高強度聚焦超聲治療胰腺癌研究進展*

張曉露綜述，陳錦云審校（重慶醫(yī)科大學生物醫(yī)學工程學院/省部共建國家重點實驗室培育基地——重慶市超聲醫(yī)學工程重點實驗室/重慶市生物醫(yī)學工程學重點實驗室，重慶400016）

·綜述·

高強度聚焦超聲治療胰腺癌研究進展*

張曉露綜述，陳錦云△審校（重慶醫(yī)科大學生物醫(yī)學工程學院/省部共建國家重點實驗室培育基地——重慶市超聲醫(yī)學工程重點實驗室/重慶市生物醫(yī)學工程學重點實驗室，重慶400016）

超聲，高強聚焦，經(jīng)腸；胰腺腫瘤；疼痛；藥物療法，聯(lián)合；綜述

胰腺癌作為臨床死亡率最高的腫瘤之一，目前其發(fā)病率呈逐年上升趨勢。有研究顯示，美國2014年有46 420例患者診斷為胰腺癌，死亡人數(shù)為39 590例，在腫瘤相關(guān)死因中胰腺癌死亡率已上升至第4位［1］。據(jù)《2013年中國腫瘤登記年報》數(shù)據(jù)顯示，中國胰腺癌發(fā)病率已上升至男性腫瘤第8位，死亡率位于惡性腫瘤第7位［2］。目前，胰腺癌臨床實踐指南推薦胰腺癌唯一根治方法為外科手術(shù)切除，但大多數(shù)胰腺癌患者早期癥狀不典型，約60%胰腺癌患者發(fā)現(xiàn)時已有遠處轉(zhuǎn)移、25%患者已屬局部晚期，失去根治性手術(shù)機會，中位生存期僅為6～9個月［3-4］。晚期患者大多予以化療、放療、生物治療、分子靶向治療等綜合性姑息治療為主，必要時可行經(jīng)皮肝穿刺膽道引流（PTCD）、膽道支架植入、膽腸吻合術(shù)及止痛等對癥治療改善患者的生活質(zhì)量，但對延長患者生存期無明顯影響［5］。近十余年來，高強度聚焦超聲（HIFU）用于治療失去手術(shù)機會的晚期胰腺癌患者，取得了滿意的療效，本文旨在對其臨床安全性、有效性及聯(lián)合治療選擇進展作一綜述。

1　HIFU治療胰腺癌的機制

HIFU是無創(chuàng)治療技術(shù)的一種，利用超聲波具有的可穿透性及可聚焦性，將低能量超聲波通過體外發(fā)射體內(nèi)聚焦的方式，使焦點處病灶產(chǎn)生凝固性壞死，而由于焦點外能量較低對通過的組織并無損傷，從而實現(xiàn)無創(chuàng)治療［6］。HIFU治療原理主要有熱效應、機械效應、空化效應。目前有研究認為，熱效應是HIFU作用的主要機制，高能聲波在焦點處聚焦能夠使焦點溫度在1.0 s內(nèi)升高至60～100℃，使組織細胞蛋白質(zhì)發(fā)生凝固性壞死［7-8］。機械效應是指組織細胞隨聲波相位的變化出現(xiàn)快速振動導致細胞穩(wěn)定性的破壞，引起細胞膜穿孔、DNA等大分子變性，使細胞死亡。空化效應是隨著聲場周期性變化，聲波在不同介質(zhì)中引起微小氣泡迅速膨脹、收縮，隨著氣泡振動的進行，其內(nèi)部溫度、壓力升高，最終氣泡破潰對周圍組織產(chǎn)生損傷。

2　HIFU治療胰腺癌的實驗研究

Vaezy等［9］研究顯示，HIFU可以使腫瘤組織內(nèi)2mm以下小血管產(chǎn)生損傷，減少腫瘤組織血供，使腫瘤組織內(nèi)相對缺乏氧，抑制腫瘤組織生長，而對較大血管幾乎不產(chǎn)生影響。有研究表明，HIFU消融后壞死的病灶組織可以刺激機體的免疫反應，增強機體對腫瘤的免疫能力［10］。Jiang等［11］將人胰腺癌細胞移植到裸鼠皮下培養(yǎng)成胰腺癌模型，用HIFU治療裸鼠皮下移植胰腺癌灶，治療后4周實驗組皮下移植瘤幾乎完全消失，而對照組腫瘤體積增大約4倍，并通過病理檢查明確治療后胰腺癌病灶組織呈凝固性壞死，結(jié)果提示HIFU治療有效。艾亮等［12］通過對54只貓進行HIFU消融胰腺隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，HIFU消融胰腺對胰腺內(nèi)分泌功能無明顯影響，且無嚴重并發(fā)癥發(fā)生，證實了采用HIFU消融胰腺的安全性。

3　單純HIFU治療胰腺癌

HIFU用于治療胰腺癌已有十余年的歷史，已有臨床研究證實了HIFU治療胰腺癌的安全性及有效性，尤其是針對失去手術(shù)機會的晚期胰腺癌患者，HIFU作為一種無創(chuàng)局部治療手段有著廣闊的應用前景，并能有效改善患者的生活質(zhì)量。Wu等［13］通過對8例經(jīng)倫理委員會批準的晚期胰腺癌患者的HIFU治療前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，HIFU治療后未出現(xiàn)胰腺炎等嚴重并發(fā)癥，同時治療后患者背部疼痛癥狀明顯改善，且中位生存期延長至11.25個月，較傳統(tǒng)保守姑息性治療顯著延長。Wang等［14］通過對186例不能手術(shù)切除的Ⅲ、Ⅳ期胰腺癌患者采用HIFU治療發(fā)現(xiàn)，影像學檢查均提示治療區(qū)符合凝固性壞死的影像學表現(xiàn)，病灶局部近期緩解率為14%，穩(wěn)定率為60.2%，進展率為25.8%，且18.3%的患者術(shù)后出現(xiàn)CA19-9下降，術(shù)后疼痛緩解率為72.5%，且術(shù)后所有患者均未出現(xiàn)胰腺炎、皮膚燒傷、腸道損傷等嚴重并發(fā)癥。術(shù)后隨訪發(fā)現(xiàn)，Ⅲ、Ⅳ期胰腺癌患者1年生存率分別為35.0%、15.4%，中位生存期分別為8個月及7個月，較傳統(tǒng)姑息性治療生存期有顯著延長，且未見其他不良反應發(fā)生，顯示出HIFU在治療胰腺癌上有明顯優(yōu)勢。楊煒等［15］對25例晚期胰腺癌患者采用HIFU治療后發(fā)現(xiàn)，16例患者治療后疼痛明顯緩解，術(shù)后平均Karnofsky功能狀態(tài)評分（KPS評分）較術(shù)前上升大于20分，治療后顯著受益。李薇等［16］通過對208例晚期胰腺癌患者采用HIFU治療發(fā)現(xiàn)，治療后患者疼痛癥狀較治療前明顯減輕，且術(shù)后KPS評分較術(shù)前顯著改善，治療后1周、1個月、3個月患者臨床受益率（CBR）分別為77.4%、75.9%、48.9%。金成兵等［17］對伴肝外膽道梗阻的晚期胰腺癌患者的治療發(fā)現(xiàn)，單純行膽道支架植入術(shù)僅能短期緩解患者黃疸等癥狀，患者疼痛及原發(fā)灶不能得到有效控制，臨床受益有限；局部支架植入術(shù)后聯(lián)合HIFU治療在減輕黃疸的同時可有效緩解患者疼痛，且術(shù)后未出現(xiàn)胰腺炎等嚴重并發(fā)癥，中位生存期較單純支架植入術(shù)有所延長。疼痛是影響晚期胰腺癌患者生活質(zhì)量的重要影響因素。胰腺痛覺纖維主要位于交感神經(jīng)內(nèi)，經(jīng)胰頭叢和胰支叢傳導至腹腔神經(jīng)節(jié)。晚期胰腺癌患者出現(xiàn)明顯疼痛的原因可能為胰腺神經(jīng)叢受侵或腫瘤壓迫神經(jīng)所致。因神經(jīng)組織對熱的敏感性高于腫瘤組織，在治療胰腺腫瘤病灶時，可以將其侵犯的胰腺神經(jīng)破壞，起到止痛的作用。同時，局部HIFU治療可以減輕局部腫瘤負荷，隨著腫瘤壞死吸收，逐漸減輕神經(jīng)壓迫癥狀，使疼痛得到緩解［18］。

4　HIFU聯(lián)合放療治療胰腺癌

對于無法手術(shù)治療的晚期胰腺癌患者，放療與HIFU具有協(xié)同增效作用，二者聯(lián)合使用為近期控制病灶進展、改善患者的生存質(zhì)量提供了更有效的治療手段。陳姣紅等［19］將50例Ⅲ～Ⅳ期胰腺癌患者分為放療組與綜合組（放療聯(lián)合HIFU），通過應用CBR評價標準進行評估患者疼痛緩解情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，單純放療組術(shù)后約24%的患者臨床受益，綜合組48%的患者受益，且綜合組術(shù)后不良反應發(fā)生情況與單純放療組無明顯差異，未出現(xiàn)腸道損傷、皮膚燒傷等嚴重并發(fā)癥。陳斌等［20］將48例中、晚期胰腺癌患者隨機分為綜合組（放療聯(lián)合HIFU）及放療組，通過國家癌癥研究所（NCI）標準對比治療前后CT檢查胰腺病灶大小，綜合組近期有效率及CBR均高于放療組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。杜春輝等［21］研究認為，放療聯(lián)合HIFU具有協(xié)同作用，放療可引起DNA損傷，HIFU的熱效應可抑制損傷的修復，對放療不敏感的部分細胞及有絲分裂S期細胞對熱效應敏感；另外，HIFU焦點外的熱量可以起到熱療的作用，能夠在一定程度上抑制腫瘤血管的生長，被殺滅的腫瘤細胞還可以起到原位瘤苗的作用刺激機體免疫功能。劉麗燕［18］研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療組（放療聯(lián)合HIFU）治療后晚期胰腺癌患者近期有效率及生存期有所提高，但與放療組及HIFU組比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

5　HIFU聯(lián)合化療治療胰腺癌

目前，臨床上HIFU聯(lián)合化療治療中、晚期胰腺癌應用較廣。針對不可手術(shù)切除的晚期胰腺癌患者，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）胰腺癌臨床實踐指南及我國胰腺癌診治指南均推薦的具有部分1類證據(jù)支持的一線化療方案為FOLFIRINOX（5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、伊立替康和奧沙利鉑）、吉西他濱、吉西他濱+清蛋白結(jié)合型紫杉醇及其他含吉西他濱的聯(lián)合化療方案。

5.1HIFU聯(lián)合吉西他濱治療胰腺癌曾慶東等［22］將46例無黃疸的晚期胰腺癌患者隨機分為單藥吉西他濱組（22例）和綜合組（HIFU聯(lián)合吉西他濱，24例），分別予以相應治療后，單藥吉西他濱組中位生存時間、1年生存率均低于綜合組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。史南等［23］將47例晚期胰腺癌患者分為對照組（單藥吉西他濱治療，22例），治療組（吉西他濱聯(lián)合HIFU治療，251例）。術(shù)后以WHO標準對比病灶體積變化，治療組有效率、CBR均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；對比治療前后兩組CA19-9，治療組較對照組顯著降低，生存期較對照組顯著延長；治療后不良反應主要為輕度骨髓抑制，兩組無顯著差異。張新棟［24］將106例晚期胰腺癌患者分為吉西他濱化療組與單純HIFU治療組，通過對照試驗比較疼痛緩解情況分析CBR也得到上述結(jié)論。鄭曉輝［25］統(tǒng)計84例患者資料后分析顯示，單純HIFU治療組與單藥吉西他濱治療組患者治療有效率及生存期比較差異不顯著，而HIFU聯(lián)合吉西他濱組治療有效率及生存期較上述兩組治療均有顯著改善。侯克柱等［26］通過對63例晚期胰腺癌患者進行吉西他濱聯(lián)合HIFU治療后的隨訪數(shù)據(jù)進行單因素和COX回歸分析發(fā)現(xiàn)，KPS評分及有無肝轉(zhuǎn)移是影響胰腺癌預后的獨立危險因素，因此建議對較高KPS評分及無肝轉(zhuǎn)移的患者積極治療。

5.2HIFU、吉西他濱、順鉑（GP）聯(lián)合治療胰腺癌在含有吉西他濱的胰腺癌聯(lián)合化療方案選擇上，目前吉西他濱聯(lián)合GP方案使用較多。陳平等［27］將44例晚期胰腺癌患者研究發(fā)現(xiàn)，使用GP方案聯(lián)合HIFU治療的綜合組CBR（90.9%）高于使用GP方案化療的對照組（63.6%），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），兩組不良反應主要表現(xiàn)為Ⅰ～Ⅱ級骨髓抑制。高宏建等［28］對46例晚期胰腺癌患者做過類似臨床研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HIFU聯(lián)合GP組CBR （82.4%）明顯高于GP組（47.1%），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。高遠等［29］對54例晚期胰腺癌患者的臨床對照研究也得出相同結(jié)論。從上述結(jié)果可以看出，HIFU聯(lián)合GP方案治療晚期胰腺癌較單用GP方案可使患者獲益，且無特殊不良反應發(fā)生。

6　小結(jié)與展望

HIFU針對無法手術(shù)的晚期胰腺癌姑息性治療可明顯改善患者的生存質(zhì)量。在綜合治療上，HIFU聯(lián)合放、化療其緩解率及CBR較傳統(tǒng)單純放、化療均有所提高，且未見其他不良反應增加。但目前HIFU治療晚期胰腺癌療效的分析及聯(lián)合治療中的計量選擇缺乏統(tǒng)一的標準，且缺乏大樣本、多中心臨床數(shù)據(jù)分析。在HIFU聯(lián)合化療治療上，缺乏對指南推薦的具有部分1類證據(jù)支持的一線化療方案聯(lián)合HIFU治療的數(shù)據(jù)分析。隨著HIFU技術(shù)的推廣及相應的標準化治療方案的制訂，更多的胰腺癌患者可能從中受益。

［1］Siegel R，Ma J，Zou Z，et al.Cancer statistics，2014［J］.CA：Cancer J Clin，2014，64（1）：9-29.

［2］ 中華醫(yī)學會外科學分會胰腺外科學組．胰腺癌診治指南（2014）［J］．中華普通外科學文獻，2014，34（6）：424-431．

［3］石遠凱，孫燕．臨床腫瘤內(nèi)科手冊［M］．6版．北京：人民衛(wèi)生出版社，2015：432-452．

［4］Li D，Xie K，Wolff R，et al.Pancreatic cancer［J］.Lancet，2004，363（9414）：1049-1057.

［5］ Cardenes HR，Chiorean EG，Dewitt JA，et al.Locally advanced pancreatic cancer：current therapeutic approach［J］.Oncologist，2006，11（6）：612-623.

［6］Wijlemans JW，De Greef M，Schubert G，et al.A clinically feasible treatment protocol for magnetic resonance-guided high-intensity focused ultrasound ablation in the liver［J］.Invest Radiol，2015，50（1）：24-31.

［7］中華醫(yī)學會．高強度聚焦超聲腫瘤治療系統(tǒng)臨床應用指南（試行）［J］．中華醫(yī)學雜志，2005，85（12）：796-797．

［8］Wang ZB，Wu JR，F(xiàn)ang LQ，et al.Preliminary ex vivo feasibility study on targeted cell surgery by high intensity focused ultrasound（HIFU）［J］. Ultrasonics，2011，51（3）：369-375.

［9］Vaezy S，Martin R，Kaczkowski P，et al.Use of high imtensity focused ultrasound to controlbleeding［J］.J Vasc Surg，1999，29（3）：533-542.

［10］Jang HJ，Lee JY，Lee DH，et al.Current and future clinical applications of High-Intensity focused ultrasound（HIFU）for pancreatic cancer［J］.Gut Liver，2010，4（Suppl 1）：S57-61.

［11］Jiang L，Hu B，Guo Q，et al.Treatment of pancreatic cancer in a nude mouse model using high-intensity foused ultrasound［J］.Exp Ther Med，2013，5（1）：39-44.

［12］艾亮，陳文直，白晉，等．高強度聚焦超聲輻照胰腺后胰腺分泌功能變化研究［J］．臨床超聲醫(yī)學雜志，2004，6（3）：129-132．

［13］Wu F，Wang ZB，Chen WZ，et al.Advanced hepatocellular carcinoma：treatment with high-intensity focused ultrasound ablation combined with transcatheter arterial embolization［J］.Radiology，2005，235（2）：659-667.

［14］Wang K，Chen Z，Meng Z，et al.Analgesic effect of high intensity focused ultrasound therapy forunresectable pancreatic cancer［J］.Int J Hyperthermia，2011，27（2）：101-107.

［15］楊煒，朱輝，金成兵，等．HIFU姑息性治療不能手術(shù)的晚期胰腺癌的療效分析［J］．西南軍醫(yī)，2009，11（3）：467-468．

［16］李薇，劉凌翔，汪云超，等．高能聚焦超聲刀治療晚期胰腺癌疼痛208例臨床觀察［J］．南京醫(yī)科大學學報：自然科學版，2012，32（12）：1707-1710．

［17］金成兵，朱輝，張煉，等．HIFU聯(lián)合金屬膽道支架置入治療胰腺癌的初步臨床觀察［J］．中國超聲醫(yī)學雜志，2007，23（9）：714-717．

［18］劉麗燕．高強度聚焦超聲治療胰腺癌的研究現(xiàn)狀［J］．臨床腫瘤學雜志，2012，17（4）：370-374．

［19］陳姣紅，胡紅超．三維適形放療聯(lián)合HIFU刀治療胰腺癌的臨床觀察［J］．中外醫(yī)療，2011，30（21）：44．

［20］陳斌，陳海燕，周小祥，等．中晚期胰腺癌三維適形放療輔助高強度聚焦超聲的臨床觀察［J］．中國腫瘤臨床與康復，2010，17（3）：251-253．

［21］杜春輝，陸培新，王連新，等．三維適形放療聯(lián)合高強度聚焦超聲治療中晚期胰腺癌臨床療效［J］．中國實用醫(yī)藥，2012，7（13）：5-7．

［22］曾慶東，呂麗紅，張秀國，等．高強度聚焦超聲聯(lián)合健擇治療晚期胰腺癌的臨床研究［J］．中華肝膽外科雜志，2006，12（11）：748-750．

［23］史南，歐善際，彭曉暉．高強度聚焦超聲聯(lián)合吉西他濱治療胰腺癌療效觀察［J］．中國全科醫(yī)學，2011，14（14）：1597-1599．

［24］張新棟．高強度聚焦超聲治療晚期胰腺癌的近期療效觀察［J］．河南外科學雜志，2015，21（3）：90-91．

［25］鄭曉輝．高強度聚焦超聲聯(lián)合吉西他濱治療不可手術(shù)切除的胰腺癌的臨床研究［D］．長春：吉林大學，2010．

［26］侯克柱，龔華，汪云霞．高強度聚焦超聲聯(lián)合吉西他濱治療晚期胰腺癌預后的前瞻性研究［J］．臨床和實驗醫(yī)學雜志，2014，13（3）：189-193．

［27］陳平，宋俊彪，陳蘇蓉，等．健擇聯(lián)合化療合并高能聚焦超聲刀治療晚期胰腺癌療效觀察［J］．中外醫(yī)療，2008，27（22）：55-56．

［28］高宏建，董戩，胡墨，等．高強度聚焦超聲治療晚期胰腺癌的近期療效觀察［J］．中國醫(yī)科大學學報，2010，39（6）：491-493．

［29］高遠，馮軍，王慶才．高能聚焦超聲“刀”合并GP方案治療晚期胰腺癌的療效觀察［J］．蘇州大學學報：醫(yī)學版，2006，26（3）：428-430．

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.15.020

A

1009-5519（2016）15-2331-03

國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃（“973”計劃）資助項目（2012CB722402）。

△，E-mail：465150660@qq.com。

（2016-02-17）