藥物聯合治療晚期黑色素瘤的研究進展

劉明月綜述，任慶蘭審校（重慶醫科大學附屬第一醫院腫瘤科，重慶400016）

藥物聯合治療晚期黑色素瘤的研究進展

劉明月綜述，任慶蘭△審校（重慶醫科大學附屬第一醫院腫瘤科，重慶400016）

黑色素瘤；皮膚腫瘤；藥物療法，聯合；藥用制劑；綜述

在黑色素瘤藥物治療發展史上，1975年達卡巴嗪（dacarbazine，DTIC）被美國食品藥品監督管理局（FDA）批準用于晚期黑色素瘤的治療，1992年FDA批準大劑量白介素用于轉移性黑色素瘤的治療，1995年FDA批準黑色素瘤患者可于術后輔以干擾素α-2b治療。上述藥物的有效率均不高，且有較大不良反應。此后很長一段時間才出現新的有效藥物，2011年免疫靶向治療藥物易普利單抗（ipilimumab，IPI）獲得FDA及歐洲藥品管理局（EMA）批準上市用于晚期黑色素瘤治療，重新開啟黑色素瘤新的研究熱潮。美國FDA分別于2011年8月和2013年5月批準威羅菲尼（vemurafenib）、達拉菲尼（dabrafenib）上市。2013年5月FDA批準達拉菲尼用于治療BRAF基因V600E/K突變的進展期黑色素瘤患者。MK-3475（pembrolizumab）是一種針對程序性細胞死亡受體 1（PD-1）的全人源化單克隆抗體，2014年9月被FDA批準用于晚期黑色素瘤的治療，在黑色素瘤藥物治療史上具有突破性意義。諸多試驗的成功逐漸開辟了腫瘤治療的新里程。本文將對藥物聯合治療方案在晚期黑色素瘤治療中的研究進展作一綜述。

1　分子靶向藥物聯合

1.1雙重抑制絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）途徑BRAF抑制劑包括索拉菲尼（sorafenib）、達拉菲尼、威羅菲尼等。其中，索拉菲尼是一種口服酪氨酸激酶抑制劑，多靶點作用于血小板源生長因子受體（PDGFR）、RAF激酶和血管內皮生長因子受體（VEGFR），可通過2種方式發揮抗腫瘤效應，一方面作為多種激酶抑制劑，阻斷RAS/RAF/MEK/ERK信號傳導通路，從而使腫瘤細胞的生長被直接抑制；另一方面可通過抑制PDGFR及VEGFR而抑制腫瘤形成新生血管，間接阻礙腫瘤細胞的生長［1］。另一種新型信號轉導抑制劑達拉菲尼，也可抑制信號調節激酶，通過抑制激酶的活性，從而阻斷細胞生長；Kirkwood等［2］報道了達拉菲尼用于治療BRAF V600E/K突變伴腦轉移的患者，對于顱內轉移灶同樣有效。

首個MEK抑制劑曲美替尼（trametinib）是種細胞外信號調節激酶。單藥靶向治療雖有效，但耐藥快，超過一半的患者在接受單藥治療5～7個月后出現復發進展［3-4］，其實際臨床運用受到限制。臨床試驗結果顯示，曲美替尼單藥治療的療效不如威羅菲尼或達拉菲尼單藥治療，且只接受曲美替尼單藥治療的患者臨床反應也較少［5］。因此，幾乎沒有證據表明曲美替尼可作為BRAFV600突變的黑色素瘤患者的一線治療。

由于BRAF抑制劑和MEK抑制劑都是MAPK信號通路阻斷劑，這2種抑制劑分別作用于通路的上游和下游。相關研究表明，BRAF和MEK抑制劑同時作用時有協同抗腫瘤效應，并延遲繼發性耐藥的發生。存在BRAF基因突變的患者聯合使用MEK抑制劑和BRAF抑制劑，無進展生存期（PFS）明顯提高［6］。從時間的角度來看，2種激酶可以順序或同時使用。一項Ⅱ期臨床研究表明，MEK抑制劑在BRAF抑制劑治療之后使用，其臨床獲益較少；40例先接受BRAF抑制劑治療患者的中位PFS為1.8個月，疾病穩定（SD）患者占28%，而先接受曲美替尼治療患者的中位PFS為4.0個月，SD患者占51%［7］。上述數據表明，BRAF抑制劑的耐藥機制可能會促進MEK抑制劑耐藥性的產生。參加臨床研究的患者先接受MEK抑制劑治療是臨床可行的，且耐受良好，回顧性分析顯示PFS為8.9個月［8］。然而，8.9個月PFS接近達拉菲尼和曲美替尼同步聯合治療研究觀察到的PFS［6］。結合Ⅰ期和Ⅱ期研究來評估這種同步聯合的安全性和臨床獲益，在一組接受150 mg達拉菲尼（每天2次）及2 mg曲美替尼（每天1次）的聯合組治療結果顯示，PFS為9.4個月，其客觀緩解率為76%，平均反應時間為10.5個月。然而，總生存期（OS）沒有顯著差異，原因可能為一旦發生疾病進展，80%的單藥治療組患者的生存期可能會長于聯合組［6］。結合組耐受性很好，同時使用2種藥物各自完全的劑量來治療也是可以耐受的。聯合治療方案中更少出現皮膚不良事件（包括皮膚鱗狀細胞癌和角化棘皮瘤），而MEK抑制劑毒性反應如外周水腫、腹瀉和左心室射血分數下降在聯合組較常見。聯合治療最常見的不良反應是與藥物相關的發熱和寒戰，達拉菲尼與曲美替尼聯合治療的上述不良反應發生率為26%。盡管在大多數情況下，使用退熱劑后發熱癥狀可得到控制，而一些患者還會出現發熱性中性粒細胞減少。發熱似乎是一個獨立發展的臨床特征，與腫瘤負荷和抗腫瘤治療沒有聯系［9］。因此，BRAF和MEK雙重抑制作用使得MEK抑制劑的不良反應從嚴重皮膚毒性（皮膚鱗狀細胞癌）向全身反應（水腫、發熱等）逐漸發展。此外，有研究還指出一些影響預后的因素，如性別（女）、乳酸脫氫酶LDH高于正常、病變區域數量等［10］。現在達拉菲尼和曲美替尼聯合治療已被FDA批準用于晚期黑色素瘤患者的治療。

近期國外為了研究曲美替尼和達拉菲尼聯合治療是否能帶來更多的臨床獲益，開展了兩項大樣本Ⅲ期臨床研究：COMBI-d和COMBI-v。COMBI-d最近發表的研究結果表明，聯合組PFS（9.3個月）較達拉菲尼單藥組（8.8個月）延長［11］。盡管研究結果顯示，聯合組PFS得到臨床獲益，但增加幅度較小，OS無顯著差異；而聯合組的總有效率（67%）高于達拉菲尼單藥組（51%），且聯合組死亡風險下降37%［11］，聯合組的PFS及OS結果與前述的Ⅰ、Ⅱ期研究結果相似。與COMBI-d相反，COM BI-v比較研究了聯合組（150/2）與威羅菲尼單藥治療療效，該研究的主要終點指標不是PFS，而是OS。但該研究已被中止，因其觀察到聯合組的OS不及威羅菲尼單藥組，而聯合組PFS（11.4個月）較威羅菲尼單藥組（7.3個月）顯著提高。另外，此研究觀察到聯合組藥物毒性反應及其程度與COMBI-d類似［12］。

最近發表的Ⅰb期研究（BRIM-7）目的為評估BRAF 和MEK抑制劑聯合治療的安全性和有效性，在先前已使用BRAF抑制劑治療和未使用BRAF抑制劑的患者中分別接受威羅菲尼和cobimetinib（一種口服的MEK1/2抑制劑）聯合治療［13-14］。威羅菲尼960 mg（每天2次）連續給藥聯合cobimetinib 6 mg（每天1次，給藥21 d，停藥7 d）用藥是安全、可耐受的，且未發現重大臨床相關的藥物相互作用導致的不良反應，結果顯示，在先前未使用BFAF抑制劑的患者中中位PFS為13.7個月，客觀相對危險度（RR）為87%，而在已接受BRAF抑制劑治療后復發再接受此聯合治療的患者PFS為2.8個月，RR為15%［14］。在BRIM-7的基礎上，后續的一項Ⅲ期臨床研究（COBRIM）比較了威羅菲尼和cobimetinib聯合與威羅菲尼單藥治療療效，聯合組也顯示了更高的臨床受益。研究者評估的主要終點PFS在之前所有指定的亞組中均是延長的，中位PFS分別為9.9個月與6.2個月，聯合組與威羅菲尼單藥組OS超過9個月的患者分別占81%與73%，兩組患者嚴重不良反應發生率無顯著差異［15］。

1.2CDK抑制劑聯合MEK抑制劑細胞周期依賴性蛋白激酶（CDKs）是一組絲氨酸/蘇氨酸激酶，在調節細胞周期G1/S過渡期中起著關鍵作用，多種惡性腫瘤中存在CDKs功能異常。例如，CDK4/6可調節細胞周期，影響細胞增殖的發生。CDK4靶向治療療效的相關分析顯示，在誘導發生NRAS突變黑色素瘤遺傳小鼠及NRAS突變的黑色素瘤細胞（SB-2）異種移植小鼠中，使用CDK4治療后觀察到的結果是相似的，單用CDK4/6抑制劑不能使腫瘤體積縮小，但與MEK抑制劑聯用后，33%的腫瘤可完全被抑制。這一重要的發現也推動了細胞周期靶點聯合治療在臨床試驗中的進一步發展［16］。一些前期臨床研究表明，非小細胞肺癌、結直腸黑色素瘤等實體腫瘤使用CDK4/6抑制劑治療過程安全有效，有明確的臨床獲益。抗癌新藥binimetinib（MEK162）是一種口服MEK抑制劑，目前有關此藥的Ⅲ期臨床試驗在進行中。一項Ⅱ期臨床研究對14例N-RAS突變的黑色素瘤患者進行LEE011（一種選擇性CDK4/6抑制劑）結合binimetinib治療，結果顯示了很有價值的研究前景：6例部分緩解（PR），6例SD，且患者對這種聯合治療的毒性可耐受［17］。

1.3CTLA4抑制劑聯合PD1單克隆抗體黑色素瘤普遍被認為是高免疫原性的，因此其免疫靶向治療的研究也備受關注［18］。近年來，黑色素瘤免疫治療也有了巨大的進展。IPI是一種抗人細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4單克隆抗體，能阻斷T細胞抑制性受體CTLA4 與B7的結合，從而解除免疫抑制效應，使機體特異性抗腫瘤免疫反應被調動。nivolumab（Nivo）是一種有前途的抗PD-1抗體，可阻斷PD-1發揮抗腫瘤效應。2014年ASCO年會上，一項Ⅰ期研究，接受IPI和Nivo聯合治療的晚期黑色素瘤患者ORR為64%，中位OS為22.9個月，2年生存率為48%，3年生存率為41%。更重要的是，Nivo導致的藥物不良反應很少達3/4級，安全性可控［19］。MK-3475（pembrolizumab）是一種針對PD-1全人源化單克隆抗體，已被FDA批準用于治療進展期黑色素瘤，具有有效的抗腫瘤活性，相關研究顯示接受其治療的患者總有效率（ORR）為26%，且不良反應耐受性良好，僅有一例3級不良反應的報道［20］。近期一項Ⅱ期臨床試驗發現，411例接受 MK-3475治療的黑色素瘤患者ORR為72%，中位PFS為5.5個月，臨床反應持續時間不少于22個月。腫瘤程序性細胞死亡受體配體1（PD-L1）表達率與PFS相關，與OS無關。另有研究顯示，患者接受IPI和Nivo聯合治療的ORR為43%，完全緩解（CR）患者占17%，2年生存率為79%［21］。更可觀的是，有研究表明Nivo和IPI聯合治療的高有效率也可使ORR達到80%，具有可控的毒性和安全性［22］。

2　靶向藥物聯合化療藥物

2.1靶向藥物聯合DTIC一項Ⅲ期臨床研究顯示，IPI 與DTIC聯合治療具有一定的協同抗腫瘤效應，其OS 及3年生存率都有明顯的提高［22］。貝伐單抗是一種血管內皮生長因子抑制劑，可抑制高表達VFGF的轉移性黑色素瘤的進展，DTIC聯合貝伐單抗的Ⅱ期臨床研究顯示，近一半的患者臨床獲益，且PFS較長，不良反應可控制［23］。oblimerson為一種促進腫瘤細胞的凋亡的bcl-2反義寡核苷酸，有臨床研究顯示，oblimerson和DTIC聯合治療患者RR及PFS與單藥DTIC相比均顯著升高［24］。早期臨床研究顯示，索拉菲尼單藥治療晚期黑色素瘤療效有限，與化療藥物DTIC聯合后ORR及PFS明顯提高［25］。

2.2血管內皮生長因子（VEGF）抑制劑聯合化療VEGF參與血管生成，也可增強微血管通透性。高水平VEGF與免疫抑制、腫瘤增長新生血管形成有關，血管通透性增加可致體腔滲出液增多，易發胸水、腹水等，其預后較差。近期進行的一項Ⅱ期臨床研究采用貝伐單抗（一種VEGF人源化單克隆抗體）和索拉菲尼聯合治療，在14例接受治療患者中，雖沒有觀察到顯著的臨床獲益，但有8例患者表現出疾病穩定狀態，且藥物毒性可耐受［26］。然而，一項有823例黑色素瘤患者參與的Ⅲ期研究中，卡鉑、紫杉醇和索拉菲尼三藥聯合組與卡鉑和紫杉醇雙藥聯合組的治療效果比較發現，兩組OS并無顯著差異，但索拉菲尼組更易出現3/4級毒性反應。1 343例黑色素瘤患者參與的一項Ⅲ期實驗，研究貝伐單抗作為輔助抗腫瘤治療藥物的療效，結果顯示無病生存期延長，但與安慰劑組的PFS或OS相比，沒有明顯差異［27］。因此，目前尚未發現與VEGF聯合后臨床療效顯著的組合方案，需更多的研究來指導治療。

3　小結與展望

各種單藥治療晚期黑色素瘤患者的臨床效果并不十分理想，因此醫學界應更重視藥物聯合治療的研究，但這些聯合治療作用機制還有待進一步探索。未來轉移性黑色素瘤的一線治療可能會包括兩種或多種藥物聯合，而不是BRAF或MEK抑制劑等單藥治療。對于藥物聯合治療，既可將兩種靶向藥物進行聯合，也可將靶向與化療藥物進行聯合，多項研究顯示某些藥物聯合具有明確的臨床優勢。有研究指出，中西醫結合治療也可有效減輕患者痛苦，提高患者的生活質量［28］。將現有的藥物進行最佳的組合帶來最佳的效果卻不容易實現，涉及藥物之間的相互作用、藥物本身不良反應等，組合不當，反而可能產生有害影響，目前更多的臨床研究也在進行中。聯合治療后續耐藥機制的研究也是富有挑戰性的一大熱點，主要因為藥物聯合治療僅是推遲耐藥的發生，而不是徹底戰勝，因此耐藥機制是一項需要繼續攻克的難題。此外，三種甚至更多種靶向藥物聯合治療的臨床研究也存在巨大的發展前景，而新治療靶點的研發，可能成為新的主流指導治療。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.15.027

A

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（2016-03-16）