail:dr.mengjie@gmail.com

[中圖分類號]R0657.51

[文獻標識碼]A

[文章編號]1008-8849(2016)02-0225-04

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.02.039