細胞外基質代謝與動脈管壁彈性和脈壓差的關系引起的關于高血壓病治療策略的新思考

孫偉　周元麗　王曉琳　李莉

250062 濟南，濟南大學 山東省醫學科學院醫學與生命科學學院(孫偉)；250013 濟南，山東大學附屬濟南市中心醫院(周元麗，李莉)；250013 濟南，　山東大學(王曉琳)

?

·綜述·

細胞外基質代謝與動脈管壁彈性和脈壓差的關系引起的關于高血壓病治療策略的新思考

孫偉周元麗王曉琳李莉

250062 濟南，濟南大學 山東省醫學科學院醫學與生命科學學院(孫偉)；250013 濟南，山東大學附屬濟南市中心醫院(周元麗，李莉)；250013 濟南，山東大學(王曉琳)

【摘要】原發性高血壓病的反映指標包括收縮壓、舒張壓及脈壓差。傳統高血壓病治療方案的重點放在降低收縮壓而較少涉及舒張壓及脈壓差的改善。本文旨在探討一種通過改善血管壁彈性從而改善舒張壓，縮小脈壓差的新型治療方案，以供臨床參考。

【關鍵詞】脈壓差；血管彈性；細胞外基質代謝

目前我們對于高血壓病的定義、診斷及療效的評價主要是以收縮壓及舒張壓的水平作為標準。然而，近年來越來越多的研究表明脈壓差增大與心臟事件具有顯著獨立的密切關系。本文主要為通過探討細胞外基質代謝的主要酶類對動脈管壁彈性的影響來提出一種關于改善脈壓差的高血壓病治療策略的新思考。

一、脈壓差增大與心臟事件發生的關系

原發性高血壓病是以體循環動脈壓升高為主要臨床表現的心血管綜合征。目前，我國采用的高血壓病診斷標準為未使用降壓藥物的情況下診室收縮壓≥140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)和(或)舒張壓≥90 mm Hg。另外，血壓也可以分為兩個部分：一是穩定部分(平均動脈壓)，二是脈動部分(脈壓差)。對于血管脈壓差，除心搏量和左心射血速率外，最主要的決定因素是大動脈彈性和外周血管壓力反射波。其中又是因為大動脈彈性減退使脈搏波傳導速度增快，使得反射波抵達中心動脈的時相由舒張期變為收縮期，從而導致收縮壓升高，舒張壓降低，脈壓差增大[1-2]。因此，歸根結底，影響脈壓差最主要的因素就是動脈管壁彈性。動脈彈性減退，使脈搏波在血管中的傳播速度增快，這將增加收縮期壓力對時間積分的面積，增加收縮期心臟負荷。同時也將減少舒張期壓力對時間積分的面積，減少舒張期心臟供血。由于這種原因，脈壓差的增大也導致了各種心臟事件發生率增加[3-4]。有研究認為隨著年齡的增長，收縮壓和舒張壓作為危險因素的影響程度也在發生變化[5]。對于60歲以上的群體來說，舒張壓與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(CAD)的發生密切相關，而脈壓差成為CAD發病率最強大的預測指標。最近的一些研究也證實了這種猜想。Cheng等[6]的研究結果顯示脈壓差是CAD發生的一個重要而獨立的危險因素，脈壓差每增加5 mm Hg，CAD患病的危險性增加29%。Rinne[7]研究顯示脈壓差增高與高血壓病患者內皮功能障礙密切相關。Liu等[8]和Blumenthal等[9]研究表明，隨著脈壓差增大，急性心血管事件的發生及多因素死亡均逐漸增加。也有研究顯示脈壓差是突發心血管事件重要而獨立的危險因素，而且并沒有明顯的種族及地區差異[10]。這些研究均揭示了脈壓差增大與心血管事件之間顯著獨立的密切關系。長期以來降壓藥物的應用均是以降低總外周血管阻力為著眼點，雖也能降低脈壓差，但效果有限。本文旨在探討可以通過改善動脈管壁彈性來降低脈壓差的新型治療途徑。

二、影響動脈管壁彈性的因素

1. 高血壓導致血管壁彈性的病理生理變化

是什么影響了動脈管壁的彈性呢？除了在例如高齡、高血壓、微量白蛋白尿等宏觀層面上反映動脈彈性的指標外，我們也應該關注血管功能改變中的病理生理變化。高血壓病患者血管管壁成分改變主要表現為彈力纖維減少，平滑肌細胞增殖和細胞外膠原成分增加。動脈僵硬度增加是源于其彈力薄板層的斷裂和破碎，管壁中膠原和彈性蛋白比值改變以及鈣沉積。因此，動脈管壁彈性減弱的主要原因是包括膠原和彈力蛋白在內的細胞外基質(ECM)的代謝失衡[11-13]。

2. 影響動脈管壁彈性的酶類

在高血壓引起動脈彈性減退從而導致脈壓差增大的過程中關注ECM代謝的酶學十分重要。基質金屬蛋白酶(MMP)及其組織抑制劑(TIMP)是膠原分解的關鍵酶，而脯氨酰4羥化酶(P4H)是膠原合成的關鍵酶，是促進膠原合成的關鍵因素[14]。在高血壓病理生理變化中，血管壁是感受急慢性刺激并對其做出反應的器官，結構和組成成分處于持續和復雜的變化中。血管外膜是在動脈血管功能下降時最早發生病理變化的血管結構[15]。其主要的細胞類型是外膜成纖維細胞，在機體系統調節下分泌ECM，ECM是存在于細胞之間的大分子蛋白質，膠原是細胞外基質的重要組成部分。在動脈彈性發生減退的過程中，ECM代謝紊亂，在顯微鏡下表現為彈性纖維數量減少，彈性膜出現斷裂，網孔間隙中膠原纖維增多，纖維基質與平滑肌結合松散[16]。MMP與TIMP的失衡導致的彈性蛋白的分解斷裂，P4H表達異常導致的膠原合成大于分解，是血管壁彈性纖維向膠原轉化，血管順應性下降最根本的原因。

2.1膠原分解的關鍵酶： MMP及TIMP

ECM合成多于降解，膠原蛋白異常表達是動脈彈性減退的重要病理變化。維持膠原的分解和合成平衡對于保證血管壁的正常功能具有十分重要的作用。膠原分解的關鍵酶MMP及TIMP。正常動脈壁的主要成分是Ⅰ型膠原蛋白和Ⅲ型膠原蛋白，膠原蛋白的變化是動脈彈性減退的重要特點。MMP是膠原的降解酶，TIMP是其特異性的內源性抑制劑。MMP介導的ECM的調整是血管彈性減退的重要原因[17-19]。已被發現的MMP家族成員有五類：第一類是膠原酶，水解底物是纖維類膠原；第二類是明膠酶，水解底物是變性膠原；第三類是基質水解酶類，其水解底物比較廣泛，包括Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型膠原，以及明膠、蛋白聚糖及糖蛋白等；第四類是膜型-MMP,其中MMP-14和MMP-16可以激活MMP-2；第五類為其他MMP。MMP的活性受5種形式的調節，包括轉錄水平的調節、潛酶活化、特異性組織抑制因子、其他抑制因子和負反饋調節。它們都以酶原的形式分泌到ECM中，并在適當的條件下被激活而發生生理作用，例如MMP可以被體內的天然激活劑如胰蛋白酶、糜蛋白酶、組織蛋白酶B和G、MMP等所激活[20-21]。TIMP主要從兩個方面抑制MMP的激活：一是在酶原活化階段阻礙proMMP-1的酶原自我激活；二是在活化的MMP階段直接與MMP形成緊密的1∶1復合體，進而抑制其活性。已發現的TIMP有四種，包括TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3、TIMP-4。許多因素刺激TIMP的表達如成纖維細胞生長因子、血小板衍生生長因子、表皮生長因子、佛波酯、IL-1等，而且不同的細胞和組織類型表達不同的TIMP表明每個TIMP的生理作用是有差別的。現發現TIMP-1由巨噬細胞和結締組織產生，受多種細胞因子的誘導，廣泛存在于體內；TIMP-2隨MMP-2的產生而產生；TIMP-3只存在于ECM中；TIMP-4在心臟中有高表達，具有器官特異性[22]。

2.2膠原合成的關鍵酶：P4H

P4H是膠原合成的關鍵酶，是促進膠原合成的關鍵因素。人體內的P4H是一個具有2個α亞基和2個β亞基的四聚體，α亞基是催化集團，可分為三種形式，為膠原合成的限速酶[23]。P4Hα1是大多數細胞中主要的存在形式，所以理論上P4Hα1是促進膠原合成的主要動力；P4Hα2僅存在于軟骨細胞等有限的細胞中；P4Hα3雖分布極廣但表達量極低[24]。P4Hα1能有效地促進膠原的合成，其作用機理是使前膠原肽鏈上的脯氨酸羥化，使3條對熱不穩定的前膠原α-多肽鏈互相纏繞成繩索狀，轉化為對熱穩定的成熟膠原分子分泌到ECM中[25]。所以P4H是通過膠原的翻譯后修飾來促進膠原的成熟和分泌的。誠如上文所表述的，P4Hα1是膠原合成的關鍵酶，MMP是膠原降解的關鍵酶，MMP和TIMP保持動態平衡關系共同維持膠原的代謝平衡。那么P4Hα1和MMP之間又是如何調節的呢？有研究表明，P4Hα1除能發揮其生物學效應使效應底物Ⅰ、Ⅲ型膠原在血管壁表達量增高，還可以減輕炎癥反應及抑制MMP的表達和活性，從而抑制膠原的降解，但具體機制還需進一步研究。許多因素可以影響P4H的表達，例如TGF-β1可以促進P4H的產生，吸煙和炎癥因子TNF-α和IL-6可抑制其表達,另外，環境因素如低氧可以刺激P4H的分泌[25]。

3.藥物對動脈管壁彈性的影響

有研究顯示中藥對于改善血管壁彈性的作用：丹參或復方丹參注射液對LDL誘導的MMP-2和MMP-9表達以及骨橋蛋白的合成和分泌具有明顯的下調作用，能夠有效抑制TGF-β1刺激引起的MMP在外膜成纖維細胞的高表達，且可顯著抑制血管平滑肌的DNA合成[26]。Musikhina等[27]的研究發現非洛地平可以通過提高血管內皮的功能較培哚普利有更好的抗高血壓和動脈粥樣硬化的效果，并能明顯改善高血壓病患者的大動脈彈性。同時，有學者在治療老年肺心病時發現厄貝沙坦聯合阿托伐他汀治療可使一氧化氮水平明顯升高，內皮素、高敏CRP、腦鈉肽、磷脂磷酸酶及右心Tei指數明顯下降，顯著改善血管內皮功能[28]。聶劼等[29]將182例原發性高血壓病患者隨機分為阿托伐他汀組(96例)和對照組(90例)，對照組單純使用降壓藥物，阿托伐他汀組在降壓藥物基礎上加用阿托伐他汀治療。6個月后觀察到阿托伐他汀能改善高血壓病患者的血壓變異性。冉群釵等[30]的研究也表明了他汀類藥物確實可以改善COPD合并肺動脈高壓患者的血管內皮功能，降低肺動脈高壓。Ott等[31]的研究也發現瑞舒伐他汀可明顯改善高血壓病患者血管及內皮的功能。并探討他汀類藥物通過降低高膽固醇血癥患者LDL及CRP的水平增加一氧化氮合成和釋放，減少氧自由基產生改善動脈彈性，減少脈壓差，同時可以通過增強ACEI的作用擴張血管。而國內的一項臨床研究也證實阿托伐他汀能有效降低血中CRP、IL-6的水平[32]。亦有臨床研究發現瑞舒伐他汀能顯著降低高血壓病患者的頸內動脈內中膜厚度，收縮壓及脈壓差，且脈壓差指數隨著治療時間的延長降低越明顯。

三、結語

脈壓差增大可增大動脈管壁的剪切力，促使動脈管壁彈力纖維的斷裂及血管內膜的損傷，誘導動脈粥樣硬化。同時，脈壓差增大所對應的高收縮壓會增加心臟后負荷，促成心肌肥厚及心室重構，低舒張壓會減少舒張期心臟供血，導致心肌損傷。也就是說單純性收縮型高血壓病患者發生心腦血管事件的風險要比收縮壓與舒張壓平行增長的患者的風險大，這具有十分重要的意義。在我國，對于50歲以上的高血壓病患者來說最常見的高血壓病類型就是單純型收縮期高血壓。這或許就能說明為什么傳統治療方案即單純降低收縮壓或舒張壓并不能降低冠心病的發病率。傳統中藥例如丹參，他汀類調脂藥雖不能直接降低收縮壓或舒張壓，但均可改善動脈管壁彈性，縮小脈壓差。未來的降壓藥物是否需要加上這類可以抑制甚至逆轉動脈管壁退行性變的藥物，仍需要進行大量的臨床試驗。

參考文獻

[1]Husmann M, Jacomella V, Thalhammer C, Amann-Vesti BR. Markers of arterial stiffness in peripheral arterial disease. Vasa，2015，44(5)：341-348.

[2]Li JK, Zhu Y, Geipel PS. Pulse pressure, arterial compliance and wave reflection under differential vasoactive and mechanical loading. Cardiovasc Eng，2010，10(4)：170-175.

[3]Sugawara J, Hayashi K, Tanaka H. Distal shift of arterial pressure wave reflection sites with aging. Hypertension，2010，56(5)：920-925.

[4]Hashimoto J, Ito S. Pulse pressure amplification, arterial stiffness, and peripheral wave reflection determine pulsatile flow waveform of the femoral artery. Hypertension，2010，56(5)：926-933.

[5]Rosendorff C, Lackland DT, Allison M, Aronow WS, Black HR, Blumenthal RS, Cannon CP, de Lemos JA, Elliott WJ, Findeiss L, Gersh BJ, Gore JM, Levy D, Long JB, O'Connor CM, O’Gara PT, Ogedegbe O, Oparil S, White WB; American Heart Association, American College of Cardiology, and American Society of Hypertension.Treatment of hypertension in patients with coronary artery disease: A scientific statement from the American Heart Association, American College of Cardiology, and American Society of Hypertension. J Am Soc Hypertens，2015，9(6)：453-498.

[6]Cheng HM, Chiang CE, Chen CH. The Novelty of the 2015 Guidelines of the Taiwan Society of Cardiology and the Taiwan Hypertension Society for the Management of Hypertension.Pulse，2015，3(1)：29-34.

[7]Rinne P, Ahola-Olli A, Nuutinen S, Koskinen E, Kaipio K, Eerola K, Juonala M, K?h?nen M, Lehtim?ki T, Raitakari OT, Savontaus E. Deficiency in melanocortin 1 receptor signaling predisposes to vascular endothelial dysfunction and increased arterial stiffness in mice and humans. Arterioscler Thromb Vasc Biol，2015，35(7)：1678-1686.

[8]Liu Q, Liu Y, Han J, Li J, Dong S.Impact of visit-to-visit blood pressure variability on vascular function in elderly hypertensive patients. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao，2015，35(9)：1320-1324.

[9]Blumenthal JA, Sherwood A, Smith PJ, Mabe S, Watkins L, Lin PH, Craighead LW, Babyak M, Tyson C, Young K, Ashworth M, Kraus W, Liao L, Hinderliter A. Life style modification for resistant hypertension: The TRIUMPH randomized clinical trial.Am Heart J，2015，170(5)：986-994.

[10]Glasser SP, Halberg DL, Sands C, Gamboa CM, Muntner P, Safford M. Is pulse pressure an independent risk factor for incident acute coronary heart disease events? The REGARDS study. Am J Hypertens，2014，27(4)：555-563.

[11]Harrison DG, Guzik TJ, Lob HE, Madhur MS, Marvar PJ, Thabet SR, Vinh A, Weyand CM. Inflammation, immunity and hypertension. Hypertension，2011，57(2)：132-140.

[12]Renna NF, de Las Heras N, Miatello RM. pathophysiology of vascular remodeling in hypertension.Int J Hypertens，2013，2013：808353.

[13]Renna NF. Oxidative stress, vascular remodeling, and vascular inflammation in hypertension.Int J Hypertens，2013，2013：710136.

[14]Zhong S, Yang G, Xia C, Duanlian Z, Shan S. Expression of matrix metalloproteinase and its tissue inhibitor in haemangioma. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci，2009，29(5)：614-619.

[15]Mendizábal Y, Llorens S, Nava E. Hypertension in metabolic syndrome: vascular pathophysiology. Int J Hypertens，2013，2013：230868.

[16]Lemarié CA, Tharaux PL, Lehoux S.Extracellular matrix alterations in hypertensive vascular remodeling. J Mol Cell Cardiol，2010，48(3)433-439.

[17]Su W, Gao F, Lu J, Wu W, Zhou G, Lu S. Levels of matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 mRNAs in patients with primary hypertension or hypertension- induced atherosclerosis. J Int Med Res，2012，40(3)：986-994.

[18]Derosa G, D’Angelo A, Ciccarelli L, Piccinni MN, Pricolo F, Salvadeo S, Montagna L, Gravina A, Ferrari I, Galli S, Paniga S, Tinelli C, Cicero AF. Matrix metalloproteinase-2, -9, and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 in patients with hypertension.Endothelium，2006，13(3)：227-231.

[19]Kang SJ, Lim HS, Choi BJ, Choi SY, Hwang GS, Yoon MH, Tahk SJ, Shin JH. Longitudinal strain and torsion assessed by two- dimensional speckle tracking correlate with the serum level of tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1, a marker of myocardial fibrosis, in patients with hypertension. J Am Soc Echocardiogr，2008，21(8)：907-911.

[20]Douglas DA, Shi YE, Sang QA. Computational sequence analysis of the tissue inhibitor of metalloproteinase family. J Protein Chem，1997，16(4)：237-255.

[21]Wu Y, Zhu L, Wei H, Peng B. Regulation of matrix metalloproteinases, tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1, and extracellular metalloproteinase inducer by interleukin-17 in human periodontal ligament fibroblasts. J Endod，2013，39(1)：62 -67.

[22]Nagase H, Visse R, Murphy G. Structure and function of matrix metalloproteinases and TIMPs. Cardiovasc Res，2006，69(3)：562-573.

[23]Anantharajan J, Koski MK, Kursula P, Hieta R, Bergmann U, Myllyharju J, Wierenga RK. The structural motifs for substrate binding and dimerization of the α subunit of collagen prolyl 4-hydroxylase. Structure，2013，21(12)：2107-2118.

[24]Gilkes DM, Bajpai S, Chaturvedi P, Wirtz D, Semenza GL.Hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1) promotes extracellular matrix remodeling under hypoxic conditions by inducing P4HA1, P4HA2, and PLOD2 expression in fibroblasts. J Biol Chem，2013，288：(15)：10819-10829.

[25]Li L, Zhang K, Cai XJ, Feng M, Zhang Y, Zhang M. Adiponectin upregulates prolyl-4-hydroxylase α1 expression in interleukin 6-stimulated human aortic smooth muscle cells by regulating ERK 1/2 and Sp1. PLoS One，2011，6(7)：e22819.

[26]Lv YJ, Liu GL, Ji XM, Yuan CZ, Wang B, Ren M, Yan L, Wang XP, Zhang JD. Qindan capsule changes adventitial collagen synthesis in spontaneously hypertensive rats. Chin J Integr Med，2013，19(9)：689-695.

[27]Musikhina NA, Iuferova OV, Gapon LI, Makhneva EA, Belikova EA, Petelina TI, Todosiǐchuk VV.Structural-functional properties of the vascular wall in hypertensive patients with coronary heart disease: effects of felodipin and perindopril. Ter Arkh，2009，81(9)：13-16.

[28]梅建華，呂祝慶.厄貝沙坦聯合阿托伐他汀對老年肺心病患者心肺功能與血管內皮功能的影響.浙江實用醫學，2015，20(1)：11-13.

[29]聶劼，付建軍，洪文彬. 阿托伐他汀對原發性高血壓患者血壓變異性的影響.新醫學，2013，44(6)：378-381.

[30]冉群釵，夏碧樺.辛伐他汀對慢性阻塞性肺疾病合并肺動脈高壓患者血管內皮功能及肺動脈壓差的影響.臨床合理用藥，2013，6(4)：6-8.

[31]Ott C, Schneider MP, Schlaich MP, Schmieder RE. Rosuvastatin improves pulse wave reflection by restoring endothelial function. Microvasc Res，2012，84(1)：60-64.

[32]楊玲. 厄貝沙坦聯合阿托伐他汀治療高血壓合并陣發性心房顫動的臨床分析.新醫學，2012，43(4)：243-247.

New insights in treatment strategy of hypertension by exploring the relationship between extracellular matrix metabolism, arterial elasticity and pulse pressure

SunWei，ZhouYuanli，WangXiaolin，LiLi.

Schoolofmedic-ineandLifeSciences,Univer-sityofJi’nanShandongAcademyofMedicalScience,Ji’nan250062,ChinaCorrespondingauthor，LiLi,E-mail：lili74@medmail.com.cn

【Abstract】Systolic blood pressure, diastolic blood pressure, and pulse pressure serve as indicators of primary hypertension. Conventional treatment of hypertension mainly emphasizes systolic blood pressure rather than diastolic blood pressure or pulse pressure. This study aims to explore a novel treatment of hypertension by improving arterial wall elasticity to regulate diastolic pressure and reduce pulse pressure, providing reference for clinicians.

【Key words】Pulse pressure; Vascular elasticity; Extracellular matrix metabolism

DOI:10.3969/j.issn.0253-9802.2016.05.004

(收稿日期：2015-11-06)(本文編輯：楊江瑜)

通訊作者，李莉，E-mail：lili74@medmail.com.cn